E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Late Metachromatic Leukodystrophy (MLD) |
Leucodistrofia metacromática tardía (LMT) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Metachromatic leukodystrophy, the most common form of leukodystrophy, is a rare inherited neurometabolic disorder affecting the white matter of the brain (leukoencephalopathy). |
La leucodistrofia metacromática, la forma más común de La leucodistrofia, es un trastorno neurometabólico hereditario raro que afecta a la materia blanca del cerebro (leucoencefalopatía). |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10067609 |
E.1.2 | Term | Metachromatic leukodystrophy |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the effects of intrathecal (IT) administration of SHP611 on gross motor function, using the Gross Motor Function Classification in Metachromatic Leukodystrophy (GMFC-MLD) compared with matched historical control data in children with MLD. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar los efectos de la administración intratecal (IT) de SHP611 sobre la función motora gruesa mediante la escala GMFC-MLD (Clasificación de la función motora gruesa en la leucodistrofia metacromática), en comparación con datos de controles históricos equiparables, en niños con leucodistrofia metacromática (LDM). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective of this study is to evaluate the effects of IT administration of SHP611 on gross motor function, using the Gross Motor Function Measure 88 (GMFM-88) total score compared with matched historical control data in children with MLD. |
El objetivo secundario fundamental de este estudio consiste en evaluar los efectos de la administración IT de SHP611 sobre la función motora gruesa mediante la puntuación GMFM88 (Escala de medición de la función motora gruesa 88) total, en comparación con datos de controles históricos equiparables, en niños con LDM. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following criteria to be considered eligible for inclusion as a subject in the study:
1. The subject must have a documented diagnosis of MLD (Groups A-D) a. Low ASA activity in leukocytes AND b. Elevated sulfatides in urine
2. The subject must have a gait disorder due to spastic ataxia or weakness attributed to MLD by the investigator and documented by a pediatric neurologist or medical geneticist by 30 months of age (Groups A-C) or presymptomatic (Group D)
3. The subject’s age at the time of informed consent, must be: Group A: 18 to 48 months of age Group B: 18 to 72 months of age Group C: 18 to 72 months of age Group D: <18 months of age
4. The subject’s GMFC-MLD level at screening must be: Group A: GMFC-MLD level of 1 or 2 Group B: GMFC-MLD level of 3 Group C: GMFC-MLD level of 4 Group D: presymptomatic, are younger siblings of enrolled subjects, and have the same ASA allelic constitution
5. The subject and his/her parent/representative(s) must have the ability to comply with the clinical protocol
6. Subject's parent or legally authorized representative(s) must provide written informed consent prior to performing any study-related activities. Study-related activities are any procedures that would not have been performed during normal management of the subject
Inclusion criteria for matched historical controls Subjects must meet all of the following criteria to be considered eligible for inclusion as a matched historical control:
1. The subject must have a documented diagnosis of MLD a. Low ASA activity in leukocytes AND b. Elevated sulfatides in urine
2. Subjects must have a gait disorder due to spastic ataxia or weakness attributed to MLD by the investigator and documented at baseline
3. Subjects must have at least 2 motor assessments by GMFC-MLD with the second assessment occurring at approximately 106 (±6) weeks after the first assessment or else a second assessment measured before Week 100 with a GMFC-MLD level 5 or 6. Subjects with GMFC-MLD data (pro or retrospectively determined) must have the earliest observation of level 1 or 2 (walking with support) in the data source-verified medical record
4. Subjects must be 18 to 48 months of age at the earliest assessment |
Los sujetos deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder ser incluidos en este estudio: 1. El sujeto debe tener un diagnóstico documentado de LDM (grupos A-D). a. Actividad baja de ASA en los leucocitos Y
b. Sulfátidos elevados en la orina. 2. El sujeto debe tener un trastorno de la marcha debido a ataxia espástica o debilidad atribuida a la LDMpor el investigador y documentado por un neurólogo pediátrico o genetista médico a los 30 meses deedad (grupos A-C) o encontrarse presintomático (grupo D). 3. La edad del sujeto en el momento de obtener el consentimiento informado deberá ser: • Grupo A: de 18 a 48 meses. • Grupo B: de 18 a 72 meses. • Grupo C: de 18 a 72 meses. • Grupo D: < 18 meses. 4. El nivel GMFC-MLD del sujeto en el período de selección deberá ser: • Grupo A: nivel GMFC-MLD de 1 o 2. • Grupo B: nivel GMFC-MLD de 3. • Grupo C: nivel GMFC-MLD de 4. • Grupo D: sujetos presintomáticos que son hermanos pequeños de sujetos ya incluidos y tienen lamisma constitución alélica de la ASA. 5. El sujeto y sus padres o representante legal deberán ser capaces de cumplir el protocolo clínico. 6. Los padres o el representante legal del sujeto deberán otorgar su consentimiento informado por escrito antes de realizar ninguna actividad relacionada con el estudio. Se entiende por actividades relacionadascon el estudio cualquier procedimiento que no se habría realizado durante la asistencia normal del sujeto.
Criterios de inclusión para los controles históricos equiparables: Los sujetos deberán cumplir todos loscriterios siguientes para poder ser incluidos como controles históricos equiparables: 1. El sujeto debe tener un diagnóstico documentado de LDM. a. Actividad baja de ASA en los leucocitos Y b. Sulfátidos elevados en la orina. 2. El sujeto debe presentar un trastorno de la marcha debido a ataxia espástica o debilidad atribuida aLDM por el investigador y documentado en el momento basal. 3. El sujeto debe contar con al menos dos evaluaciones motoras mediante la escala GMFC-MLD; lasegunda evaluación tendrá que haberse realizado unas 106 (± 6) semanas después de la primera o tendráque disponerse de una segunda evaluación realizada de la semana 100 con un nivel GMFC-MLD de 5 o6. Los sujetos con datos de GMFC-MLD (determinados de forma prospectiva o retrospectiva) deberántener una primera observación de 1 o 2 (caminar con apoyo) en la historia clínica verificada con lafuente de datos. 4. El sujeto debe tener entre 18 y 48 meses de edad en la primera evaluación. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Multiple sulfatase disorder as determined by abnormal activity of another lysosomal sulfatase (based upon the reference laboratory’s normal range)
2. History of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or gene therapy or undergoes HSCT or gene therapy at any point during the study
3. Initial presentation of behavioral or cognitive symptoms of MLD (per investigator’s clinical judgment)
4. The subject has any known or suspected hypersensitivity to agents used for anesthesia or has history of difficult airway or potential for airway compromise
5. Any other medical condition or serious comorbid illness that in the opinion of the investigator would preclude participation in the study
6. The subject is enrolled in another clinical study that involves use of any investigational product (drug or device) within 30 days prior to study enrollment or at any time during the study
7. The subject has a condition that is contraindicated as described in the SOPH-A-PORT Mini S IDDD Instructions for Use (IFU)
Exclusion criteria for matched historical controls 1. History of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or gene therapy or undergoes HSCT or gene therapy at any point during the study
2. Initial presentation of behavioral or cognitive symptoms of MLD (per investigator’s clinical judgment) 3. The subject is enrolled in another clinical study that involves use of any investigational product (drug or device) |
1. Trastorno de varias sulfatasas determinado por la actividad anormal de otra sulfatasa lisosómica (segúnel intervalo normal del laboratorio de referencia). 2. Antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o terapia génica o recepción deun TCMH o terapia génica en cualquier momento del estudio. 3. Cuadro inicial de síntomas conductuales o cognitivos de la LDM (según el criterio clínico delinvestigador). 4. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los fármacos utilizados en la anestesia o antecedentes dedificultad para obtener una vía aérea o posible compromiso de las vías respiratorias. 5. Cualquier otro proceso médico o enfermedad concomitante grave que, en opinión del investigador,impida la participación en el estudio. 6. Participación del sujeto en otro estudio clínico que supone el uso de un producto en investigación(fármaco o dispositivo) en los 30 días previos a la inclusión en el estudio o en cualquier momentodurante el mismo. 7. Presencia de alguna de las contraindicaciones recogidas en el manual de instrucciones de uso del DIAM SOPH-A-PORT Mini S. Criterios de exclusión para los controles históricos equiparables: 1. Antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o terapia génica o recepción de un TCMH o terapia génica en cualquier momento del estudio. 2. Cuadro inicial de síntomas conductuales o cognitivos de la LDM (según el criterio clínico del investigador). 3. Participación del sujeto en otro estudio clínico que supone el uso de un producto en investigación (fármaco o dispositivo). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is response in Group A, defined as maintenance of gross motor function at 2 years (Week 106), evaluated as no greater than 2 levels decline from baseline in GMFC-MLD |
El criterio de valoración principal de la eficacia en el grupo A será la respuesta, definida como el mantenimiento de la función motora gruesa a los dos años (semana 106), evaluada como un deterioro no superior a dos niveles GMFC-MLD con respecto al valor basal. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoint is response in Group A, defined as maintenance of gross motor function at 2 years (Week 106), defined as a GMFM-88 total score >40.
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on the time course of declining gross motor function using GMFC-MLD - To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on the time course of declining gross motor function using GMFM-88 - To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on expressive language using the Expressive Language Function Classification in Metachromatic Leukodystrophy (ELFC-MLD) - To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on cerebrospinal fluid (CSF) biomarker (ie, sulfatides) - To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on proton magnetic resonance spectroscopy |
El criterio de valoración secundario fundamental de la eficacia en el grupo A será la respuesta, definida como el mantenimiento de la función motora gruesa a los dos años (semana 106), evaluada como una puntuaciónGMFM-88 total > 40. Evaluar los efectos de la administración IT de SHP611 sobre la evolución temporal del deterioro de la función motora gruesa mediante la escala GMFC-MLD. Evaluar los efectos de la administración IT de SHP611 sobre la evolución temporal del deterioro de la función motora gruesa mediante la puntuación GMFM-88. Evaluar los efectos de la administración IT de SHP611 sobre el lenguaje expresivo mediante la escala ELFC-MLD (Clasificación de la función del lenguaje expresivo). Evaluar los efectos de la administración IT de SHP611 sobre un biomarcador del líquido cefalorraquídeo (LCR) (es decir, sulfátidos). Evaluar los efectos de la administración IT de SHP611 sobre la espectroscopia por resonancia magnética (ERM) protónica cerebral, en concreto, N-acetilaspartato/creatina (NAA/Cr) en la sustancia blanca. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Israel |
Japan |
Mexico |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The Study Completion Date is defined as the date on which the last subject in the study completes the final protocol-defined assessment(s). This includes the follow-up visit or contact, whichever is later. |
La Fecha de finalización del estudio se define como la fecha en la que el último sujeto en el estudio completa las evaluaciones finales definidas por el protocolo. Esto incluye la visita de seguimiento o contacto, cualquiera que sea posterior. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |