| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Persistent and Chronic Immune Thrombocytopenia (ITP) |
| Trombocitopenia inmunitaria (TPI) persistente y crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Immune thrombocytopenia despite prior therapy |
| Trombocitopenia inmunitaria a pesar de la terapia previa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066667 |
| E.1.2 | Term | Chronic thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and efficacy on the primary endpoint (platelet response) of select (200 mg BID and 400 mg BID) doses of SKI-O-703 compared to placebo in patients with persistent and chronic ITP, with a platelet count <30,000/μL on 2 occasions at least 7 days apart with the confirmatory count on the first day of treatment. |
| Evaluar la seguridad y la eficacia en el criterio de valoración principal (respuesta plaquetaria) de determinadas dosis (200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día) de SKI O 703 en comparación con el placebo en pacientes con TPI persistente y crónica, con un recuento de plaquetas <30 000/µl en 2 ocasiones, con al menos 7 días de diferencia con respecto al recuento de confirmación del primer día de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy on the secondary endpoints of select (200 mg BID and 400 mg BID) doses of SKI-O-703 compared to placebo in patients with persistent and chronic ITP
To investigate the PK profile of SKI-O-592 (the free base of SKI-O-703) and its metabolites (M2 and M4) in patients with persistent and chronic ITP
To evaluate the effects of SKI-O-703 on PD biomarkers in patients with persistent and chronic ITP |
Evaluar la eficacia en los criterios de valoración secundarios de determinadas dosis (200 mg 2 v/d y 400 mg 2 v/d) de SKI O 703 en comparación con el placebo en pacientes con TPI persistente y crónica
Investigar el perfil FC de SKI O 592 (la base libre de SKI O 703) y sus metabolitos (M2 y M4) en pacientes con TPI persistente y crónica
Evaluar los efectos de SKI O 703 en los biomarcadores FD en pacientes con TPI persistente y crónica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to provide written informed consent and agreeable to the schedule of assessments
2. Male or female subjects, aged 18 years or older
3. Diagnosis of primary ITP (persistent or chronic) made according to the American Society of Hematology 2011 evidence-based guideline
4. Failed to respond or relapsed after at least 1 prior therapy, with a platelet count of <30,000/μL on 2 occasions at least 7 days apart with the confirmatory count on the first day of treatment. Response to such prior therapy is defined as platelet count of ≥30,000/µL and >2 times increase from baseline in the absence of bleeding. Failure to respond and relapse to such prior therapy are defined as failure to achieve and/or failure to maintain response on a tolerable regiment of prior therapy.
5. Adequate hematologic, hepatic, and renal function (absolute neutrophil count ≥ 1.5 X 109/L, hemoglobin [Hgb] ≥ 10.0 g/dL, aspartate aminotransferase [AST] and alanine aminotransferase [ALT] ≤ 2.0 x ULN, bilirubin <1.5 x ULN, albumin ≥ 3 g/dL, estimated glomerular filtration rate [eGFR] ≥40 mL/min/1.73m2, and creatinine ≤ 1.5 x ULN)
6. ECOG performance status of 0, 1, or 2
7. Female subjects must fulfil the following criteria:
a. Be of non-childbearing potential, defined as follows:
I. Postmenopausal (ie, ≥ 1 year without any menses) prior to Screening, or
II. Documented surgically sterile (≥ 1 month prior to Screening)
b. Or if of childbearing potential:
I. Agree not to try to become pregnant during the study and for 90 days after the last dose
II. Have a negative pregnancy test at Screening, and
c. If heterosexually active, agree to consistently use 2 different forms of highly effective birth control (at least 1 of which must be a barrier method) starting at Screening and continuing throughout the study until after 90 days after the last dose. Highly effective forms of birth control include the following:
I. Consistent and correct use of established oral contraception
II. Established intrauterine device or intrauterine system
III. Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository
8. Female subjects must agree not to breastfeed starting from the time of Screening, throughout the study, and until after 90 days following the last dose.
9. Male subjects and their female spouse/partners who are of childbearing potential must use highly effective contraception methods consisting of 2 forms of birth control (at least 1 of which must be a barrier method) from the time of Screening, throughout the study, and until after 90 days following the last dose.
10. Male subjects must agree not to donate sperm starting from the time of Screening, throughout the study, and until after 90 days following the last dose of study drug |
1. Capacidad de proporcionar su consentimiento informado por escrito y de acuerdo con el calendario de evaluaciones
2. Varón o mujer de 18 años de edad o más
3. Diagnóstico de TPI primaria (persistente o crónica) de acuerdo con las directrices basadas en la evidencia de la Sociedad Americana de Hematología (American Society of Hematology) de 2011
4. Ausencia de respuesta o presencia de recidiva después de al menos 1 tratamiento previo (p. ej., corticosteroides, IgIV, anti-D, rituximab, agonistas del receptor de TPO, esplenectomía e inmunodepresores como vincristina, micofenolato de mofetilo y azatioprina), con un recuento de plaquetas <30 000/µl en 2 ocasiones, con al menos 7 días de diferencia con el recuento de confirmación del primer día de tratamiento. La respuesta a dicho tratamiento previo se define como un recuento de plaquetas >=30 000/µl y un aumento >2 veces respecto al inicio en la ausencia de hemorragia. La falta de respuesta y la recidiva con dicho tratamiento previo se definen como incapacidad para alcanzar y/o mantener una respuesta con una pauta tolerable del tratamiento previo.
5. Función hematológica, hepática y renal adecuadas (recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 109/l, hemoglobina [Hgb] ≥10,0 g/dl, aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT] <=2,0 x LSN, bilirrubina <=1,5 x LSN, albúmina >=3 g/dl, tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] >=40 ml/min/1,732 y creatinina <=1,5 x LSN)
6. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
7. Los sujetos de sexo femenino deben cumplir los siguientes criterios:,
a. No estar en edad fértil, definido de la siguiente manera:
I. Posmenopáusica (es decir, >=1 año sin menstruación) antes de la selección, o
II. Documentación de esterilidad quirúrgica (>=1 mes antes de la selección)
b. O si está en edad fértil:
I. Aceptar no quedarse embarazada durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis
II. Tener una prueba de embarazo negativa en la selección y
c. Si es heterosexualmente activa, aceptar utilizar de forma sistemática 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces diferentes (al menos 1 de los cuales debe ser un método de barrera) desde la selección, durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
I. Uso sistemático y correcto de anticonceptivos orales establecidos
II. Dispositivo o sistema intrauterino establecido
III. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida
8. Los sujetos de sexo femenino deben aceptar no amamantar desde la selección, durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis.
9. Los sujetos de sexo masculino y sus parejas de sexo femenino en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces (al menos uno de los cuales debe ser un método de barrera) desde la selección, durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis.
10. Los sujetos de sexo masculino deben aceptar no donar esperma desde la selección, durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any clinically significant disease or disorder that in the opinion of the investigator or the sponsor may put the subject at risk due to study participation, impact the subject’s ability to participate in the study, or influence the study results
2. History of current, active malignancy requiring or likely to require chemotherapeutic or surgical treatment during the study, with the exception of non-melanoma skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, and localized prostate cancer managed by active surveillance
3. Transfusion with blood or blood products or plasmapheresis within 2 weeks before the first administration of study drug (Day 1)
4. PT INR > 1.5
5. History of known inherited coagulopathy (including prothrombotic conditions such as Factor V Leiden, APC resistance, AT-III deficiency, and lupus anticoagulant), or recent arterial or deep venous thrombosis within the preceding 6 months
6. Change in corticosteroid or immunosuppressant (azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclosporine) dose within 2 weeks prior to Day 1 (more than 10% variation from Day 1 daily doses)
7. Treatment with thrombopoietin (TPO) receptor agonists within 2 weeks before Day 1
8. Treatment with rituximab or splenectomy within the 8 weeks prior to Day 1
9. Treatment with IVIGs within 4 weeks prior to Day 1
10. Infections requiring intravenous antibiotics or hospitalization within 3 months prior to Day 1
11. Subject had positive test results at Screening for human immunodeficiency virus, hepatitis B surface antigen, or hepatitis C virus antibody or positive result for hepatitis B core antibody with a negative result for hepatitis B surface antigen
12. Live vaccine within 28 days prior to Day 1 or plan to receive one during the study
13. History or presence of any gastrointestinal, hepatic, or renal disease or any other condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of drugs
14. Subject has not recovered from a recent medical/surgical procedure or trauma by Day 1 as determined by the investigator
15. Uncontrolled hypertension (as defined by systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic blood pressure ≥100 mmHg)
16. Subject had ECG findings of corrected QT interval by Fridericia formula (QTcF) > 480 msec, cardiac arrhythmias, or clinically significant cardiac or ECG abnormalities
17. Subject have received any investigational medication within 30 days or 5 half lives prior to Day 1, whichever was longer
18. Concomitant use of any anticoagulants and platelet aggregation inhibiting drugs including aspirin (within 14 days of planned dosing through end of follow-up)
19. Female subject who is currently pregnant or breastfeeding
20. Prior treatment with a SYK inhibitor
21. Planned surgery in the time frame of the dosing period. |
1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno de importancia clínica que, en opinión del investigador o el promotor pueda poner al paciente en riesgo debido a su participación en el estudio, influir en la capacidad sujeto para participar en el estudio o influir en los resultados del estudio
2. Antecedentes de neoplasia maligna activa y actual que requiera o que probablemente requiera el uso de quimioterapia o de tratamiento quirúrgico durante el estudio, con la excepción del cáncer de piel no melanómico, el carcinoma in situ de cuello uterino y el cáncer de próstata localizado tratado mediante vigilancia activa
3. Transfusión de sangre o hemoderivados, o plasmaféresis en las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio (día 1)
4. INR de TP > 1,5
5. Antecedentes de coagulopatía hereditaria conocida (incluidos trastornos protrombóticos, como el factor V de Leiden, resistencia a la PCA, deficiencia de AT‐III y anticoagulante lúpico) o trombosis reciente arterial o venosa profunda en los 6 meses anteriores
6. Cambio en la dosis de corticosteroides o inmunodepresores (azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina) en las 2 semanas anteriores al día 1 (más del 10 % de variación en las dosis diarias con respecto al día 1)
7. Tratamiento con agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO) en las 2 semanas anteriores al día 1
8. Tratamiento con rituximab o esplenectomía en las 8 semanas previas al día 1
9. Tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en las 4 semanas anteriores al día 1
10. Infecciones que requieran antibióticos intravenosos u hospitalización en los 3 meses previos al día 1
11. Resultados positivos en la selección en las pruebas del virus de la inmunodeficiencia humana, antígenos de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, o resultado positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B con resultado negativo para antígenos de superficie de la hepatitis B
12. Haber recibido vacunas vivas en los 28 días anteriores al día 1 o previsión de recibir una durante el estudio
13. Antecedentes o presencia de alguna enfermedad gastrointestinal, hepática, renal u otra afección que se sabe que interfiere en la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos
14. No encontrarse recuperado el día 1 de un procedimiento médico/quirúrgico o de un traumatismo reciente, según la determinación del investigador
15. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg)
16. Haber presentado hallazgos del intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms en un electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), arritmias cardíacas o anomalías cardíacas de importancia clínica en el ECG
17. Haber recibido algún medicamento en investigación en los 30 días o 5 semividas antes del día 1, lo que sea más largo
18. Uso concomitante de cualquier anticoagulante o fármaco inhibidor de la agregación plaquetaria, incluida la aspirina (en los 14 días previos a la administración prevista de la dosis y hasta el final del seguimiento)
19. Mujer actualmente embarazada o en periodo de lactancia
20. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de SYK
21. Cirugía programada en el marco de tiempo del período de administración de la dosis |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Patient platelet response is defined as platelet count ≥ 30,000/μL and doubling the baseline (average of 2 previous counts), at any visit during the treatment period and without the use of rescue medication |
| La respuesta plaquetaria del paciente se define como recuento de plaquetas >=30 000/µl y duplicación del valor inicial (media de 2 recuentos anteriores), en cualquier visita durante el periodo de tratamiento y sin el uso de medicamentos de rescate |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Subjects able to achieve 2 or more consecutive platelet counts of ≥ 30,000/μL separated by at least 5 days and without use of rescue medication
Subjects able to achieve 2 or more consecutive platelet counts of ≥ 30,000/μL with an increase of platelet count of ≥20,000/μL from baseline separated by at least 5 days and without use of rescue medication
Subjects able to achieve 2 or more consecutive platelet counts of ≥ 50,000/μL separated by at least 5 days and without use of rescue medication
Subjects able to achieve 2 or more consecutive platelet counts of ≥ 100,000/μL during the treatment period, separated by at least 5 days and without use of rescue medication
Subjects able to achieve platelet counts of ≥ 50,000/μL at 3 of the last 4 visits
Change from baseline in the average of the last 2 platelet counts during the treatment period
Time to first platelet response (>30,000/μL and 2 x baseline)
Number of subjects receiving rescue medication at least once during treatment period
Subjects with at least one Grade 2 or higher non-skin bleeding event during treatment period. |
Sujetos capaces de lograr 2 o más recuentos de plaquetas consecutivos >=30 000/µl separados al menos 5 días y sin utilizar medicamentos de rescate
Sujetos capaces de lograr 2 o más recuentos de plaquetas consecutivos >=30 000/µl con un aumento del recuento de plaquetas >=20 000/µl desde el inicio, separados al menos 5 días y sin utilizar medicamentos de rescate
Sujetos capaces de lograr 2 o más recuentos de plaquetas consecutivos >=50 000/µl separados al menos 5 días y sin utilizar medicamentos de rescate
Sujetos capaces de lograr 2 o más recuentos de plaquetas consecutivos >=100 000/µl durante el periodo de tratamiento, separados al menos 5 días y sin utilizar medicamentos de rescate
Sujetos capaces de lograr recuentos de plaquetas >=50,000/µl en 3 de las 4 últimas visitas
Cambio desde el inicio en el promedio de los últimos 2 recuentos de plaquetas durante el periodo de tratamiento
Tiempo hasta la primera respuesta plaquetaria (>30 000/µl y 2 veces el valor inicial)
Número de sujetos que reciben medicamentos de rescate al menos una vez durante el periodo de tratamiento
Sujetos con al menos un acontecimiento hemorrágico no cutáneo de grado 2 o superior durante el periodo de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 and Week 16 |
| Semana 12 y semana 16 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Greece |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUP - Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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