| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Symptomatic Neurogenic Orthostatic Hypotension in Subjects with Primary Autonomic Failure |
| Hipotensión ortostática neurogénica sintomática en sujetos con fallo autonómico primario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Symptomatic neurogenic Orthostatic Hypotension (snOH) in people with Parkinson’s disease (PD), multiple system atrophy (MSA) or pure autonomic failure (PAF) |
| Hipotensión ortostática neurogénica sintomática en sujetos con la enfermedad de Parkinson (EP), atrofia multisistémica (AMS) o con fallo anatómico puro (FAP) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of TD-9855 in subjects with multiple system atrophy (MSA), Parkinson’s disease (PD), or pure autonomic failure (PAF) experiencing symptomatic neurogenic orthostatic hypotension (snOH) compared with placebo at Week 4, as measured by the change from baseline of the Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA) Question 1 (OHSA#1) score. |
| • Evaluar la eficacia de TD-9855 en sujetos con atrofia multisistémica (AMS), enfermedad Parkinson (EP) o fallo autonómico puro (FAP) que experimenten hipotensión ortostática neurogénica sintomática (snOH) comparada con un placebo en la semana 4, medida por el cambio desde el inicio de la puntuación de la pregunta 1 de la evaluación de los síntomas de la hipotensión ortostática (Orthostatic Hypotension Symptom Assessment, OHSA#1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
− To evaluate the efficacy of TD-9855 by symptom and activity assessments using OHSA and the Orthostatic Hypotension Daily Activities Scale (OHDAS).
− To evaluate the efficacy of TD-9855 using the Patient Global Impression of Change (PGI-C), disease-specific instruments, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), Parkinson’s Disease Questionnaire-8 (PDQ-8),
Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS), Composite Autonomic Symptoms Score-31 (COMPASS-31), and incidence of falls.
− To evaluate the efficacy of TD-9855 using standing blood pressure during orthostatic standing test.
− To evaluate the safety and tolerability of TD-9855, including adverse events (AEs) and changes in blood pressure (BP), heart rate (HR), electrocardiogram (ECG), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), and laboratory tests. |
Evaluar la eficacia de TD-9855 mediante las evaluaciones de los síntomas y de la actividad de OHSA y la escala de actividad diaria de la hipotensión ortostática (OHDAS).
Evaluar la eficacia de TD-9855 utilizando la impresión global de cambio del paciente (PGI-C), los instrumentos específicos de la enfermedad, la escala unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS), el cuestionario 8 de la enfermedad de Parkinson (PDQ-8), la escala unificada de calificación de la atrofia multisistémica (UMSARS), la escala compuesta de síntomas autonómicos 31 (COMPASS-31) y la incidencia de caídas.
Evaluar la eficacia de TD-9855 mediante la tensión arterial en bidipestación durante una prueba de posición ortostática.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TD-9855, incluidos los (AA), los cambios en la tensión arterial (TA), la frecuencia cardíaca (FC), un electrocardiograma (ECG), la escala Columbia para evaluar el riesgo de suicidio y las pruebas analíticas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
*Subject is male or female and at least 30 years old.
*Subject is female and must be nonpregnant and nonlactating. A woman of childbearing potential must have a documented negative pregnancy test at screening.
*If sexually active, the subject must agree to use a highly effective method of birth control with partners of childbearing potential during the study and for 1 month after the last study medication dose. Male subjects should use condoms with spermicide, even after a vasectomy, during sexual intercourse with female partners while being treated with TD-9855 and for 1 month after the last dose to avoid exposing an embryo
or fetus to TD-9855.
*Subject must meet the diagnostic criteria of snOH, as demonstrated by a ≥20 mm Hg (systolic) or ≥10 mm Hg (diastolic) within 3 minutes of being tilted-up to ≥60 degrees from a supine position as determined by a tilt-table test.
*Subject must score at least a 4 on the Orthostatic Hypotension Symptom Assessment Question #1 at randomization visit.
*For subjects with PD only: Subject has a diagnosis of PD according to the United Kingdom Parkinson’s Disease Society (UKPDS) Brain Bank Criteria (1992).
*For subjects with MSA only: Subject has a diagnosis of possible or probable MSA of the Parkinsonian subtype (MSA-P) or cerebellar subtype (MSA-C) according to The Gilman Criteria (2008).
*For subjects with PAF only: Subject has impaired autonomic reflexes, as determined by absence of Phase IV BP overshoot after release of the Valsalva strain.
*Subject has plasma NE levels >100 pg/mL after being in seated position for 30 minutes.
*Subject is willing and able to provide signed and dated written informed consent to participate prior to initiation of any study related procedures.
*Subject is able to communicate well with the investigator and clinic staff, understands the expectations of the study and is able to comply with the study procedures, requirements, and restrictions. |
*El sujeto es hombre o mujer y tiene al menos 30 años.
*El sujeto es mujer y no está en periodo de embarazo o lactancia. Una mujer en edad fértil debe documentar una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección.
*Si es sexualmente activo, el sujeto debe aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz con su pareja en edad fértil durante el estudio y 1 mes después de la última dosis de medicación del estudio. Los hombres deben utilizar preservativos con espermicida, incluso después de la vasectomía, durante las relaciones sexuales con sus parejas femeninas mientras están siendo tratados con TD-9855 y 1 mes después de la última dosis, para evitar así la exposición del feto o del embrión a TD-9855.
*El sujeto debe cumplir los criterios diagnósticos de snOH, en base a una tensión ≥20 mm Hg (sistólica) o ≥10 mm Hg (diastólica) en un plazo de 3 minutos después de una inclinación de hasta ≥60° desde una posición supina, según lo determine la prueba de la mesa inclinada.
*El sujeto debe obtener al menos una puntuación de 4 en la Pregunta 1 de la evaluación de los síntomas de la hipotensión ortostática de la visita de aleatorización.
*Solo para los sujetos con EP: El sujeto presenta un diagnóstico de EP de acuerdo con los criterios del Banco de cerebros de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank) (1992).
*Solo para los sujetos con AMS: El sujeto presenta un diagnóstico de AMS posible o probable del subtipo parkinsoniano (AMS-p) o del subtipo cerebral (AMS-c), de acuerdo con los criterios de Gilman (2008).
*Solo para los sujetos con FAP: El sujeto presenta insuficiencia de los reflejos autonómicos, según lo determinado por la ausencia de exceso de TA en fase IV después de la maniobra de Valsalva.
*El sujeto presenta niveles de NE plasmática >100 pg/ml después de estar sentado durante 30 minutos.
*El sujeto está capacitado y dispuesto para otorgar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado para participar antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
*El sujeto es capaz de comunicarse correctamente con el investigador y el personal clínico, entiende las expectativas del estudio y puede cumplir todos los procedimientos, requisitos y todas las restricciones del mismo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
*Subject has a known systemic illness known to produce autonomic neuropathy, including but not limited to diabetes mellitus, diabetes insipidus, diabetic neuropathy, amyloidosis, and autoimmune neuropathies.
*Subject has a known intolerance to other NRIs or SNRIs.
*Subject currently uses concomitant antihypertensive medication for the treatment of essential hypertension unrelated to autonomic dysfunction.
*Subject has used strong CYP1A2 inhibitors or inducers within 7 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to randomization or requires concomitant use until the follow-up visit.
*Subject has changed dose, frequency, or type of prescribed medication for orthostatic hypotension (e.g., ephedrine, dihydroergotamine, or fludrocortisone), within 7 days prior to randomization visit. These medications must be tapered off postrandomization. Tapering will follow the product’s United States (US) package insert. Midodrine and droxidopa must be tapered off at least 7 days prior to randomization.
*Subject has a known or suspected alcohol or substance abuse within the past 12 months (DSM-IV-TR® definition of alcohol or substance abuse).
*Subject has a clinically unstable coronary artery disease, or major cardiovascular or neurological event in the past 6 months.
*Subject has used any monoamine oxidase inhibitor (MAO-I) within 14 days prior to randomization.
*Subject has a history of untreated closed angle glaucoma, or treated closed angle glaucoma that, in the opinion of an ophthalmologist, might result in an increased risk to the subject.
*Subject has any significant uncontrolled cardiac arrhythmia.
*Subject has a Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ≤23.
*Subject is unable or unwilling to complete all protocol specified procedures including questionnaires.
*Subject had a myocardial infarction in the past 6 months or has current unstable angina.
*Subject has known congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class 3 or 4).
*Subject has any malignant disease other than carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma within the past 2 years prior to screening.
*Subject has a known gastrointestinal (GI) condition, which in the investigator’s judgment, may affect the absorption of study medication (e.g., ulcerative colitis, gastric bypass).
*Subject has psychiatric, neurological, or behavioral disorders that may interfere with the ability of the subject to give informed consent or interfere with the conduct of the study.
*Subject is currently receiving any investigational drug or has received an investigational drug within 30 days of dosing. An investigational drug is defined as nonregulatory agency approved drug (e.g., Food and Drug Administration).
*Subject has a clinically significant abnormal laboratory findings (e.g., alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST] >3.0 x upper limit of normal [ULN]; blood bilirubin [total] >1.5 x ULN; estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73m², or any abnormal laboratory value that could interfere with safety of the subject).
*Subject has demonstrated a history of lifetime suicidal ideation and/or suicidal behavior, as outlined by the C-SSRS (Baseline/Screening Version) subject should be assessed by the rater for risk of suicide and the subject’s appropriateness for inclusion in the study.
*Subject has a concurrent disease or condition that, in the opinion of the investigator, would confound or interfere with study participation or evaluation of safety, tolerability, or pharmacokinetics of the study drug. |
*El sujeto padece una enfermedad sistémica que produzca una neuropatía autonómica, incluidas, entre otras, diabetes mellitus, diabetes insípida, neuropatía diabética, amiloidosis y neuropatías autoinmunes.
*El sujeto tiene intolerancia conocida a otros IRN o a los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN).
*El sujeto está tomando actualmente medicamentos antihipertensivos concomitantes para el tratamiento de la hipertensión esencial no relacionada con la disfunción autonómica.
*El sujeto ha utilizado inductores o inhibidores de CYP1A2 potentes en un periodo de 7 días o 5 semividas, lo que sea mayor, antes de la aleatorización o requiere un uso concomitante hasta la visita de seguimiento.
*El sujeto ha cambiado la dosis, la frecuencia o el tipo de medicación recetada para la hipotensión ortostática (p. ej., efedrina, dihidroergotamina o fludrocortisona) en un plazo de 7 días antes de la visita de aleatorización. Se debe reducir la ingesta de estos medicamentos después de la aleatorización. La reducción se realizará de acuerdo con el prospecto estadounidense del producto. La ingesta de midodrina y droxidopa se debe reducir al menos 7 días antes de la aleatorización.
*Se sospecha o conoce que el sujeto ha consumido alcohol o drogas durante los últimos 12 meses (definición de consumo de drogas o alcohol de DSM IV TR®).
*El sujeto ha padecido una arteriopatía coronaria clínicamente inestable o un acontecimiento neurológico o cardiovascular grave durante los últimos 6 meses.
*El sujeto ha utilizado un inhibidor de la monoaminooxidasa (monoamine oxidase inhibitor, MAOI) en un plazo de 14 días anterior a la aleatorización.
*El sujeto tiene antecedentes de glaucoma de ángulo cerrado tratado o sin tratar que según un oftalmólogo pueda provocar un riesgo elevado para el sujeto.
*El sujeto padece arritmia cardíaca no controlada.
*El sujeto presenta una evaluación cognitiva de Montreal (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) ≤23.
*El sujeto no está capacitado ni dispuesto a completar todos los procedimientos especificados en el protocolo, incluidos los cuestionarios.
*El sujeto ha sufrido un infarto de miocardio en los últimos 6 meses o padece actualmente una angina inestable.
*El sujeto padece una insuficiencia cardíaca congestiva conocida (de clase 3 o 4, según la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association, NYHA]).
*El sujeto ha padecido cualquier enfermedad maligna que no sea un carcinoma localizado en el cuello uterino o un carcinoma basocelular en un periodo de 2 años antes de la selección.
*El sujeto padece una enfermedad gastrointestinal (GI) que, a juicio del investigador, puede afectar a la absorción del medicamento del estudio (por ejemplo, colitis ulcerosa o derivación gástrica).
*El sujeto padece trastornos del comportamiento, neurológicos o psiquiátricos que pueden interferir en la capacidad del sujeto para otorgar su consentimiento informado o en la realización del estudio.
*El sujeto está recibiendo actualmente algún fármaco en investigación o lo ha recibido durante un plazo de 30 días. Un fármaco en investigación se define como un fármaco aprobado por una agencia no reguladora (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense).
*El sujeto presenta anomalías clínicamente significativas en los resultados analíticos, (por ejemplo, alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] >3 x límite superior de la normalidad [LSN], bilirrubina en sangre [total] >1,5 x LSN, tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73m2 o cualquier valor analítico anómalo que pudiera interferir en la seguridad del sujeto).
*El sujeto ha presentado antecedentes de pensamientos suicidas y/o comportamientos suicidas duraderos, tal y como se describe en la C-SSRS (versión de inicio/selección), por lo tanto, el evaluador debería estudiar el riesgo de suicidio y la adecuación del sujeto para ser incluido en el estudio.
*El sujeto tiene una afección o enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, confundiría o interferiría con su participación en el estudio o la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad o la farmacocinética del fármaco del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in OHSA#1 (dizziness, lightheadedness, feeling faint, or feeling like blacking out) at Week 4. |
| Cambios desde la inclusión en OHSA#1 (mareos, aturdimiento, sensación de desmayo o sensación de desvanecimiento) hasta la semana 4. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in OHSA composite score in Weeks 1 to 4
• Change from baseline in OHDAS composite score in Weeks 1 to 4
• PGI-C at Week 4
• Incidence of falls
• Standing systolic blood pressure during orthostatic standing test
Additional key secondary endpoints by disease type include:
For subjects with PD
• Change from baseline in UPDRS at Week 4
• Change from baseline in PDQ-8 at Week 4
For subjects with MSA
• Change from baseline in COMPASS-31 at Week 4
• Change from baseline in UMSARS at Week 4 |
• Cambio con respecto al inicio en la puntuación compuesta de la OHSA de la semana 1 a la 4
• Cambio con respecto al inicio en la puntuación compuesta de la OHDAS de la semana 1 a la 4
• PGI-C en la semana 4
• Incidencia de caídas
• Presión arterial sistólica en bidipestación durante la prueba de posición ortostática.
Los criterios de valoración secundarios adicionales según el tipo de enfermedad incluyen:
Para los sujetos con EP
• Cambio desde el inicio en la UPDRS en la semana 4
• Cambio desde el inicio en el PDQ-8 en la semana 4
Para los sujetos con AMS
• Cambio desde el inicio en COMPASS-31 en la semana 4
• Cambio desde el inicio en UMSARS en la semana 4 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial is LPLV for those who choose not to continue in Study 170. |
| Final del ensayo el la última visita del último paciente para aquellos que elijan no continuar en el estudio 170. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 22 |
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