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Clinical trials

The European Union Clinical Trials Register allows you to search for protocol and results information on:
  • interventional clinical trials that are conducted in the European Union (EU) and the European Economic Area (EEA);
  • clinical trials conducted outside the EU / EEA that are linked to European paediatric-medicine development.
  • Learn   more about the EU Clinical Trials Register   including the source of the information and the legal basis.


    The EU Clinical Trials Register currently displays   42883   clinical trials with a EudraCT protocol, of which   7063   are clinical trials conducted with subjects less than 18 years old.
    The register also displays information on   18700   older paediatric trials (in scope of Article 45 of the Paediatric Regulation (EC) No 1901/2006).


    Phase 1 trials conducted solely in adults and that are not part of an agreed PIP are not public in the EU CTR (refer to European Guidance 2008/C 168/02   Art. 3 par. 2 and   Commission Guideline 2012/C 302/03,   Art. 5) .

    Clinical Trials marked as "Trial now transitioned" were transitioned to the Clinical Trial Regulation 536/2014 and can be further followed in the Clinical Trial Information System  
     
    Examples: Cancer AND drug name. Pneumonia AND sponsor name.
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    Summary
    EudraCT Number:2018-003385-14
    Sponsor's Protocol Code Number:AROAAT2001
    National Competent Authority:Spain - AEMPS
    Clinical Trial Type:EEA CTA
    Trial Status:Restarted
    Date on which this record was first entered in the EudraCT database:2019-06-11
    Trial results
    Index
    A. PROTOCOL INFORMATION
    B. SPONSOR INFORMATION
    C. APPLICANT IDENTIFICATION
    D. IMP IDENTIFICATION
    D.8 INFORMATION ON PLACEBO
    E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
    F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
    G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
    N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
    P. END OF TRIAL
    Expand All   Collapse All
    A. Protocol Information
    A.1Member State ConcernedSpain - AEMPS
    A.2EudraCT number2018-003385-14
    A.3Full title of the trial
    A Placebo-Controlled, Multi-dose, Phase 2/3 Study to Determine the Safety, Tolerability and Effect on Liver Histologic Parameters in Response to ARO-AAT in Patients with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD)
    Estudio de fase 2/3 de dosis múltiples, comparativo con un placebo,
    para determinar la seguridad, la tolerabilidad y el efecto de ARO-AAT sobre los parámetros
    histológicos hepáticos en pacientes con deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT)
    A.3.1Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language
    A clinical trial to assess the safety and effects of a novel medicine intended for the treatment of patients with liver disease due to Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD)
    Un ensayo clínico para evaluar la seguridad y los efectors de un medicamento nuevo para el tratamiento de pacientes con enfermedad del hígado debida al deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT)
    A.4.1Sponsor's protocol code numberAROAAT2001
    A.7Trial is part of a Paediatric Investigation Plan No
    A.8EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan
    B. Sponsor Information
    B.Sponsor: 1
    B.1.1Name of SponsorArrowhead Pharmaceuticals, Inc.
    B.1.3.4CountryUnited States
    B.3.1 and B.3.2Status of the sponsorCommercial
    B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
    B.4.1Name of organisation providing supportArrowhead Pharmaceuticals, Inc.
    B.4.2CountryUnited States
    B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
    B.5.1Name of organisationArrowhead Pharmaceuticals, Inc.
    B.5.2Functional name of contact pointSusan Boynton
    B.5.3 Address:
    B.5.3.1Street Address225 South Lake Ave., Suite 1050
    B.5.3.2Town/ cityPasadena
    B.5.3.3Post code91101
    B.5.3.4CountryUnited States
    B.5.4Telephone number0034666244611
    B.5.5Fax number0016263043401
    B.5.6E-mailsboynton@arrowheadpharma.com
    D. IMP Identification
    D.IMP: 1
    D.1.2 and D.1.3IMP RoleTest
    D.2 Status of the IMP to be used in the clinical trial
    D.2.1IMP to be used in the trial has a marketing authorisation No
    D.2.5The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community Yes
    D.2.5.1Orphan drug designation numberEU/3/18/2048
    D.3 Description of the IMP
    D.3.1Product nameARO-AAT Injection
    D.3.2Product code ARO-AAT
    D.3.4Pharmaceutical form Solution for injection
    D.3.4.1Specific paediatric formulation No
    D.3.7Routes of administration for this IMPSubcutaneous use
    D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
    D.3.8INN - Proposed INNADS-001
    D.3.9.1CAS number 2175009-08-0
    D.3.9.2Current sponsor codeADS-001
    D.3.10 Strength
    D.3.10.1Concentration unit mg/ml milligram(s)/millilitre
    D.3.10.2Concentration typeequal
    D.3.10.3Concentration number230
    D.3.11 The IMP contains an:
    D.3.11.1Active substance of chemical origin Yes
    D.3.11.2Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    The IMP is a:
    D.3.11.3Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    D.3.11.3.1Somatic cell therapy medicinal product No
    D.3.11.3.2Gene therapy medical product No
    D.3.11.3.3Tissue Engineered Product No
    D.3.11.3.4Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device) No
    D.3.11.3.5Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product No
    D.3.11.4Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy No
    D.3.11.5Radiopharmaceutical medicinal product No
    D.3.11.6Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum) No
    D.3.11.7Plasma derived medicinal product No
    D.3.11.8Extractive medicinal product No
    D.3.11.9Recombinant medicinal product No
    D.3.11.10Medicinal product containing genetically modified organisms No
    D.3.11.11Herbal medicinal product No
    D.3.11.12Homeopathic medicinal product No
    D.3.11.13Another type of medicinal product No
    D.8 Information on Placebo
    D.8 Placebo: 1
    D.8.1Is a Placebo used in this Trial?Yes
    D.8.3Pharmaceutical form of the placeboSolution for injection
    D.8.4Route of administration of the placeboSubcutaneous use
    E. General Information on the Trial
    E.1 Medical condition or disease under investigation
    E.1.1Medical condition(s) being investigated
    alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD)-associated liver disease
    enfermedad hepática asociada a deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT)
    E.1.1.1Medical condition in easily understood language
    alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD)-associated liver disease
    enfermedad hepática asociada a deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT)
    E.1.1.2Therapeutic area Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06]
    MedDRA Classification
    E.1.2 Medical condition or disease under investigation
    E.1.2Version 20.1
    E.1.2Level PT
    E.1.2Classification code 10001806
    E.1.2Term Alpha-1 anti-trypsin deficiency
    E.1.2System Organ Class 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders
    E.1.3Condition being studied is a rare disease Yes
    E.2 Objective of the trial
    E.2.1Main objective of the trial
    Part A:
    • To select a single dose level for use in Part B of the study based on a combined evaluation of safety and pharmacodynamic dose response in each Part A cohort using change from baseline in soluble liver Z-AAT, insoluble liver Z-AAT and serum AAT levels.

    Part B:
    • To evaluate efficacy (as assessed by the proportion of ARO-AAT treated patients relative to placebo achieving a 2-point improvement in a histologic grading scale of alpha-1 antitrypsin deficiency associated liver disease AND no worsening of liver fibrosis based on Ishak score on end of study biopsy).
    Objetivo principal (parte A):
    • Seleccionar una dosis única para la parte B del estudio en función de la evaluación combinada de la seguridad y la respuesta farmacodinámica a la dosis en cada cohorte de la parte A, de acuerdo con la variación respecto al período inicial en la concentración de Z-AAT soluble en el hígado, la concentración de
    Z-AAT insoluble en el hígado y la concentración sérica de AAT.

    Objetivo principal (parte B):
    • Evaluar la eficacia (de acuerdo con la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que alcancen una mejoría de 2 puntos en una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía y que no presenten empeoramiento de la fibrosis hepática de acuerdo con la puntuación de Ishak en la biopsia que se realice al final del estudio, en comparación con el placebo).
    E.2.2Secondary objectives of the trial
    Part B:
    • To evaluate change from baseline on a histologic grading scale of alpha-1 antitrypsin deficiency associated liver disease on end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo.
    • To evaluate the proportion of ARO-AAT treated patients with Ishak fibrosis stage 1 or greater relative to placebo achieving at least a 1-stage improvement in fibrosis on end of study biopsy based on Ishak fibrosis score.
    • To evaluate change from baseline in Ishak fibrosis score at end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo.
    Objetivos secundarios (parte B):
    • Evaluar la variación en la puntuación de una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía entre el período inicial y la biopsia que se realice al final del estudio en los pacientes tratados con ARO-AAT, en comparación con el placebo.
    • Evaluar la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que presenten fibrosis en estadio 1 o un estadio superior según los criterios de Ishak y que alcancen una mejoría en la fibrosis de al menos 1 estadio en la biopsia que se realice al final del estudio (de acuerdo con la puntuación de fibrosis de Ishak), en comparación con el placebo.
    • Evaluar la variación en la puntuación de fibrosis de Ishak entre el período inicial y la biopsia que se realice al final del estudio en los pacientes tratados con ARO-AAT, en comparación con el placebo.
    E.2.3Trial contains a sub-study No
    E.3Principal inclusion criteria
    1. Male or non-nursing female patients 18-75 years of age, inclusive, at the time of Screening with previous diagnosis of PiZZ genotype Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. PiZZ diagnosis from source verifiable medical records is permitted. Otherwise, patients must undergo PiZZ confirmatory testing at Screening. PiMZ or PiSZ genotypes are not permitted.
    2. Able and willing to provide written informed consent prior to the performance of any study specific procedures.
    3. Liver biopsy as part of the AROAAT2001 study at Screening indicating Metavir F2 or F3 (or equivalent on other grading scales) liver fibrosis based on local pathologist read.
    4. A 12-lead ECG at Screening that, in the opinion of the Investigator, has no new acute abnormalities (e.g. new onset atrial fibrillation) that compromise participant’s safety in this study. Stable disease (e.g. stable atrial fibrillation) is acceptable.
    5. Non-smoker (defined as does not smoke cigarettes daily for at least 12 months) with current non-smoking status confirmed by urine cotinine at screening AND any previous smoking history prior to 12 months must be < 15 pack years. Patients may be on nicotine replacement (patch or gum). e-cigarettes (vapor) is not permitted. A positive urine cotinine result due to nicotine replacement is acceptable for enrollment at the discretion of the Investigator.
    6. Participants using highly effective contraception during the study and for 3 months following the last dose of ARO-AAT. Males must not donate sperm for at least 3 months post last dose of study treatment. Females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test at Screening and on Day 1 pre-dose. Females not of childbearing potential must be post-menopausal (defined as cessation of regular menstrual periods for at least 12 months), confirmed by follicle-stimulating hormone (FSH) consistent with post-menopausal state based on lab reference ranges.
    • Using twice the normal protection of birth control by using a condom AND one other form of either birth control pills (The Pill), depot or injectable birth control, IUD (Intrauterine Device), birth Control Patch (e.g., Ortho Evra), NuvaRing, OR Surgical sterilization as a single form of birth control: i.e., tubal ligation, hysterectomy, bilateral oophorectomy, vasectomy or equivalently effective surgical form of birth control, is acceptable.
    • Rhythm methods will not be considered as highly effective methods of birth control. Subject abstinence for the duration of the study and three months after the dose of ARO-AAT is acceptable only when this method is in alignment with the normal life style of the patient.
    * All laboratory tests used as inclusion criteria may be repeated once and the repeat value may be used for inclusion purposes.
    1. Pacientes masculinos o femeninos no lactantes entre 18 y 75 años, ambos inclusive, en el momento de la selección con diagnóstico previo de déficit de alfa-1 antitripsina y genotipo PiZZ. Se permite el diagnóstico de PiZZ a partir de historiales médicos de fuentes verificables. De lo contrario, los pacientes se deberán someter a pruebas
    confirmatorias de PiZZ en la etapa de selección. Los genotipos PiMZ o PiSZ no están permitidos.

    2. Capacidad y disposición para facilitar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.

    3. Biopsia hepática como parte del estudio AROAAT2001 en la etapa de selección que indique una fibrosis hepática F2 o F3 en la escala Metavir (o equivalente en otras escalas de clasificación) según la interpretación del patólogo local.

    4. Un ECG de 12 derivaciones en la prueba de selección que, en opinión del investigador, no presente nuevas anomalías agudas (p. ej., fibrilación auricular de nueva aparición) que comprometan la seguridad del participante en este estudio. Una enfermedad estable (p. ej., fibrilación auricular estable) es aceptable.

    5. No fumador (definido como alguien que no haya fumado cigarrillos diariamente durante al menos 12 meses) con estado actual de no fumador confirmado mediante cotinina en orina en la prueba de selección Y cualquier historial de tabaquismo anterior a los 12 meses debe ser < 1 cajetilla diaria durante 15 años. Los pacientes pueden estar recibiendo terapia de sustitución de la nicotina (parches o chicles). Los cigarrillos electrónicos (vapor) no están permitidos. Un resultado positivo de cotinina en orina debido a la terapia de sustitución de la nicotina es aceptable para la inscripción a discreción del investigador.

    6. Los participantes deberán utilizar anticonceptivos de gran eficacia durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de ARO-AAT. Los hombres no deben donar esperma durante 3 meses como mínimo después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deberán dar resultado negativo en una prueba de embarazo en orina en la etapa de selección y el día 1 antes de la dosis. Las mujeres en edad no fértil deben ser posmenopáusicas (que se define como el cese de los periodos menstruales durante 12 meses como mínimo), lo que se confirmará mediante valores de folitropina (FSH) correspondientes al estado posmenopáusico según los rangos de referencia de laboratorio.

    • Método anticonceptivo doble mediante el uso de un condón Y otro tipo de método, que puede consistir en píldoras anticonceptivas, anticonceptivos inyectables o de depósito, DIU (dispositivo intrauterino), parche anticonceptivo (p. ej., Ortho Evra), NuvaRing, O también será aceptable la esterilización quirúrgica como método
    anticonceptivo único: es decir, ligadura de trompas, histerectomía, ovariectomía bilateral, vasectomía u otra intervención quirúrgica anticonceptiva equivalente.

    • Los métodos del ritmo no se considerarán métodos anticonceptivos de gran eficacia. La abstinencia de los pacientes durante el periodo del estudio y tres meses después de la última dosis de ARO-AAT será aceptable solo cuando este método sea congruente con su estilo de vida normal.

    * Todos los análisis de laboratorio utilizados como criterios de inclusión se podrán repetir
    una vez y el valor de repetición se podrá utilizar para fines de inclusión.
    E.4Principal exclusion criteria
    1. INR > 1.2 at Screening (one retest permitted). If based on opinion of Investigator and/or prescribing physician patient is appropriate for anticoagulant holiday, patient may stop taking anticoagulant for an appropriate washout period and if indicated a repeat INR within < 1.2 would be acceptable. Vitamin K may be used for reversal. If INR is not indicated (direct thrombin inhibitors or Xa inhibitors) then appropriate washout period alone may be acceptable.
    2. Platelet count < 150 x 109/L at Screening (one retest permitted)
    3. ALT and AST levels > 250 U/L at Screening (one retest permitted)
    4. eGFR <60 ml/min at Screening (one retest permitted)
    5. FEV1 <65% of predicted (preferentially post-bronchodilatory reading) at Screening (one retest permitted)
    6. Recent (last 3 months) pneumonia or lower respiratory infection (which must be verifiable from the medical record). Patient reported infection is not sufficient to meet this criterion.
    7. Unavoidable exposure to inhaled environmental toxins that in the clinical judgement of the investigator could impair pulmonary function significantly over the course of the study.
    8. Human immunodeficiency virus infection, as shown by the presence of anti-HIV antibody (sero-positive)
    9. Seropositive for HBV (HBsAg positive at Screening) or HCV (detectable HCV RNA at Screening). Cured HCV (positive antibody test without detectable HCV RNA is acceptable).
    10. Uncontrolled hypertension (Systolic BP > 170 and diastolic BP >100 mmHg at Screening). Patients may rescreen once BP is successfully controlled.
    11. A history of torsades de pointes, ventricular rhythm disturbances (e.g., ventricular tachycardia or fibrillation), untreated heart block (excluding first-degree block, being PR interval prolongation only), congenital long QT syndrome or new acute ST segment elevation or depression or new acute Q wave on ECG. Stable atrial dysrhythmias (e.g. stable atrial fibrillation) are acceptable.
    12. Symptomatic heart failure (per NYHA guidelines), unstable angina, myocardial infarction, severe cardiovascular disease (ejection fraction < 20%, transient ischemic attack (TIA) or cerebrovascular accident (CVA) within 6 months prior to Screening
    13. History of malignancy within the last 1 year except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, superficial bladder tumors, or in situ cervical cancer.
    14. History of major surgery within the prior 1 month prior to Screening
    15. Regular use of alcohol within one month prior to the Screening visit (i.e., more than 14 units of alcohol per week [1 Unit = 150 mL of wine, 360 mL of beer, or 45 mL of 40% alcohol])
    16. Use of illicit drugs (such as cocaine, phencyclidine [PCP]) within 1 year prior to the Screening visit or positive urine drug screen at Screening (a urine drug screen positive for benzodiazepines, opioids or THC is acceptable for enrollment at the discretion of the Investigator).
    17. Use of an investigational agent or device within 30 days prior to dosing or current participation in an investigational study involving a therapeutic intervention.
    18. Blood donation (≥500 mL) within 7 days prior to study treatment administration.
    19. Any concomitant medical or psychiatric condition or social situation that would make it difficult to comply with protocol requirements or put the participant at additional safety risk. Patients with NASH, NAFLD, metabolic syndrome, well controlled diabetes mellitus (even if on insulin) or hemochromatosis are acceptable if disease is stable and does not pose a significant threat to subject participation.
    20. A history of thromboembolic disease (including deep vein thrombosis or pulmonary embolism), myocardial infarction, stroke within three (3) months of screening.
    21. Any other condition or finding of clinical relevance at Screening, that in the opinion of the Investigator would render the participant unsuitable for enrollment or could interfere with participating in and completing the study.
    22. Previous diagnosis of definitive liver cirrhosis based on biopsy or complications of cirrhosis (e.g. varices, ascites, hepatic encephalopathy) based on source verifiable medical record.
    23. Patients who have undergone lung or liver transplant for AATD are excluded.
    24. Diagnosis of F4 (Metavir) or similar grading scale equivalent indicating definitive cirrhosis on pre-dose liver biopsy completed as part of the AROAAT2001 study based on local pathologist read or based on historical liver biopsy (last 6 months from consent) with a source verifiable pathologist read of definitive liver cirrhosis.
    25. A Screening liver biopsy fibrosis score of < Metavir F2 (or similar histologic grading scale equivalent) based on local read is exclusionary. For clarity, F2 or F3 (Metavir) or equivalent from other scoring systems are acceptable.
    1. INR > 1,2 en la prueba de selección (se permite una repetición de la prueba). Si, basándose en el dictamen del investigador y/o del médico prescriptor, el paciente puede suspender el tratamiento con anticoagulantes, podrá dejar de tomarlos durante un periodo de reposo farmacológico adecuado y, si está indicado, sería aceptable un INR repetido en el rango < 1,2. Se puede utilizar la vitamina K en la reversión. Si el INR no está indicado (inhibidores directos de trombina o inhibidores de Xa), bastará con un periodo de reposo farmacológico adecuado.
    2. Recuento de plaquetas < 150 x 10E9/l
    3. Niveles de ALT y AST > 250 U/l
    4. eGFR < 60 ml/min
    5. VEF 1 < 65 %
    6. Neumonía o infección de vías respiratorias bajas reciente
    7. Exposición inevitable a toxinas ambientales inhaladas que, según el criterio clínico del investigador, podrían afectar significativamente la función pulmonar en el transcurso del estudio.
    8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, demostrada por la presencia de anticuerpos anti-VIH
    9. Seropositivos en VHB (HBsAg positivo en la prueba de selección) o VHC (ARN del VHC detectable en la prueba de selección).
    10. Hipertensión no controlada
    11. Antecedentes de taquicardia helicoidal, alteraciones del ritmo ventricular (p. ej., taquicardia o fibrilación ventricular), bloqueo cardíaco no tratado (excluido el bloqueo de primer grado, siendo solo prolongación del intervalo PR), síndrome de QT largo congénito o nueva elevación o depresión aguda del segmento ST, o nueva onda Q aguda en el ECG.
    12. Insuficiencia cardíaca sintomática (según las directrices de la NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular grave (fracción de eyección < 20 %, accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV) en los 6 meses anteriores a la selección.
    13. Antecedentes de neoplasia maligna en el último año, exceptuando el carcinoma basocelular, el cáncer espinocelular, los tumores superficiales de vejiga o el cáncer de cérvix in situ adecuadamente tratados.
    14. Antecedentes de intervenciones quirúrgicas relevantes en el plazo de un mes antes de la selección.
    15. Consumo habitual de alcohol en el plazo de un mes antes de la visita de selección (es decir, más de 14 unidades de alcohol a la semana [1 unidad = 150 ml de vino, 360 ml de cerveza o 45 ml de alcohol al 40 %])
    16. Consumo de drogas ilegales (cocaína, fenciclidina [PCP]) en el plazo de 1 año antes de la visita de selección o resultado positivo en el análisis de toxicología en orina en la visita de selección (un resultado positivo en el análisis de toxicología en orina con respecto a benzodiacepinas, opioides o THC será aceptable para la inscripción a discreción del
    investigador). El sujeto puede seguir siendo apto a discreción del supervisor médico y el investigador si el resultado positivo en el análisis de toxicología se debe a un medicamento recetado.
    17. Uso de un fármaco o un producto experimental en un plazo de 30 días antes de la
    administración de la dosis o la participación actual en un estudio de investigación que
    implique una intervención terapéutica.
    18. Donación de sangre (≥ 500 ml) en los 7 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
    19. Cualquier afección médica o psiquiátrica concomitante o situación social que dificulte el cumplimiento de los requisitos del protocolo o suponga para el participante un riesgo de seguridad adicional.
    20. Antecedentes de enfermedad tromboembólica, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el plazo de 3 meses antes de la visita de selección.
    21. Cualquier otra afección o hallazgo de relevancia clínica en la visita de selección por los que, en opinión del investigador, el participante no fuera apto para la inscripción o pudieran interferir en la participación en el estudio y su finalización.
    22. Diagnóstico previo de cirrosis hepática definitiva basado en biopsia o complicaciones de la cirrosis (p. ej., varices, ascitis, encefalopatía hepática), a partir de historiales médicos de fuentes verificables.
    23. Se excluyen los pacientes sometidos a un trasplante de pulmón o hígado para AATD.
    24. Diagnóstico de F4 (Metavir) o un grado equivalente en otra escala de clasificación similar que indique cirrosis definitiva en una biopsia hepática previa a la dosis realizada como parte del estudio AROAAT2001, basado en una interpretación del patólogo local o en una biopsia hepática histórica (últimos 6 meses desde el consentimiento) con una interpretación del patólogo de cirrosis hepática definitiva a partir de una fuente verificable.
    25. Es excluyente una puntuación de fibrosis hepática mediante biopsia en la etapa de selección de < F2 de Metavir (o un grado equivalente en otra escala de clasificación histológica similar) basada en la interpretación local.
    E.5 End points
    E.5.1Primary end point(s)
    The primary efficacy endpoint of Part B of the study is the proportion of ARO-AAT treated patients relative to placebo who achieve a 2-point improvement in a histologic grading scale of alpha-1 antitrypsin associated liver disease AND no worsening of liver fibrosis based on Ishak fibrosis score on end of study biopsy.
    El criterio de valoración principal de la Parte B del estudio es la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que alcancen una mejoría de 2 puntos en una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía Y que no presenten empeoramiento de la fibrosis hepática de acuerdo con la puntuación de Ishak en la biopsia que se realice al final del estudio, en comparación con el placebo
    E.5.1.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    Part A:
    Days 1, 29, 113, and every 84 days thereafter until a single dose level is selected

    Part B:
    Days 1, 29, 113 then every 84 days (Days 197, 281, 365, 449, 533, 617)
    Parte A:
    Días 1, 29, 113 y cada 84 días posteriormente hasta que se seleccione un dosis única
    Parte B:
    Días 1, 29, 113 y posteriormente cada 84 días (días 197, 281, 365, 449, 533 y 617)
    E.5.2Secondary end point(s)
    Part B secondary endpoints include 1) Change from baseline on a histologic grading scale of AATD-associated liver disease on end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo, 2) Proportion of ARO-AAT treated patients with Ishak fibrosis stage-1 or greater fibrosis relative to placebo achieving at least a 1-stage improvement in fibrosis on end of study biopsy based on Ishak fibrosis score, 3) Change from baseline in Ishak fibrosis score at end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo.
    Los criterios de valoración secundarios de la parte B son
    1) la variación respecto al período inicial en una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía en pacientes tratados con ARO-AAT, de acuerdo con los resultados de una biopsia que se realizará al final del estudio, en comparación con el placebo;
    2) la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que presenten fibrosis en estadio 1 o un estadio superior según los criterios de Ishak y que alcancen una mejoría en la fibrosis de al menos 1 estadio en
    la biopsia que se realice al final del estudio (de acuerdo con la puntuación de fibrosis de
    Ishak), en comparación con el placebo;
    3) la variación en la puntuación de fibrosis de Ishak entre el período inicial y la biopsia que se realice al final del estudio en los pacientes tratados con ARO-AAT, en comparación con el placebo.
    E.5.2.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    Part B:
    Days 1, 29, 113 then every 84 days (Days 197, 281, 365, 449, 533, 617)
    Parte B:
    Días 1, 29, 113 y posteriormente cada 84 días (días 197, 281, 365, 449, 533 y 617)
    E.6 and E.7 Scope of the trial
    E.6Scope of the trial
    E.6.1Diagnosis No
    E.6.2Prophylaxis No
    E.6.3Therapy No
    E.6.4Safety Yes
    E.6.5Efficacy Yes
    E.6.6Pharmacokinetic Yes
    E.6.7Pharmacodynamic Yes
    E.6.8Bioequivalence No
    E.6.9Dose response Yes
    E.6.10Pharmacogenetic No
    E.6.11Pharmacogenomic No
    E.6.12Pharmacoeconomic No
    E.6.13Others No
    E.7Trial type and phase
    E.7.1Human pharmacology (Phase I) No
    E.7.1.1First administration to humans No
    E.7.1.2Bioequivalence study No
    E.7.1.3Other No
    E.7.1.3.1Other trial type description
    E.7.2Therapeutic exploratory (Phase II) Yes
    E.7.3Therapeutic confirmatory (Phase III) Yes
    E.7.4Therapeutic use (Phase IV) No
    E.8 Design of the trial
    E.8.1Controlled Yes
    E.8.1.1Randomised Yes
    E.8.1.2Open No
    E.8.1.3Single blind No
    E.8.1.4Double blind Yes
    E.8.1.5Parallel group Yes
    E.8.1.6Cross over No
    E.8.1.7Other Yes
    E.8.1.7.1Other trial design description
    Diseño adaptativo fase 2 a fase 3
    Phase 2 to Phase 3 adaptive design
    E.8.2 Comparator of controlled trial
    E.8.2.1Other medicinal product(s) No
    E.8.2.2Placebo Yes
    E.8.2.3Other No
    E.8.2.4Number of treatment arms in the trial3
    E.8.3 The trial involves single site in the Member State concerned Yes
    E.8.4 The trial involves multiple sites in the Member State concerned No
    E.8.5The trial involves multiple Member States Yes
    E.8.5.1Number of sites anticipated in the EEA15
    E.8.6 Trial involving sites outside the EEA
    E.8.6.1Trial being conducted both within and outside the EEA Yes
    E.8.6.2Trial being conducted completely outside of the EEA No
    E.8.6.3If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned
    Ireland
    Italy
    Netherlands
    Poland
    Portugal
    Spain
    Sweden
    United States
    E.8.7Trial has a data monitoring committee Yes
    E.8.8 Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial
    LVLS
    Última visita del último paciente
    E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial
    E.8.9.1In the Member State concerned years2
    E.8.9.1In the Member State concerned months10
    E.8.9.1In the Member State concerned days0
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial years2
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial months10
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial days0
    F. Population of Trial Subjects
    F.1 Age Range
    F.1.1Trial has subjects under 18 No
    F.1.1.1In Utero No
    F.1.1.2Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks) No
    F.1.1.3Newborns (0-27 days) No
    F.1.1.4Infants and toddlers (28 days-23 months) No
    F.1.1.5Children (2-11years) No
    F.1.1.6Adolescents (12-17 years) No
    F.1.2Adults (18-64 years) Yes
    F.1.2.1Number of subjects for this age range: 110
    F.1.3Elderly (>=65 years) Yes
    F.1.3.1Number of subjects for this age range: 10
    F.2 Gender
    F.2.1Female Yes
    F.2.2Male Yes
    F.3 Group of trial subjects
    F.3.1Healthy volunteers No
    F.3.2Patients Yes
    F.3.3Specific vulnerable populations Yes
    F.3.3.1Women of childbearing potential not using contraception No
    F.3.3.2Women of child-bearing potential using contraception Yes
    F.3.3.3Pregnant women No
    F.3.3.4Nursing women No
    F.3.3.5Emergency situation No
    F.3.3.6Subjects incapable of giving consent personally No
    F.3.3.7Others No
    F.4 Planned number of subjects to be included
    F.4.1In the member state3
    F.4.2 For a multinational trial
    F.4.2.1In the EEA 40
    F.4.2.2In the whole clinical trial 120
    F.5 Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)
    There will be a follow-up telephone call to assess for pregnancy occurrence 90 days post last dose.
    Habrá seguimiento telefónico para evaluar embarazos que ocurran en los 90 días tras la última dosis
    G. Investigator Networks to be involved in the Trial
    N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned
    N.Competent Authority Decision Authorised
    N.Date of Competent Authority Decision2019-09-11
    N.Ethics Committee Opinion of the trial applicationFavourable
    N.Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion
    N.Date of Ethics Committee Opinion2019-07-17
    P. End of Trial
    P.End of Trial StatusRestarted
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