| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Symptomatic Neurogenic Orthostatic Hypotension in Subjects with Primary Autonomic Failure |
| Ipotensione ortostatica neurogena sintomatica in soggetti con insufficienza autonomica primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| symptomatic neurogenic Orthostatic Hypotension (snOH) in people with Parkinson’s disease (PD), multiple system atrophy (MSA) or pure autonomic failure (PAF) |
| Ipotensione ortostatica neurogena sintomatica in soggetti con malattia di Parkinson (MP), atrofia sistemica multipla (MSA) e insufficienza autonomica pura (PAF) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021102 |
| E.1.2 | Term | Hypotension orthostatic symptomatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of TD-9855 in subjects with multiple system atrophy (MSA), Parkinson’s disease (PD), or pure autonomic failure (PAF) experiencing symptomatic neurogenic orthostatic hypotension (snOH) compared with placebo at Week 4, as measured by the change from baseline of the Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA) Question 1 (OHSA#1) score. |
| Valutare l’efficacia di TD-9855 in soggetti con atrofia sistemica multipla (MSA), malattia di Parkinson (MP) o insufficienza autonomica pura (PAF) che hanno manifestato ipotensione ortostatica neurogena sintomatica (snOH) rispetto al placebo, alla Settimana 4, misurata sulla base della variazione dal basale del punteggio del questionario di Valutazione dei sintomi di ipotensione ortostatica (OHSA) Domanda 1 (OHSA#1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of TD-9855 by symptom and activity assessments using OHSA and the Orthostatic Hypotension Daily Activities Scale (OHDAS).
- To evaluate the efficacy of TD-9855 using the Patient Global Impression of Change (PGI-C), disease-specific instruments, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), Parkinson’s Disease Questionnaire-8 (PDQ-8),
Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS), Composite Autonomic Symptoms Score-31 (COMPASS-31), and incidence of falls.
- To evaluate the efficacy of TD-9855 using standing blood pressure during orthostatic standing test.
- To evaluate the safety and tolerability of TD-9855, including adverse events (AEs) and changes in blood pressure (BP), heart rate (HR), electrocardiogram (ECG), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), and laboratory tests. |
Valutare l’efficacia di TD-9855 in base alla valutazione dei sintomi e dell’attività utilizzando il punteggio OHSA e la Scala di attività quotidiana nell’ipotensione ortostatica (OHDAS).
Valutare l’efficacia di TD-9855 usando il (PGI-C), strumenti specifici della malattia, la Scala unificata di valutazione della malattia di Parkinson (UMPRS), il Questionario (PQD-8), la Scala unificata di valutazione dell’atrofia sistemica multipla (UMSARS), la Scala composita dei sintomi autonomici a 31 voci (COMPASS-31) e l’incidenza delle cadute.
Valutare l’efficacia di TD-9855 utilizzando la pressione sanguigna in posizione eretta durante il test ortostatico in posizione eretta.
Valutare la sicurezza e tollerabilità di TD-9855, compresi eventi avversi (EA) e variazioni della pressione sanguigna (BP), battito cardiaco (HR), elettrocardiogramma (ECG), Scala per la valutazione della gravità del rischio suicidario formulata dalla Columbia University (C-SSRS) e test di laboratorio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
*Subject is male or female and at least 30 years old.
*Subject is female and must be nonpregnant and nonlactating. A woman of childbearing potential must have a documented negative pregnancy test at screening.
*If sexually active, the subject must agree to use a highly effective method of birth control with partners of childbearing potential during the study and for 1 month after the last study medication dose. Male subjects should use condoms with spermicide, even after a vasectomy, during sexual intercourse with female partners while being treated with TD-9855 and for 1 month after the last dose to avoid exposing an embryo
or fetus to TD-9855.
*Subject must meet the diagnostic criteria of snOH, as demonstrated by a =20 mm Hg (systolic) or =10 mm Hg (diastolic) within 3 minutes of being tilted-up to =60 degrees from a supine position as determined by a tilt-table test.
*Subject must score at least a 4 on the Orthostatic Hypotension Symptom Assessment Question #1 at randomization visit.
*For subjects with PD only: Subject has a diagnosis of PD according to the United Kingdom Parkinson’s Disease Society (UKPDS) Brain Bank Criteria (1992).
*For subjects with MSA only: Subject has a diagnosis of possible or probable MSA of the Parkinsonian subtype (MSA-P) or cerebellar subtype (MSA-C) according to The Gilman Criteria (2008).
*For subjects with PAF only: Subject has impaired autonomic reflexes, as determined by absence of Phase IV BP overshoot after release of the Valsalva strain.
*Subject has plasma NE levels >100 pg/mL after being in seated position for 30 minutes.
*Subject is willing and able to provide signed and dated written informed consent to participate prior to initiation of any study related procedures.
*Subject is able to communicate well with the investigator and clinic staff, understands the expectations of the study and is able to comply with the study procedures, requirements, and restrictions. |
1. Il soggetto è di sesso maschile o femminile e ha almeno 30 anni.
Il soggetto è di sesso femminile non è in gravidanza né in allattamento. Le donne in età fertile devono essere negative al test di gravidanza, come dimostrato da apposita documentazione, alla Visita di screening.
NOTA: Una donna è considerata in età fertile a meno che non sia in postmenopausa (amenorreica da almeno 2 anni) o chirurgicamente sterile, (legatura bilaterale delle tube o isterectomia totale) come dimostrato da apposita documentazione. Un soggetto di sesso femminile può essere ammesso allo studio sulla base di un test di gravidanza sulle urine negativo. Se il test della bHCG (gonadotropina corionica umana beta) nelle urine è positivo, deve essere eseguito un test della bHCG sierica. Il test di gravidanza deve essere confermato come negativo affinché un soggetto sia idoneo per questo studio.
Se sessualmente attivo, il soggetto deve acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con compagno in età fertile durante lo studio e per 1 mese dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. I soggetti di sesso maschile devono utilizzare preservativi con spermicida, anche dopo una vasectomia, durante i rapporti sessuali con le proprie compagne nel corso del trattamento con TD-9855 e per 1 mese dopo l’ultima dose, per evitare di esporre l’embrione o il feto a TD-9855.
NOTA: Si definiscono altamente efficaci i metodi di controllo delle nascite con un basso tasso di fallimento (ovvero, metodi che comportano un tasso di insuccesso inferiore all’1% all’anno) quando utilizzati in modo costante e corretto, quali impianti, iniezioni, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale o un compagno vasectomizzato.
Il soggetto deve soddisfare i criteri diagnostici di snOH, come dimostrato da =20 mm Hg (pressione sistolica) o =10 mm Hg (pressione diastolica) entro 3 minuti dal sollevamento =60o dalla posizione supina, come determinato dal tilt test.
Il soggetto deve ottenere un punteggio non inferiore a 4 alla Domanda n. 1 del questionario per la valutazione dei sintomi dell’ipotensione ortostatica somministrato alla visita di randomizzazione.
Solo per i soggetti con MP: il soggetto ha una diagnosi di MP in base ai Criteri della Banca cerebrale della Società per la malattia di Parkinson del Regno Unito (UKPDS) (1992).
Solo per i soggetti con MSA: il soggetto ha una diagnosi di possibile o probabile MSA del sottotipo di Parkinson (MSA-P) o cerebellare (MSA-C) secondo i Criteri di Gilman (2008).
Solo per i soggetti con PAF: il soggetto presenta una compromissione dei riflessi autonomici, determinata dal mancato incremento della pressione sanguigna nella Fase IV della manovra di Valsalva, successiva alla fase di rilasciamento.
Il soggetto presenta livelli plasmatici di NE >100 pg/ml dopo essere stato in posizione seduta per 30 minuti.
Il soggetto è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto alla partecipazione, firmato e datato, prima dell’inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
Il soggetto è in grado di comunicare bene con lo sperimentatore e il personale clinico, comprende le aspettative dello studio ed è in grado di rispettare le procedure, i requisiti e le restrizioni dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
*Subject has a known systemic illness known to produce autonomic neuropathy, including but not limited to diabetes mellitus, diabetes insipidus, diabetic neuropathy, amyloidosis, and autoimmune neuropathies.
*Subject has a known intolerance to other NRIs or SNRIs.
*Subject currently uses concomitant antihypertensive medication for the treatment of essential hypertension unrelated to autonomic dysfunction.
*Subject has used strong CYP1A2 inhibitors or inducers within 7 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to randomization or requires concomitant use until the follow-up visit.
*Subject has changed dose, frequency, or type of prescribed medication for orthostatic hypotension (e.g., ephedrine, dihydroergotamine, or fludrocortisone), within 7 days prior to randomization visit. These medications must be tapered off postrandomization. Tapering will follow the product’s United States (US) package insert. Midodrine and droxidopa must be tapered off at least 7 days prior to randomization.
*Subject has a known or suspected alcohol or substance abuse within the past 12 months (DSM-IV-TR® definition of alcohol or substance abuse).
*Subject has a clinically unstable coronary artery disease, or major cardiovascular or neurological event in the past 6 months.
*Subject has used any monoamine oxidase inhibitor (MAO-I) within 14 days prior to randomization.
*Subject has a history of untreated closed angle glaucoma, or treated closed angle glaucoma that, in the opinion of an ophthalmologist, might result in an increased risk to the subject.
*Subject has any significant uncontrolled cardiac arrhythmia.
*Subject has a Montreal Cognitive Assessment (MoCA) =23.
*Subject is unable or unwilling to complete all protocol specified procedures including questionnaires.
*Subject had a myocardial infarction in the past 6 months or has current unstable angina.
*Subject has known congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class 3 or 4).
*Subject has any malignant disease other than carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma within the past 2 years prior to screening.
*Subject has a known gastrointestinal (GI) condition, which in the investigator’s judgment, may affect the absorption of study medication (e.g., ulcerative colitis, gastric bypass).
*Subject has psychiatric, neurological, or behavioral disorders that may interfere with the ability of the subject to give informed consent or interfere with the conduct of the study.
*Subject is currently receiving any investigational drug or has received an investigational drug within 30 days of dosing. An investigational drug is defined as nonregulatory agency approved drug (e.g., Food and Drug Administration).
*Subject has a clinically significant abnormal laboratory findings (e.g., alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST] >3.0 x upper limit of normal [ULN]; blood bilirubin [total] >1.5 x ULN; estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73m², or any abnormal laboratory value that could interfere with safety of the subject).
*Subject has demonstrated a history of lifetime suicidal ideation and/or suicidal behavior, as outlined by the C-SSRS (Baseline/Screening Version) subject should be assessed by the rater for risk of suicide and the subject’s appropriateness for inclusion in the study.
*Subject has a concurrent disease or condition that, in the opinion of the investigator, would confound or interfere with study participation or evaluation of safety, tolerability, or pharmacokinetics of the study drug. |
Il soggetto:
è affetto da malattia sistemica nota considerata possibile causa di neuropatia autonomica, inclusi, a titolo di esempio, diabete mellito, diabete insipido, neuropatia diabetica, amiloidosi e neuropatie autoimmuni.
è affetto da intolleranza nota ad altri NRI o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI).
attualmente fa uso di farmaci antipertensivi concomitanti per il trattamento dell’ipertensione essenziale non correlato a disfunzione autonomica.
ha fatto uso di forti inibitori o induttori di CYP1A2 entro 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo è più lungo, prima della randomizzazione o ne deve fare uso concomitante fino alla visita di follow-up.
ha cambiato dose, frequenza o tipo di farmaco prescritto per l’ipotensione ortostatica (ad es., efedrina, diidroergotamina o fludrocortisone) entro 7 giorni prima della visita di randomizzazione. Questi farmaci devono essere gradualmente ridotti dopo la randomizzazione. La riduzione progressiva seguirà il foglio illustrativo statunitense del prodotto. Midodrina e droxidopa devono essere ridotte gradualmente almeno 7 giorni prima della randomizzazione.
ha una nota o sospetta anamnesi di abuso di alcol o sostanze negli ultimi 12 mesi [definizione di abuso di alcol o sostanze (DSM-IV-TR®)].
presenta coronaropatia clinicamente instabile, o evento cardiovascolare o neurologico maggiore negli ultimi 6 mesi.
ha utilizzato un inibitore della monoamino ossidasi (I-MAO) nei 14 giorni prima della randomizzazione.
ha un’anamnesi di glaucoma ad angolo chiuso non trattato o glaucoma ad angolo chiuso trattato che, secondo il parere di un oftalmologo, potrebbe aumentare i rischi per il soggetto.
presenta un’aritmia cardiaca significativa non controllata.
ha un punteggio =23 sulla scala di valutazione cognitiva di Montreal (MoCA).
non è in grado o non è disposto a completare tutte le procedure specificate nel protocollo, inclusi i questionari.
ha avuto un infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o presenta attualmente angina instabile.
presenta insufficienza cardiaca congestizia nota (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]).
presenta qualsiasi patologia maligna diversa da carcinoma in situ della cervice o carcinoma a cellule basali negli ultimi 2 anni precedenti allo screening.
ha una condizione di tipo gastrointestinale nota, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere l’assorbimento del farmaco dello studio (ad es., colite ulcerosa, bypass gastrico).
presenta disturbi psichiatrici, neurologici o comportamentali che possono interferire con la sua capacità di fornire il consenso informato o con la conduzione dello studio.
sta attualmente ricevendo un qualsiasi farmaco sperimentale o ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione. È definito sperimentale un farmaco non approvato da un’agenzia regolatoria (ad es., Food and Drug Administration).
presenta risultati di laboratorio anomali clinicamente significativi (ad es., alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] >3,0 x limite superiore della norma [ULN]; bilirubina del sangue [totale] >1,5 x ULN; tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 o qualsiasi valore di laboratorio anomalo che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto).
ha dimostrato un’anamnesi di ideazione suicida e/o comportamento suicida nell’arco della vita, come descritto dalla C-SSRS (versione per basale/screening); in questo caso, deve essere valutato dal valutatore rispetto al rischio di suicidio e all’appropriatezza della sua inclusione nello studio.
ha una malattia o condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o confondere la valutazione della sicurezza, tollerabilità o farmacocinetica del farmaco dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in OHSA#1 (dizziness, lightheadedness, feeling faint, or feeling like blacking out) at Week 4. |
| L’endpoint primario dello studio è la variazione dal basale nella OHSA#1 (vertigini, sensazione di stordimento, sensazione di svenimento o di perdita di conoscenza) alla Settimana 4. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in OHSA composite score in Weeks 1 to 4
• Change from baseline in OHDAS composite score in Weeks 1 to 4
• PGI-C at Week 4
• Incidence of falls
• Standing systolic blood pressure during orthostatic standing test
Additional key secondary endpoints by disease type include:
For subjects with PD
• Change from baseline in UPDRS at Week 4
• Change from baseline in PDQ-8 at Week 4
For subjects with MSA
• Change from baseline in COMPASS-31 at Week 4
• Change from baseline in UMSARS at Week 4
; Variazione dal basale nel punteggio composito OHSA nelle Settimane da 1 a 4
Variazione dal basale nel punteggio composito OHDAS nelle Settimane da 1 a 4
PGI-C alla Settimana 4
Incidenza delle cadute
Pressione arteriosa sistolica in posizione eretta nel test ortostatico in posizione eretta |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Czechia |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial is LPLV for those who choose not to continue in Study 170. |
| La fine della speriemtnazione è LPLV per coloro che scelgono di non proseguire nello studio 170. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 22 |
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