| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Late Metachromatic Leukodystrophy (MLD) |
| Leucodistrofia metacromatica (LDM) tardiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metachromatic leukodystrophy, the most common form of leukodystrophy, is a rare inherited neurometabolic disorder affecting the white matter of the brain (leukoencephalopathy). |
| La leucodistrofia metacromatica, la forma più comune di leucodistrofia, è una rara malattia neurometabolica ereditaria che colpisce la sostanza bianca del cervello (leucoencefalopatia). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067609 |
| E.1.2 | Term | Metachromatic leukodystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the effects of intrathecal (IT) administration of SHP611 on gross motor function, using the Gross Motor Function Classification in Metachromatic Leukodystrophy (GMFC-MLD) compared with matched historical control data in children with MLD.If suitable controls cannot be matched despite the sponsor's best efforts, change from baseline results of GMFC-MLD at Week 106 will be compared with a prespecified objective threshold to evaluate primary efficacy for this study. |
| L'obiettivo primario del presente studio è valutare gli effetti della somministrazione intratecale (IT) di SHP611 sulla funzione grosso-motoria, mediante la classificazione della funzione grosso-motoria nella leucodistrofia metacromatica (GMFC-MLD) rispetto a dati di controllo storici abbinati nei bambini affetti da MLD. Laddove non sia possibile associare controlli adeguati nonostante il massimo impegno da parte dello sponsor, potrà essere confrontata la variazione dai risultati basali della GMFC-MLD alla settimana 106 con una soglia obiettivo prestabilita per valutare l'efficacia primaria del presente studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on gross motor function, using the Gross Motor Function Measure 88 (GMFM-88) total score in children with MLD
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on the time course of declining gross motor functionusing GMFC-MLD
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on the time course of declining gross motor function using GMFM-88
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on expressive language using the Expressive Language Function Classification (ELFCMLD)
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on cerebrospinal fluid (CSF) biomarker (ie, sulfatides)
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) of the brain, specifically Nacetylaspartate/Creatine (NAA/Cr) in white matter
- To evaluate the effects of IT administration of SHP611 on Eichler MLD MRI severity score |
| •Valutare effetti somministrazione IT di SHP611 sulla funzione grosso-motoria, mediante punteggio complessivo del Gross Motor Function Measure 88 (GMFM-88) nei bambini affetti da MLD • Effetti somministrazione IT di SHP611 sull'andamento temporale del declino della funzione grosso-motoria mediante la GMFC-MLD .• Effetti somministrazione IT di SHP611 sull'andamento temporale del declino della funzione grosso-motoria mediante il GMFM-88 •Effetti somministrazione IT di SHP611 sul linguaggio espressivo mediante scala Expressive Language Function Classification (ELFC-MLD) •Effetti somministrazione IT di SHP611 sul biomarcatore del liquido cerebrospinale (CSF) (ovvero, solfatidi) • Effetti somministrazione IT di SHP611 nella spettroscopia protonica con risonanza magnetica (MRS) del cervello, in particolare i livelli di N-Acetil-Aspartato/Creatina (NAA/Cr) nella materia bianca •Valutare effetti somministrazione IT di SHP611 mediante punteggio Eichler di gravità della MLD secondo RM |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
FOR COMPLETE LIST REFER TO PROTOCOL
Patients must meet all of the following criteria to be considered eligible for inclusion as a subject
in the study:
1. The subject must have a documented diagnosis of MLD (Groups A-E)
a. Low ASA activity in leukocytes (compared to laboratory normal range)
AND
b. Elevated sulfatides in urine
2. The subject must have a gait disorder due to spastic ataxia or weakness attributed to MLD by the investigator
and documented by a pediatric neurologist or medical geneticist by 30 months of age (Groups A-C, and F), or
be minimally symptomatic and =6 to <18 months of age (Group D), or be early symptomatic and =12 to <18
months of age (Group E). Subjects in Group E must have neurological symptoms documented by a pediatric
neurologist or medical geneticist.
3. The subject’s age at the time of informed consent, must be:
¿ Group A: 18 to 48 months of age
¿ Group B: 18 to 72 months of age
¿ Group C: 18 to 72 months of age
¿ Group D: =6 to <18 months of age
¿ Group E: =12 to <18 months of age
¿ Group F: 18 to 72 months of age
4. The subject’s GMFC-MLD level at screening must be:
¿ Group A: GMFC-MLD level of 1 or 2
¿ Group B: GMFC-MLD level of 3
¿ Group C: GMFC-MLD level of 4
¿ Group D: minimally symptomatic; younger siblings of enrolled subjects, and have the same ASA
allelic constitution
¿ Group E: GMFC-MLD level of 1 or 2 with a history of achieving stable walking (defined as at least 1
month of independent walking)
¿ Group F: GMFC-MLD level of 5 or 6
5. The subject and his/her parent/representative(s) must have the ability to comply with the clinical protocol
6. Subject's parent or legally authorized representative(s) must provide written informed consent prior to
performing any study-related activities. Study-related activities are any procedures that would not have been
performed during normal management of the subject
Inclusion criteria for matched historical controls: Subjects must meet all of the following criteria to be
considered eligible for inclusion as a matched historical control:
1. The subject must have a documented diagnosis of MLD
a. Low ASA activity in leukocytes (compared to laboratory normal range)
AND
b. Elevated sulfatides in urine
Subjects must have a gait disorder due to spastic ataxia or weakness attributed to MLD by the investigator
and documented by 30 months of age
3. Subjects must have at least 2 motor assessments by GMFC-MLD with the second assessment occurring at
approximately 106 (±2) weeks after the first assessment or else a second assessment measured before
Week 100 with a GMFC-MLD level 5 or 6. Subjects with GMFC-MLD data (pro or retrospectively
determined) must have the earliest observation of 1 or 2 (walking with support) in the data source-verified
medical record
4. Subjects must be 18 to 48 months of age at the earliest assessment |
PER LISTA COMPLETA FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO
I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere considerati idonei ad essere inclusi come soggetti partecipanti allo studio:
1. Il soggetto deve avere una diagnosi documentata di MLD (Gruppi A-E)
a. Bassa attività ASA nei leucociti (rispetto all’intervallo normale di laboratorio)
E
b. Solfati elevati nelle urine
2. Il soggetto deve manifestare un disturbo della deambulazione dovuto ad atassia spastica o debolezza attribuita alla MLD dallo sperimentatore, documentato da un neurologo pediatrico o da un medico genetista entro i 30 mesi di età (Gruppi A-C, e F), o essere minimamente sintomatico e di età da =6 a <18 mesi (Gruppo D), o avere sintomi precoci e un’età da =12 a <18 mesi (Gruppo E). I soggetti del Gruppo E devono avere sintomi neurologici documentati da un neurologo pediatrico o da un medico genetista.
3. L'età del soggetto al momento del consenso informato, deve essere:
• Gruppo A: da 18 a 48 mesi
• Gruppo B: da 18 a 72 mesi
• Gruppo C: da 18 a 72 mesi
• Gruppo D: da =6 a <18 mesi
• Gruppo E: da =12 a <18 mesi
• Gruppo F: da 18 a 72 mesi
4. Il livello GMFC-MLD del soggetto al momento dello screening deve essere:
• Gruppo A: livello 1 o 2 GMFC-MLD
• Gruppo B: livello 3 GMFC-MLD
• Gruppo C: livello 4 GMFC-MLD
• Gruppo D: minimamente sintomatici; fratelli minori dei soggetti arruolati e stessa costituzione allelica ASA
• Gruppo E: livello 1 o 2 GMFC-MLD con anamnesi di comprovata deambulazione stabile (definita come almeno 1 mese di deambulazione indipendente)
• Gruppo F: livello 5 o 6 GMFC-MLD
5. Il soggetto e il suo genitore/rappresentante/ devono essere in grado di rispettare il protocollo clinico
6. I genitori o i rappresentante/i legalmente autorizzato/i del soggetto devono fornire il consenso informato per iscritto prima di eseguire qualsiasi attività correlata allo studio. Le attività correlate allo studio sono tutte le procedure che non sarebbero state eseguite durante la normale gestione del soggetto
Criteri di inclusione per il gruppo di controllo storico abbinato: I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere considerati idonei ad essere inclusi nel gruppo di controllo storico abbinato:
1. Il soggetto deve avere una diagnosi documentata di MLD
a. Bassa attività ASA nei leucociti (rispetto all’intervallo normale di laboratorio)
E
b. Solfati elevate nelle urine
2. I soggetti devono manifestare un disturbo della deambulazione dovuto ad atassia spastica o debolezza attribuita alla MLD dallo sperimentatore, documentato entro i 30 mesi di età
3. I soggetti devono aver ricevuto almeno 2 valutazioni motorie mediante GMFC-MLD e la seconda valutazione deve avvenire a circa 106 (±2) settimane dopo la prima valutazione o una seconda valutazione deve essere misurata prima della settimana 100 con un GMFC-MLD di livello 5 o 6. I soggetti con dati GMFC-MLD (determinati prospettivamente o retrospettivamente) devono aver ricevuto la prima osservazione di 1 o 2 (camminare con il supporto nei dati sorgente verificati nella cartella clinica.
4. I soggetti devono avere un’età compresa tra 18 e 48 mesi alla prima valutazione |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
FOR COMPLETE LIST REFER TO PROTOCOL
Multiple sulfatase disorder as determined by abnormal activity of another lysosomal sulfatase (based upon the
reference laboratory’s normal range) or a known genetic disorder other than MLD
2. History of bone marrow transplant (BMT), hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), or gene therapy
or undergoes BMT, HSCT, or gene therapy at any point during the study
3. Primary presentation of MLD was behavioral or cognitive symptoms (per investigator’s clinical judgment);
behavioral symptoms that are secondary to motor deficits (eg: tantrums in response to loss of motor skills) are
not exclusionary.
4. The subject has any known or suspected hypersensitivity to agents used for anesthesia or has history of
difficult airway or potential for airway compromise
5. Any other medical condition or serious comorbid illness that in the opinion of the investigator would preclude
participation in the study
6. Subjects with laboratory, ECG or vital sign abnormalities reflecting intercurrent illness that may compromise
their safety during the trial should not be enrolled. Abnormal laboratory, vital sign and ECG results at
screening should be reviewed with the Shire medical monitor.
7. The subject is enrolled in another clinical study that involves use of any investigational product (drug or
device) within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) prior to study enrollment or at any time during the
study
8. The subject has a condition that is contraindicated as described in the SOPH-A-PORT Mini S IDDD
Instructions for Use
a. The patient has had, or may have, an allergic reaction to the materials of construction
b. The patient has shown an intolerance to an implanted device
c. The patient’s body size is too small to support the size of the SOPH-A-PORT Mini S Access Port
d. The patient’s drug therapy requires substances known to be incompatible with the materials of
construction
e. The patient has a known or suspected local or general infection
f. The patient is at risk of abnormal bleeding due to a medical condition or therapy
g. The patient has one or more spinal abnormalities that could complicate safe implantation or fixation
h. The patient has a functioning CSF shunt device
Exclusion criteria for matched historical controls:
1. History of bone marrow transplant (BMT), hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), or gene therapy
or undergoes BMT, HSCT, or gene therapy at any point during the study
2. Primary presentation of MLD was behavioral or cognitive symptoms (per investigator’s clinical judgment);
behavioral symptoms that are secondary to motor deficits (eg; tantrums in response to loss of motor skills) are
not exclusionary.
3. The subject is enrolled in another clinical study that involves use of any investigational product (drug or
device) |
PER LISTA COMPLETA FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO
1. Malattia da deficienza multipla di solfatasi determinata da un’attività anomala di una diversa solfatasi lisosomiale (in base all’intervallo normale del laboratorio di riferimento) o disturbo genetico noto diverso dalla MLD
2. Anamnesi di trapianto di midollo osseo (BMT), trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o terapia genica oppure doversi sottoporre a BMT, HSCT o terapia genica in qualsiasi momento dello studio
3. La manifestazione primaria della MLD erano sintomi comportamentali o cognitivi (in base al giudizio clinico dello sperimentatore); i sintomi comportamentali secondari ai deficit motori (ad esempio: capricci in risposta alla perdita delle capacità motorie) non sono escludenti
4. Il soggetto presenta una qualsiasi ipersensibilità nota o sospetta agli agenti utilizzati per l'anestesia o un’anamnesi di vie respiratorie complesse o una possibile compromissione delle vie respiratorie
5. Qualsiasi altra condizione medica o comorbilità grave che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio
6. I soggetti che presentano anomalie nei dati di laboratorio, ECG o parametri vitali che riflettono malattie intercorrenti che possono comprometterne la sicurezza durante la sperimentazione non devono essere arruolati. I risultati anomali dei dati di laboratorio, dei parametri vitali e dei risultati dell'ECG al momento dello screening devono essere esaminati con il medical monitor di Shire.
7. Il soggetto è arruolato in un altro studio clinico che prevede l'uso di qualsiasi prodotto sperimentale (farmaco o dispositivo) entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'arruolamento nello studio o in qualsiasi momento durante lo studio.
8. Il soggetto presenta una condizione controindicata come descritto nel manuale di Istruzioni per l'uso dell’IDDD SOPH-A-PORT Mini S
a. Il paziente ha avuto o potrebbe avere una reazione allergica ai materiali di fabbricazione
b. Il paziente ha mostrato un'intolleranza a un dispositivo impiantato
c. La corporatura del paziente è troppo ridotta per supportare le dimensioni della porta di accesso del dispositivo SOPH-A-PORT Mini S
d. La terapia farmacologica del paziente richiede sostanze note per essere incompatibili con i materiali di fabbricazione
e. Il paziente ha un'infezione locale o generale nota o sospetta
f. Il paziente è a rischio di emorragia anomala a causa di una condizione medica o terapia
g. Il paziente presenta una o più anomalie spinali che potrebbero complicare un impianto o una fissazione sicuri
h. Il paziente ha un dispositivo di shunt funzionante per il CSF |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is response in Group A, defined as
maintenance of gross motor function at 2 years (Week 106), evaluated
as no greater than 2 levels decline from baseline in GMFC-MLD.
If suitable controls cannot be matched despite the sponsor's best efforts,
change from baseline results of GMFC-MLD at Week 106 will be
compared with a prespecified objective threshold to evaluate primary
efficacy for this study. |
L'endpoint di efficacia primario è la risposta nel gruppo A, definita come mantenimento della funzione grosso-motoria a 2 anni (Settimana 106), valutato come declino non superiore a 2 livelli rispetto al basale nel GMFC-MLD.
Laddove non sia possibile abbinare dati del gruppo di controllo adeguati nonostante il massimo impegno da parte dello sponsor, la variazione dai risultati basali del GMFC-MLD alla Settimana 106 può essere confrontata con una soglia obiettivo prestabilita per valutare l'efficacia primaria per questo studio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2 years (week 106) |
| 2 anni (Settimana 106) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Response in Group A, defined as maintenance of gross motor function
at 2 years (Week 106), defined as a GMFM-88 total score >40
- Change from baseline at Week 106 of gross motor function, using the
GMFC-MLD
- Change from baseline at Week 106 of gross motor function, using the
GMFM-88 total score GMFM-88 total score decline of no more than 20
points from baseline and a total score that is =40 at Week 106
- Time to unreversed decline from baseline in GMFC-MLD of more than 2
categories, defined as any decline of more than 2-categories that has not
reverted to a 2-category decline (or better) as of the last recorded
observation
- Time to unreversed decline from baseline in GMFM-88 total score of
>20 points or unreversed decline to <40 points, whichever occurs first
- Change from baseline at Week 106 in expressive language using the
ELFC-MLD
- Change from baseline at Week 106 in CSF sulfatides levels
- Change from baseline at Week 106 in MRS metabolite levels,
specifically: N-acetylaspartate/Creatine
- Change from baseline at Week 106 in Eichler MLD MRI severity score |
• Risposta nel Gruppo A, definita come mantenimento della funzione grosso-motoria a 2 anni (Settimana 106), definita come punteggio complessivo del GMFM-88 >40
• Variazione rispetto al basale alla Settimana 106 della funzione grosso-motoria, mediante la GMFC-MLD
• Variazione rispetto al basale alla Settimana 106 della funzione grosso-motoria, mediante il punteggio complessivo del GMFM-88
• Peggioramento non superiore a 20 punti del punteggio complessivo del GMFM-88 rispetto al basale e punteggio complessivo =40 alla Settimana 106
• Tempo fino al declino non reversibile rispetto al basale in GMFC-MLD superiore a 2 categorie, definito come qualsiasi declino superiore a 2 categorie che non sia ritornato a un declino di 2 categorie (o migliore) a partire dall'ultima osservazione registrata
• Tempo fino al declino non reversibile rispetto al basale in punteggio totale GMFM-88 >20 punti o declino non reversibile <40 punti, a seconda di quale si verifica per primo
• Variazione rispetto al basale alla Settimana 106 nel linguaggio espressivo mediante la ELFC-MLD
• Variazione rispetto al basale alla Settimana 106 nei livelli dei sulfatidi del CSF
• Variazione rispetto al basale alla Settimana 106 nei livelli dei metaboliti MRS, in particolare i livelli di N-Acetil-Aspartato/Creatina
• Variazione rispetto al basale alla Settimana 106 nel punteggio punteggio Eichler di gravità della MLD secondo RM |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Japan |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Study Completion Date is defined as the date on which the last subject in the study completes the final protocol-defined assessment(s). This includes the follow-up visit or contact, whichever is later. |
| La Data di conclusione dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetto nello studio completa le valutazioni definitive definite dal protocollo. Ciò include la visita di follow-up o il contatto, a seconda di quale si verifichi più tardi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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