| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Early Parkinson’s Disease |
| Enfermedad de Parkinson incipiente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A progressive disease of the nervous system characterised by tremor, muscular rigidity, and slow, imprecise movement. |
| Una enfermedad progresiva del sistema nervioso caracterizada por temblor, rigidez muscular y movimiento lento e impreciso. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if K0706 reduces the rate of progression of early-stage Parkinson’s disease (PD) versus placebo over 40 weeks, as defined by the sum of the MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) Parts 2 and 3 scores. |
| Determinar si K0706 reduce la tasa de progresión de la enfermedad de Parkinson (EP) en estadio incipiente frente al placebo durante 40 semanas, definida por la suma de las puntuaciones de las partes 2 y 3 de la escala MDS-UPDRS (Escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento [Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale]). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine if K0706 slows early-stage PD progression by increasing the time to significant worsening on the MDS-UPDRS Parts 1, 2 and 3 versus placebo.
To determine if K0706 delays the initiation of symptomatic medication for PD versus placebo.
To evaluate efficacy of K0706 compared to placebo in terms of Health Related Quality Of Life (HRQoL) as measured by the European Quality of Life Questionnaire 5 level version (EQ-5D-5L).
To determine if K0706 slows progression of early-stage PD versus placebo over 40 weeks in terms of overall severity of PD as measured by the Clinician Global Impression Severity (CGIS) scale.
To evaluate the effect of K0706 versus placebo on autonomic nervous system dysfunction related to PD as measured by the Scales for Outcome in PD - Autonomic (SCOPA-AUT).
To evaluate safety and tolerability of K0706.
To evaluate the relationship between plasma and cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of K0706 and the measures of efficacy and safety. |
Determinar si K0706 ralentiza la progresión de la EP incipiente mediante el aumento del tiempo transcurrido hasta el empeoramiento significativo en las partes 1, 2 y 3 de la MDS-UPDRS frente al placebo.
Determinar si K0706 retrasa la instauración de la medicación sintomática contra la EP frente al placebo.
Evaluar la eficacia de K0706, en comparación con placebo, en términos de calidad de vida relacionada con la salud, evaluada mediante el cuestionario europeo sobre la calidad de vida, versión de 5 niveles.
Determinar si K0706 ralentiza la progresión de la EP en estadio incipiente frente al placebo durante 40 semanas, en términos de gravedad global de la EP, evaluada mediante la escala de Impresión clínica global de la gravedad.
Evaluar el efecto de K0706 frente al placebo en la disfunción del sistema nervioso autónomo relacionada con la EP medida por las escalas de resultados de la disfunción autónoma en la EP (Scales for Outcome in PD - Autonomic, SCOPA-AUT). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Biomarker substudy |
| Subestudio de Biomarcadores |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject has given written informed consent and is willing to participate in the study;
2. Subject is able to understand and comply with all study procedures (requires literacy in available language of all patient-reported outcome measures);
3. Males or females aged ≥ 50 years;
4. Body mass index (BMI) greater than 18.5 kg/m2 and less than 45 kg/m2;
5. Diagnosed with “Clinically Probable PD” according to the MDS clinical diagnostic criteria, with documented onset of symptoms per treating physician’s records within three years of the Screening visit. Disease severity according to modified Hoehn & Yahr stage ≤ 2;
6. Projected to not require to start dopaminergic therapy within 9 months from Baseline;
7. Female subjects must be not of childbearing potential, e.g., documented evidence that they are surgically sterile (e.g., hysterectomy, partial hysterectomy, bilateral oophorectomy, bilateral tubal ligation), or post-menopausal (at least 12 months since last menses) prior to Screening with serum Follicular Stimulating Hormone (FSH) ≥40 mIU/mL).
8. Male subjects enrolled in the study should not father a child and are advised to prevent passage of semen to their sexual partner during intercourse using an effective method as judged by the Investigator for the duration of the study and for 3 months after the last dose of study drug;
9. Willingness to undergo lumbar puncture and skin biopsy for future testing of substances related to PD or K0706 target engagement. (For subjects at sites participating in the Biomarker substudy) |
1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito y está dispuesto a participar en el estudio;
2. El paciente es capaz de comprender y cumplir todos los procedimientos del estudio (requiere conocimientos básicos en el idioma disponible de todos los instrumentos de medición de los resultados notificados por el paciente);
3. Varones o mujeres ≥50 años de edad;
4. Índice de masa corporal (IMC) mayor de 18,5 kg/m2 y menor de 45 kg/m2;
5. Diagnóstico de «EP clínicamente probable» según los criterios de diagnóstico clínico de la MDS, con una aparición documentada de los síntomas por parte del médico encargado del tratamiento en los tres años previos a la visita de selección. Gravedad de la enfermedad según la escala modificada de Hoehn y Yahr ≤2;
6. Previsión de que no haya necesidad de iniciar el tratamiento dopaminérgico en un período de 9 meses desde el inicio;
7. Las mujeres no deben tener posibilidad de quedar embarazadas, p. ej., pruebas documentadas de que son quirúrgicamente estériles (p. ej., histerectomía, histerectomía parcial, ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusicas (al menos 12 meses desde la última menstruación) antes de la selección con unas concentraciones de folitropina (FSH) ≥40 mUI/ml).
8. Los varones incluidos en el estudio no deben dejar embarazada a una mujer, y se les aconsejará que impidan el paso del semen a su pareja durante las relaciones sexuales mediante el uso de un método eficaz, según lo determine el investigador, mientras dure el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio;
9. Estar dispuestos a someterse a una punción lumbar y una biopsia cutánea para realizar pruebas futuras de sustancias relacionadas con la EP o la fijación selectiva de K0706. (Para los pacientes de los centros participantes en el subestudio de biomarcadores). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current, or within 60 days of Screening, use of any prescription, investigational, or over the counter medication for the symptomatic treatment of PD or to slow the progression of PD. Treatment with Monoamine Oxidase B (MAOB) inhibitors will be allowed if the dose is stable for at least 30 days prior to Screening and subjects agree to remain on it for the duration of the study;
2. Prior use of dopaminergic therapy (e.g., levodopa, dopamine agonist, amantadine) for 30 or more days any time in the past;
3. A diagnosis of a significant central or peripheral nervous system disease affecting the subject’s cognition or motor function at any time, such as another neurodegenerative disorder, multiple sclerosis or stroke. This does not include transient neurological deficits such as transient ischemic attacks or migraine aura;
4. A diagnosis of a medical condition that could interfere with interpretation of the MDS-UPDRS during the trial (e.g., musculoskeletal disorders);
5. Contraindications to receiving an MRI;
6. Contraindications to receiving a DaT SPECT (e.g., hypersensitivity to the active substance, any of the excipients, or iodine) if a new DaT SPECT is required for the study;
7. Most recent DaT SPECT scan not compatible with PD (i.e., Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficit [SWEDD]) based on central read by a study physician;
8. MRI scan of the brain performed after onset of PD suggestive of secondary Parkinsonism (e.g., subdural hematoma, normal pressure hydrocephalus, or infarcts of the basal ganglia);
9. Severe tremors as defined by a score of “severe” on any of the MDS-UPDRS Parts 2 or 3 tremor severity (not constancy) items;
10. Montreal cognitive assessment score < 25;
11. History of any surgery on the brain itself including deep brain stimulation for PD (note this does not include surgeries on the skull that do not affect the brain, e.g., small meningioma removal);
12. History of hypersensitivity (e.g., bronchospasm, anaphylaxis, serious drug rash) to contents of the study drug or other tyrosine kinase inhibitors;
13. Clinically significant or unstable psychiatric or medical condition, vital sign, or laboratory abnormality that in the opinion of the investigator interferes with participation in the study;
14. Any clinically significant cardiac abnormality in the opinion of the investigator. This would include myocardial infarction in the six months prior to screening, or significant ECG abnormality, including heart-rate corrected interval QT (QTc) based on Fridericia’s correction formula > 450 milliseconds for males and > 470 milliseconds for females;
15. History or presence of any gastrointestinal disorder or malabsorption syndrome, which might affect absorption of study drug;
16. Subject report of recent (6-month) illicit drug use (other than marijuana), or excessive intake of alcohol (as per investigator opinion), or positive urine drug screen at Screening;
17. Subject report of marijuana use within one month of Screening or subject not willing to forgo marijuana use through the trial;
18. History of surgery within 4 weeks prior to Screening visit or is expected to undergo a planned surgical procedure or invasive diagnostic procedure during the course of the study;
19. Participation in other investigational drug trials within 30 days prior to Screening;
20. Any concomitant medication or medication excluded that could put subject at risk, or interfere with study evaluations (Protocol Section 7.4);
21. Recent use of medications that can cause Parkinsonism and suspicion of the investigator that it could have worsened the subject’s Parkinsonism. This includes neuroleptics (e.g., olanzapine, risperidone, haloperidol), some anti-nausea medications (e.g., prochlorperizine, metoclopramide) and others (e.g., flunarizine, methyldopa);
22. Use of medications that affect the dopamine system though do not cause or treat PD, within 60 days of Screening. This includes stimulants (e.g., methylphenidate, amphetamine derivatives, modafinil) and Monoamine Oxidase A (MAOA) inhibitors (e.g., phenelzine, and tranylcypromine). Note that antidepressants are acceptable as long as the subject has remained on them at a stable dose for over 60 days prior to Screening and plans to remain on them through the study;
23. Any malignant disease other than basal cell carcinoma of the skin with evidence of disease within the past 5 years and with the potential for recurrence;
24. Female subjects presently lactating.
Exclusion criteria specific for the Biomarker substudy:
25. Contraindications to undergoing a skin biopsy (e.g., allergy to the anesthetic used, use of anticoagulants or dual anti-platelet agents, history of impaired wound healing, history of keloid formation);
26. Contraindications for performing lumbar puncture such as coagulation disorders, back surgery that might interfere with the procedure, anticoagulants, etc. |
1. Tratamiento actual, o en los 60 días anteriores a la selección, con cualquier medicamento de venta con receta o sin receta o con un medicamento en investigación para el tratamiento sintomático de la EP o para ralentizar la progresión de la EP. Se permitirá la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAOB), si la dosis se mantiene estable durante al mientras dure el estudio;
2. Uso previo de tratamiento dopaminérgico (p. ej., levodopa, agonista dopaminérgico, amantadina) durante 30 o más días en cualquier momento del pasado;
3. Diagnóstico de una enfermedad significativa del sistema nervioso central o periférico que afecta a la función cognitiva o motora del sujeto, como otro trastorno neurodegenerativo, esclerosis múltiple o ictus. No incluye déficits neurológicos pasajeros como accidentes isquémicos transitorios o aura migrañosa;
4. Diagnóstico de una enfermedad que pudiera interferir en la interpretación de la MDS-UPDRS durante el estudio (p. ej., trastornos musculoesqueléticos);
5. Contraindicaciones para la realización de una RM;
6. Contraindicaciones para la realización de una DaT-SPECT (p. ej., hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o al yodo) si se requiere una nueva DaT-SPECT para el estudio;
7. Exploración por DaT-SPECT más reciente no indicativa de EP (es decir, exploraciones radiológicas sin indicios de déficit dopaminérgico [Scans Without Evidence of Dopaminergic Deficit, SWEDD]) según una interpretación centralizada por parte de un médico del estudio;
8. RM cerebral realizada después de la aparición de EP indicativa de parkinsonismo secundario (p. ej., hematoma subdural, hidrocefalia normotensa o infartos de los núcleos de la base);
9. Temblores intensos definidos por una puntuación de «intenso» en cualquiera de los ítems de intensidad (no persistencia) de los temblores de las partes 2 o 3 de la MDS-UPDRS;
10. Puntuación de la evaluación cognitiva de Montreal <25;
11. Antecedentes de cirugía en el propio encéfalo, incluida estimulación cerebral profunda para la EP (nota: esto no incluye intervenciones quirúrgicas en el cráneo que no afectan al encéfalo, p. ej., extracción de un pequeño meningioma);
12. Antecedentes de hipersensibilidad (p. ej., broncoespasmo, anafilaxia o erupción medicamentosa grave) a los componentes del fármaco del estudio u otros inhibidores de tirosina-cinasas;
13. Enfermedad física o psiquiátrica clínicamente significativa o inestable, anomalía en constantes vitales o anomalía analítica que, en opinión del investigador, interfiere en la participación en el estudio;
14. Cualquier anomalía cardíaca clínicamente significativa en opinión del investigador. Esto incluiría un infarto de miocardio en los seis meses anteriores a la selección, o una anomalía significativa en el ECG, como un intervalo QT corregido (QTc) para la frecuencia cardíaca según la fórmula de corrección de Fridericia >450 milisegundos en los varones y >470 milisegundos en las mujeres;
15. Antecedentes o presencia de cualquier trastorno gastrointestinal o síndrome de malabsorción, que podrían afectar a la absorción del fármaco del estudio;
16. Notificación por parte del paciente del uso reciente (6 meses) de drogas (aparte de marihuana) o consumo excesivo de alcohol (según la opinión del investigador) o resultado positivo en una prueba de detección de drogas en orina en la selección;
17. Notificación por parte del paciente del uso de marihuana durante el mes previo a la selección o si el paciente no está dispuesto a renunciar al uso de marihuana durante el estudio.
18. Antecedentes de cirugía en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o previsión de que se realice una intervención quirúrgica programada o un procedimiento diagnóstico invasivo durante el transcurso del estudio;
19. Participación en otros ensayos con fármacos en investigación en los 30 días anteriores a la selección;
20. Cualquier medicación concomitante o medicamento excluido que pudiera colocar al paciente en una situación de riesgo o interferir en las evaluaciones del estudio (apartado 7.4 del protocolo);
21. Uso reciente de medicamentos que pueden causar parkinsonismo y sospecha por parte del investigador de que podrían haber empeorado el parkinsonismo del paciente. Incluye neurolépticos (p. ej., olanzapina, risperidona, haloperidol), algunos medicamentos antinauseosos (p. ej., proclorperazina, metoclopramida) y otros (p. ej., flunarizina, metildopa),
22. Uso de medicamentos que afectan al sistema dopaminérgico, aunque no causan ni tratan la EP, en los 60 días anteriores a la selección. Entre ellos se incluyen estimulantes (p. ej., metilfenidato, derivados anfetamínicos, modafinilo) e inhibidores de la monoaminooxidasa A. Téngase en cuenta que los antidepresivos son aceptables, siempre que el paciente haya mantenido una dosis estable durante más de 60 días antes de la selección y tenga previsto permanecer con ella durante el estudio; |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline to Week 40 in the sum of MDS-UPDRS Parts 2 and 3. |
| Variación entre el inicio y la semana 40 en la suma de las partes 2 y 3 de la MDS-UPDRS. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline to Week 40 ( parts 2, 3) |
| Desde el inicio a la semana 40 (partes 2, 3) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change in the MDS-UPDRS Parts 1, 2 and 3 separately and in combination, from Baseline to Weeks 8 through 40
Time from Baseline to initiation of symptomatic medication
Change in HRQoL using the EQ-5D-5L from Baseline to Week 40
Change in CGIS from Baseline to Week 40
Change in the SCOPA-AUT from Baseline to Week 40
Pharmacokinetics – Plasma and CSF levels of K0706 and any relevant metabolites |
• Variación en las partes 1, 2 y 3 de la MDS-UPDRS, por separado y en combinación, desde el inicio hasta las semanas 8 a 40.
• Tiempo transcurrido desde el inicio hasta la instauración de la medicación sintomática.
• Variación en la CdVRS utilizando el cuestionario EQ-5D-5L desde el inicio hasta la semana 40.
• Variación en la CGIS desde el inicio hasta la semana 40.
• Variación en las SCOPA-AUT desde el inicio hasta la semana 40.
• Farmacocinética: niveles plasmáticos y en el LCR de K0706 y de cualquier metabolito importante. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy_from baseline to earlier visits
Other_from Baseline to Week 40 |
Eficacia: desde el inicio a las visitas iniciales
Otros: desde el inicio a la semana 40 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Hungary |
| India |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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