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Clinical trials

The European Union Clinical Trials Register allows you to search for protocol and results information on:
  • interventional clinical trials that are conducted in the European Union (EU) and the European Economic Area (EEA);
  • clinical trials conducted outside the EU / EEA that are linked to European paediatric-medicine development.
  • Learn   more about the EU Clinical Trials Register   including the source of the information and the legal basis.


    The EU Clinical Trials Register currently displays   42883   clinical trials with a EudraCT protocol, of which   7063   are clinical trials conducted with subjects less than 18 years old.
    The register also displays information on   18700   older paediatric trials (in scope of Article 45 of the Paediatric Regulation (EC) No 1901/2006).


    Phase 1 trials conducted solely in adults and that are not part of an agreed PIP are not public in the EU CTR (refer to European Guidance 2008/C 168/02   Art. 3 par. 2 and   Commission Guideline 2012/C 302/03,   Art. 5) .

    Clinical Trials marked as "Trial now transitioned" were transitioned to the Clinical Trial Regulation 536/2014 and can be further followed in the Clinical Trial Information System  
     
    Examples: Cancer AND drug name. Pneumonia AND sponsor name.
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    Summary
    EudraCT Number:2018-003385-14
    Sponsor's Protocol Code Number:AROAAT2001
    National Competent Authority:Portugal - INFARMED
    Clinical Trial Type:EEA CTA
    Trial Status:Ongoing
    Date on which this record was first entered in the EudraCT database:2019-07-09
    Trial results
    Index
    A. PROTOCOL INFORMATION
    B. SPONSOR INFORMATION
    C. APPLICANT IDENTIFICATION
    D. IMP IDENTIFICATION
    D.8 INFORMATION ON PLACEBO
    E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
    F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
    G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
    N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
    P. END OF TRIAL
    Expand All   Collapse All
    A. Protocol Information
    A.1Member State ConcernedPortugal - INFARMED
    A.2EudraCT number2018-003385-14
    A.3Full title of the trial
    A Placebo-Controlled, Multi-dose, Phase 2/3 Study to Determine the Safety, Tolerability and Effect on Liver Histologic Parameters in Response to ARO-AAT in Patients with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD)
    Estudo de fase II/III, de dose múltipla, controlado por placebo, para determinar a segurança, tolerabilidade e efeito sobre os parâmetros histológicos do fígado em resposta ao ARO-AAT em doentes com deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AATD)
    A.3.1Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language
    A clinical trial to assess the safety and effects of a novel medicine intended for the treatment of patients with liver disease due to Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD)
    Um ensaio clínico para avaliar a segurança e os efeitos de um novo medicamento destinado ao tratamento de pacientes com doença hepática devido à deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD)
    A.4.1Sponsor's protocol code numberAROAAT2001
    A.7Trial is part of a Paediatric Investigation Plan No
    A.8EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan
    B. Sponsor Information
    B.Sponsor: 1
    B.1.1Name of SponsorArrowhead Pharmaceuticals, Inc.
    B.1.3.4CountryUnited States
    B.3.1 and B.3.2Status of the sponsorCommercial
    B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
    B.4.1Name of organisation providing supportArrowhead Pharmaceuticals, Inc.
    B.4.2CountryUnited States
    B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
    B.5.1Name of organisationArrowhead Pharmaceuticals, Inc.
    B.5.2Functional name of contact pointSusan Boynton
    B.5.3 Address:
    B.5.3.1Street Address225 South Lake Ave., Suite 1050
    B.5.3.2Town/ cityPasadena
    B.5.3.3Post code91101
    B.5.3.4CountryUnited States
    B.5.4Telephone number0016263043400
    B.5.5Fax number0016263043401
    B.5.6E-mailsboynton@arrowheadpharma.com
    D. IMP Identification
    D.IMP: 1
    D.1.2 and D.1.3IMP RoleTest
    D.2 Status of the IMP to be used in the clinical trial
    D.2.1IMP to be used in the trial has a marketing authorisation No
    D.2.5The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community Yes
    D.2.5.1Orphan drug designation numberEU/3/18/2048
    D.3 Description of the IMP
    D.3.1Product nameARO-AAT Injection
    D.3.2Product code ARO-AAT
    D.3.4Pharmaceutical form Solution for injection
    D.3.4.1Specific paediatric formulation No
    D.3.7Routes of administration for this IMPSubcutaneous use
    D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
    D.3.8INN - Proposed INNADS-001
    D.3.9.1CAS number 2175009-08-0
    D.3.9.2Current sponsor codeADS-001
    D.3.10 Strength
    D.3.10.1Concentration unit mg/ml milligram(s)/millilitre
    D.3.10.2Concentration typeequal
    D.3.10.3Concentration number230
    D.3.11 The IMP contains an:
    D.3.11.1Active substance of chemical origin Yes
    D.3.11.2Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    The IMP is a:
    D.3.11.3Advanced Therapy IMP (ATIMP) No
    D.3.11.3.1Somatic cell therapy medicinal product No
    D.3.11.3.2Gene therapy medical product No
    D.3.11.3.3Tissue Engineered Product No
    D.3.11.3.4Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device) No
    D.3.11.3.5Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product No
    D.3.11.4Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy No
    D.3.11.5Radiopharmaceutical medicinal product No
    D.3.11.6Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum) No
    D.3.11.7Plasma derived medicinal product No
    D.3.11.8Extractive medicinal product No
    D.3.11.9Recombinant medicinal product No
    D.3.11.10Medicinal product containing genetically modified organisms No
    D.3.11.11Herbal medicinal product No
    D.3.11.12Homeopathic medicinal product No
    D.3.11.13Another type of medicinal product No
    D.8 Information on Placebo
    D.8 Placebo: 1
    D.8.1Is a Placebo used in this Trial?Yes
    D.8.3Pharmaceutical form of the placeboSolution for injection
    D.8.4Route of administration of the placeboSubcutaneous use
    E. General Information on the Trial
    E.1 Medical condition or disease under investigation
    E.1.1Medical condition(s) being investigated
    alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD)-associated liver disease
    Doença hepática associada à deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD)
    E.1.1.1Medical condition in easily understood language
    alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD)-associated liver disease
    Doença hepática associada à deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD)
    E.1.1.2Therapeutic area Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06]
    MedDRA Classification
    E.1.2 Medical condition or disease under investigation
    E.1.2Version 20.1
    E.1.2Level PT
    E.1.2Classification code 10001806
    E.1.2Term Alpha-1 anti-trypsin deficiency
    E.1.2System Organ Class 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders
    E.1.3Condition being studied is a rare disease Yes
    E.2 Objective of the trial
    E.2.1Main objective of the trial
    Part A:
    • To select a single dose level for use in Part B of the study based on a combined evaluation of safety and pharmacodynamic dose response in each Part A cohort using change from baseline in soluble liver Z-AAT, insoluble liver Z-AAT and serum AAT levels.

    Part B:
    • To evaluate efficacy (as assessed by the proportion of ARO-AAT treated patients relative to placebo achieving a 2-point improvement in a histologic grading scale of alpha-1 antitrypsin deficiency associated liver disease AND no worsening of liver fibrosis based on Ishak score on end of study biopsy).
    Parte A:
    • Seleccionar um nível de dose única para utilização na Parte B do estudo com base numa avaliação combinada da resposta à dose farmacodinâmica e de segurança em cada coorte da Parte A utilizando a alteração, desde o Baseline, dos níveis hepáticos solúveis de Z-AAT, níveis hepáticos insoluveis de Z-AAT e níveis hepáticos séricos de AAT.

    Parte B:
    • Avaliar a eficácia (avaliada pela proporção de doentes tratados com ARO-AAT relativamente ao placebo, obtendo uma melhoria de 2 pontos numa escala histológica de insuficiência hepática associada à alfa-1 antitripsina E sem agravamento da fibrose hepática com base na pontuação de Ishak sobre a biópsia final do estudo).
    E.2.2Secondary objectives of the trial
    Part B:
    • To evaluate change from baseline on a histologic grading scale of alpha-1 antitrypsin deficiency associated liver disease on end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo.
    • To evaluate the proportion of ARO-AAT treated patients with Ishak fibrosis stage 1 or greater relative to placebo achieving at least a 1-stage improvement in fibrosis on end of study biopsy based on Ishak fibrosis score.
    • To evaluate change from baseline in Ishak fibrosis score at end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo.
    Parte B:
    • Avaliar a mudança da linha de base em uma escala de classificação histológica da doença hepática associada à deficiência de alfa-1 antitripsina no final da biópsia do estudo em pacientes tratados com ARO-AAT em relação ao placebo.
    • Avaliar a proporção de doentes tratados com ARO-AAT com Fase 1 de Ishak Fibrose relativamente ao placebo, alcançando pelo menos uma melhoria de 1 fase na fibrose no final da biópsia do estudo, com base na pontuação da fibrose do Ishak.
    • Avaliar a alteração da linha de base no escore de fibrose do Ishak no final da biópsia do estudo em pacientes tratados com ARO-AAT em relação ao placebo.


    E.2.3Trial contains a sub-study No
    E.3Principal inclusion criteria
    1. Male or non-nursing female patients 18-75 years of age, inclusive, at the time of Screening with previous diagnosis of PiZZ genotype Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. PiZZ diagnosis from source verifiable medical records is permitted. Otherwise, patients must undergo PiZZ confirmatory testing at Screening. PiMZ or PiSZ genotypes are not permitted.
    2. Able and willing to provide written informed consent prior to the performance of any study specific procedures.
    3. Liver biopsy as part of the AROAAT2001 study at Screening indicating Metavir F2 or F3 (or equivalent on other grading scales) liver fibrosis based on local pathologist read.
    4. A 12-lead ECG at Screening that, in the opinion of the Investigator, has no new acute abnormalities (e.g. new onset atrial fibrillation) that compromise participant’s safety in this study. Stable disease (e.g. stable atrial fibrillation) is acceptable.
    5. Non-smoker (defined as does not smoke cigarettes daily for at least 12 months) with current non-smoking status confirmed by urine cotinine at screening AND any previous smoking history prior to 12 months must be < 15 pack years. Patients may be on nicotine replacement (patch or gum). e-cigarettes (vapor) is not permitted. A positive urine cotinine result due to nicotine replacement is acceptable for enrollment at the discretion of the Investigator.
    6. Participants using highly effective contraception during the study and for 3 months following the last dose of ARO-AAT. Males must not donate sperm for at least 3 months post last dose of study treatment. Females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test at Screening and on Day 1 pre-dose. Females not of childbearing potential must be post-menopausal (defined as cessation of regular menstrual periods for at least 12 months), confirmed by follicle-stimulating hormone (FSH) consistent with post-menopausal state based on lab reference ranges.
    • Using twice the normal protection of birth control by using a condom AND one other form of either birth control pills (The Pill), depot or injectable birth control, IUD (Intrauterine Device), birth Control Patch (e.g., Ortho Evra), NuvaRing®, OR Surgical sterilization as a single form of birth control: i.e., tubal ligation, hysterectomy, bilateral oophorectomy, vasectomy or equivalently effective surgical form of birth control, is acceptable.
    • Rhythm methods will not be considered as highly effective methods of birth control. Subject abstinence for the duration of the study and three months after the dose of ARO-AAT is acceptable only when this method is in alignment with the normal life style of the patient.
    * All laboratory tests used as inclusion criteria may be repeated once and the repeat value may be used for inclusion purposes.
    1. Pacientes do sexo masculino, ou sexo feminino, que não se encontrem em fase de amamentação, com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos inclusive, no momento do Screening, com diagnóstico prévio do genótipo PiZZ de deficiência de Alfa 1 Antitripsina. É permitido o diagnóstico de PiZZ a partir de registos médicos verificáveis. Caso contrário, os pacientes deverão ser submetidos a testes confirmatórios de PiZZ no Screening. Os genótipos PiMZ ou PiSZ não são permitidos.
    2. Que seja capaz e se encontre disposto a facultar o consentimento informado, por escrito, antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.
    3. Biópsia hepática, como parte do Screening do estudo AROAAT2001, indicando Metavir F2 ou F3 (ou equivalente em outras escalas de classificação) na fibrose hepática com base na leitura do patologista local.
    4. ECG de 12 derivações no Screening que, na opinião do Investigador, não apresente novas anomalias agudas (por exemplo, fibrilhação atrial com início recente) que comprometam a segurança do participante neste estudo. A existência de doença estável (por exemplo, fibrilhação atrial estável) é aceitável.
    5. Não fumador (definido por não fumar cigarros diariamente por, pelo menos, 12 meses) sendo que o atual estado de não fumador deve ser confirmado pela cotinina urinária no Screening E qualquer história prévia de tabagismo anterior a 12 meses deve ser de <15 pacotes por ano. Os pacientes podem estar em processo de substituição de nicotina (adesivo ou goma). E-cigarros (vapor) não são permitidos. Um resultado positivo de cotinina na urina devido à reposição de nicotina é aceitável para a inclusão, ficandoà descrição do Investigador.
    6. Participantes devem usar contracepção de elevada de eficácia durante o estudo e ao longo de 3 meses após a última dose de ARO-AAT. Os Homens não devem doar esperma durante pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento. As Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na urina no Screening e no Dia 1 de pré-dose. As Mulheres sem potencial para engravidar devem ser pós-menopáusicas (definido como a cessação de períodos menstruais regulares durante pelo menos 12 meses), confirmadas pela hormona folículo-estimulante (FSH) conforme o estado pósmenopausa, com base em intervalos de referência laboratoriais.
    • O uso em duplicado do equivalente à proteção normal para o controlo de natalidade com recurso a um pre-servativo E umaoutra forma de controlo de natalidade como a pílula anticoncepcional (A Pílula), depósito ou injetável, DIU (Dispositivo intrauterino), Adesivo para controlo de natalidade (por exemplo, Ortho Evra), NuvaRing ®, OU Esterilização cirúrgica como forma única de controlo de natalidade: isto é, ligação de trompas, histerectomia, ooforectomia bilateral, vasectomia ou forma cirúrgica equivalentemente eficaz de controlo de natalidade, são aceitáveis.

    • Métodos rítmicos não serão considerados como métodos altamente eficazes de controlo de natalidade. A sujeição à abstinência enquanto decorrer o estudo e três meses após a dose de ARO-AAT são aceitáveis somente quando este método está em linha com o estilo de vida normal do paciente.
    •Todos os testes laboratoriais utilizados como critérios de inclusão podem ser repetidos uma vez e o valor de repetição pode ser usado para fins de inclusão.
    E.4Principal exclusion criteria
    1. INR > 1.2 at Screening (one retest permitted). If based on opinion of Investigator and/or prescribing physician patient is appropriate for anticoagulant holiday, patient may stop taking anticoagulant for an appropriate washout period and if indicated a repeat INR within < 1.2 would be acceptable. Vitamin K may be used for reversal. If INR is not indicated (direct thrombin inhibitors or Xa inhibitors) then appropriate washout period alone may be acceptable.
    2. Platelet count < 150 x 109/L at Screening (one retest permitted)
    3. ALT and AST levels > 250 U/L at Screening (one retest permitted)
    4. eGFR <60 ml/min at Screening (one retest permitted)
    5. FEV1 <65% of predicted (preferentially post-bronchodilatory reading) at Screening (one retest permitted)
    6. Recent (last 3 months) pneumonia or lower respiratory infection (which must be verifiable from the medical record). Patient reported infection is not sufficient to meet this criterion.
    7. Unavoidable exposure to inhaled environmental toxins that in the clinical judgement of the investigator could impair pulmonary function significantly over the course of the study.
    8. Human immunodeficiency virus infection, as shown by the presence of anti-HIV antibody (sero-positive)
    9. Seropositive for HBV (HBsAg positive at Screening) or HCV (detectable HCV RNA at Screening). Cured HCV (positive antibody test without detectable HCV RNA is acceptable).
    10. Uncontrolled hypertension (Systolic BP > 170 and diastolic BP >100 mmHg at Screening). Patients may rescreen once BP is successfully controlled.
    11. A history of torsades de pointes, ventricular rhythm disturbances (e.g., ventricular tachycardia or fibrillation), untreated heart block (excluding first-degree block, being PR interval prolongation only), congenital long QT syndrome or new acute ST segment elevation or depression or new acute Q wave on ECG. Stable atrial dysrhythmias (e.g. stable atrial fibrillation) are acceptable.
    12. Symptomatic heart failure (per NYHA guidelines), unstable angina, myocardial infarction, severe cardiovascular disease (ejection fraction < 20%, transient ischemic attack (TIA) or cerebrovascular accident (CVA) within 6 months prior to Screening
    13. History of malignancy within the last 1 year except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, superficial bladder tumors, or in situ cervical cancer.
    14. History of major surgery within the prior 1 month prior to Screening
    15. Regular use of alcohol within one month prior to the Screening visit (i.e., more than 14 units of alcohol per week [1 Unit = 150 mL of wine, 360 mL of beer, or 45 mL of 40% alcohol])
    16. Use of illicit drugs (such as cocaine, phencyclidine [PCP]) within 1 year prior to the Screening visit or positive urine drug screen at Screening (a urine drug screen positive for benzodiazepines, opioids or THC is acceptable for enrollment at the discretion of the Investigator).
    17. Use of an investigational agent or device within 30 days prior to dosing or current participation in an investigational study involving a therapeutic intervention.
    18. Blood donation (≥500 mL) within 7 days prior to study treatment administration.
    19. Any concomitant medical or psychiatric condition or social situation that would make it difficult to comply with protocol requirements or put the participant at additional safety risk. Patients with NASH, NAFLD, metabolic syndrome, well controlled diabetes mellitus (even if on insulin) or hemochromatosis are acceptable if disease is stable and does not pose a significant threat to subject participation.
    20. A history of thromboembolic disease (including deep vein thrombosis or pulmonary embolism), myocardial infarction, stroke within three (3) months of screening.
    21. Any other condition or finding of clinical relevance at Screening, that in the opinion of the Investigator would render the participant unsuitable for enrollment or could interfere with participating in and completing the study.
    22. Previous diagnosis of definitive liver cirrhosis based on biopsy or complications of cirrhosis (e.g. varices, ascites, hepatic encephalopathy) based on source verifiable medical record.
    23. Patients who have undergone lung or liver transplant for AATD are excluded.
    24. Diagnosis of F4 (Metavir) or similar grading scale equivalent indicating definitive cirrhosis on pre-dose liver biopsy completed as part of the AROAAT2001 study based on local pathologist read or based on historical liver biopsy (last 6 months from consent) with a source verifiable pathologist read of definitive liver cirrhosis.
    25. A Screening liver biopsy fibrosis score of < Metavir F2 (or similar histologic grading scale equivalent) based on local read is exclusionary. For clarity, F2 or F3 (Metavir) or equivalent from other scoring systems are acceptable.
    1-INR>1.2 no Screening (SCRE) (permitida 1 repetição). Se na opinião de um Investigador e/ou a prescrição de um médico de recomendar o paciente a não tomar um anticoagulante, é aceitável este parar de tomar anticoagulante por um período de repouso apropriado, e poderá repetir o INR<1.2. A Vitamina K poderá ser usada para reversão do processo. Se o INR não for indicado (inibidores diretos de trombina ou inibidores do fator Xa), então deverá ser considerado um período de repouso isolado apropriado./2- Contagem de plaquetas<150x109/L no SCRE (permitida 1 repetição)./3- Níveis de ALT e AST> 250U/L no SCRE (permitida 1 repetição)./4- eGFR<60ml/min no SCRE (permitida 1 repetição)./5-FEV1<65% relativamente ao previsível (preferencialmente após leitura do broncodilatador) no SCRE(permitida 1 repetição)./6- Registo recente (últimos 3 meses) de pneumonia ou infecção respiratória inferior (verificável no registo clínico). A infecção indicada pelo paciente não é suficiente para atender este critério./7- Exposição inevitável a toxinas ambientais por inalação que, após decisão clínica do investigador, poderiam prejudicar significativamente a função pulmonar ao longo do estudo./8- Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, através da presença de anticorpos anti-HIV (seropositivos)./9-Seropositivo para VHB (HBsAg positivo no SCRE) ou VHC (VHC ARN detetável no SCRE). VHC curado (é aceitável teste de anticorpos positivo sem VHC ARN detetável)./10-Hipertensão não controlada (TA Sistólica>170 e TA diastólica> 100mmHg no SCRE. Os pacientes podem fazer novo rastreio assim que os níveis de TA estiverem controlados. /11-História de "torsades de pointes", perturbações do ritmo ventricular (p.ex., taquicardia ou fibrilhação ventricular), bloqueio cardíaco não tratado (excluindo bloqueios de primeiro grau, apenas prolongamento do intervalo PR), síndrome do QT longo congénito ou nova elevação aguda do segmento ST ou depressão ou nova onda Q aguda na ECG. Disritmias atriais estáveis (p.ex., fibrilhação atrial estável) são aceitáveis./12-Insuficiência Cardíaca Sintomática (por diretrizes da NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio, doença cardiovascular grave (fração de ejeção<20%, ataque isquêmico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral (AVC) dentro dos 6 meses antes do SCRE./13-História de malignidade no último ano, exceto para carcinoma basocelular adequadamente tratado, cancro de pele de células escamosas, tumores superficiais da bexiga ou cancro cervical "in situ"./14-História de cirurgias major no 1º mês antes do SCRE./ 15-Consumo regular de álcool até um mês antes da visita de SCRE (i.e, mais de 14 unidades de álcool por semana [1 Unidade= 150mL vinho, 360mL cerveja ou 45mL álcool a 40%])./16-Consumo de drogas ilícitas (como cocaína, fenilciclidina [PCP]) até 1 ano antes da visita de SCRE ou rastreio positivo de drogas no SCRE (triagem positiva de drogas na urina para benzodiazepínas, opióides ou THC considera-se aceitável para a inclusão, à descrição do Investigador)./17-Uso de um agente ou dispositivo para investigação nos 30 dias antes da dosagem ou participação atual num estudo de investigação envolvendo uma intervenção terapêutica. /18. Doação de sangue (>500mL ou igual) nos 7 dias antes de participar no estudo./19- Qualquer condição médica ou psiquiátrica concomitante ou situação social que dificulte o cumprimento dos requisitos do protocolo ou coloque o participante em risco adicional de segurança. As pessoas com NASH, NAFLD, síndrome metabólica, diabetes mellitus controlado (com insulina) ou hemocromatose não são impedimento se a doença for estável e não representar uma ameaça significativa à participação do indivíduo./20-História de doença tromboembólica (incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), enfarte do miocárdio, AVC num período de três (3) meses para o SCRE./21-Qualquer outra condição ou situação considerada de relevância clínica no SCRE que, na opinião do Investigador, tornaria o participante inadequado para inscrição ou que poderia interferir na participação e conclusão do estudo. /22-Diagnóstico prévio de cirrose hepática definitiva baseada em biópsia ou de complicações da cirrose (p.ex., varizes, ascite, encefalopatia hepática) com base num registo médico verificável./23- Pacientes submetidos a um transplante de pulmão ou fígado para AATD estão excluídos./24-Diagnóstico de F4 (Metavir) ou escala equivalente, com indicação de cirrose definitiva em biópsia do fígado pré-dose feita como parte do estudo AROAAT2001 com base na leitura de um patologista local ou em histórico de biópsia hepática (últimos 6 meses a partir do consentimento), tendo como fonte a leitura verificável de um patologista sobre cirrose hepática definitiva./25. Avaliação à fibrose na biópsia do fígado com < Metavir F2 (ou com resultado histológico similar em escala equivalente) com base em literatura local é fator de exclusão. F2 ou F3 (Metavir) ou equivalentes de outros sistemas de avaliação são aceitáveis.
    E.5 End points
    E.5.1Primary end point(s)
    The primary efficacy endpoint of Part B of the study is the proportion of ARO-AAT treated patients relative to placebo who achieve a 2-point improvement in a histologic grading scale of alpha-1 antitrypsin associated liver disease AND no worsening of liver fibrosis based on Ishak fibrosis score on end of study biopsy.
    O objectivo primário de eficácia da Parte B do estudo é a proporção de doentes tratados com ARO-AAT relativamente ao placebo que alcançaram uma melhoria de 2 pontos numa escala de classificação histológica da doença hepática associada à alfa-1 antitripsina E sem agravamento da fibrose hepática com base na Fibrose de Ishak na biópsia final do estudo.
    E.5.1.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    Part A:
    Days 1, 29, 113, and every 84 days thereafter until a single dose level is selected

    Part B:
    Days 1, 29, 113 then every 84 days (Days 197, 281, 365, 449, 533, 617)
    Parte A:
    Dias 1, 29, 113 e a cada 84 dias, até que seja selecionado um nível de dose única

    Parte B:
    Dias 1, 29, 113 depois a cada 84 dias (Dias 197, 281, 365, 449, 533, 617)
    E.5.2Secondary end point(s)
    Part B secondary endpoints include 1) Change from baseline on a histologic grading scale of AATD-associated liver disease on end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo, 2) Proportion of ARO-AAT treated patients with Ishak fibrosis stage-1 or greater fibrosis relative to placebo achieving at least a 1-stage improvement in fibrosis on end of study biopsy based on Ishak fibrosis score, 3) Change from baseline in Ishak fibrosis score at end of study biopsy in ARO-AAT treated patients relative to placebo.
    Os objectivos secundários da Parte B incluem 1) Alterações, desde o Baseline, numa escala de classificação histológica da doença hepática associada à AATD, à biópsia final do estudo em pacientes tratados com ARO-AAT em relação ao placebo, 2) Proporção de pacientes tratados com ARO-AAT com estágio de fibrose Ishak 1 ou mais fibrose em relação ao placebo, alcançando pelo menos uma melhoria de 1 estágio na fibrose na biópsia final do estudo com base na classificação de Ishak para a fibrose; 3) Alteração, desde o Baseline, na classificação de Ishak para a fibrose no final do estudo em pacientes tratados com ARO-AAT relativamente ao placebo.
    E.5.2.1Timepoint(s) of evaluation of this end point
    Part B:
    Days 1, 29, 113 then every 84 days (Days 197, 281, 365, 449, 533, 617)
    Parte B:
    Dias 1, 29, 113 depois a cada 84 dias (Dias 197, 281, 365, 449, 533, 617)
    E.6 and E.7 Scope of the trial
    E.6Scope of the trial
    E.6.1Diagnosis No
    E.6.2Prophylaxis No
    E.6.3Therapy No
    E.6.4Safety Yes
    E.6.5Efficacy Yes
    E.6.6Pharmacokinetic Yes
    E.6.7Pharmacodynamic Yes
    E.6.8Bioequivalence No
    E.6.9Dose response Yes
    E.6.10Pharmacogenetic No
    E.6.11Pharmacogenomic No
    E.6.12Pharmacoeconomic No
    E.6.13Others No
    E.7Trial type and phase
    E.7.1Human pharmacology (Phase I) No
    E.7.1.1First administration to humans No
    E.7.1.2Bioequivalence study No
    E.7.1.3Other No
    E.7.1.3.1Other trial type description
    E.7.2Therapeutic exploratory (Phase II) Yes
    E.7.3Therapeutic confirmatory (Phase III) Yes
    E.7.4Therapeutic use (Phase IV) No
    E.8 Design of the trial
    E.8.1Controlled Yes
    E.8.1.1Randomised Yes
    E.8.1.2Open No
    E.8.1.3Single blind No
    E.8.1.4Double blind Yes
    E.8.1.5Parallel group Yes
    E.8.1.6Cross over No
    E.8.1.7Other Yes
    E.8.1.7.1Other trial design description
    Desenho adaptativo da Fase 2 para Fase 3
    Phase 2 to Phase 3 adaptive design
    E.8.2 Comparator of controlled trial
    E.8.2.1Other medicinal product(s) No
    E.8.2.2Placebo Yes
    E.8.2.3Other No
    E.8.2.4Number of treatment arms in the trial3
    E.8.3 The trial involves single site in the Member State concerned Yes
    E.8.4 The trial involves multiple sites in the Member State concerned No
    E.8.5The trial involves multiple Member States Yes
    E.8.5.1Number of sites anticipated in the EEA15
    E.8.6 Trial involving sites outside the EEA
    E.8.6.1Trial being conducted both within and outside the EEA Yes
    E.8.6.2Trial being conducted completely outside of the EEA No
    E.8.6.3If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned
    Ireland
    Italy
    Netherlands
    Poland
    Portugal
    Spain
    Sweden
    United States
    E.8.7Trial has a data monitoring committee Yes
    E.8.8 Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial
    LVLS
    Última Visita do último paciente
    E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial
    E.8.9.1In the Member State concerned years2
    E.8.9.1In the Member State concerned months10
    E.8.9.1In the Member State concerned days0
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial years2
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial months10
    E.8.9.2In all countries concerned by the trial days0
    F. Population of Trial Subjects
    F.1 Age Range
    F.1.1Trial has subjects under 18 No
    F.1.1.1In Utero No
    F.1.1.2Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks) No
    F.1.1.3Newborns (0-27 days) No
    F.1.1.4Infants and toddlers (28 days-23 months) No
    F.1.1.5Children (2-11years) No
    F.1.1.6Adolescents (12-17 years) No
    F.1.2Adults (18-64 years) Yes
    F.1.2.1Number of subjects for this age range: 110
    F.1.3Elderly (>=65 years) Yes
    F.1.3.1Number of subjects for this age range: 10
    F.2 Gender
    F.2.1Female Yes
    F.2.2Male Yes
    F.3 Group of trial subjects
    F.3.1Healthy volunteers No
    F.3.2Patients Yes
    F.3.3Specific vulnerable populations Yes
    F.3.3.1Women of childbearing potential not using contraception No
    F.3.3.2Women of child-bearing potential using contraception Yes
    F.3.3.3Pregnant women No
    F.3.3.4Nursing women No
    F.3.3.5Emergency situation No
    F.3.3.6Subjects incapable of giving consent personally No
    F.3.3.7Others No
    F.4 Planned number of subjects to be included
    F.4.1In the member state3
    F.4.2 For a multinational trial
    F.4.2.1In the EEA 40
    F.4.2.2In the whole clinical trial 120
    F.5 Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)
    There will be a follow-up telephone call to assess for pregnancy occurrence 90 days post last dose.
    Haverá um contacto telefónico de seguimento para avaliar a ocorrência da gravidez 90 dias após a última dose.
    G. Investigator Networks to be involved in the Trial
    N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned
    N.Competent Authority Decision Authorised
    N.Date of Competent Authority Decision2019-10-04
    N.Ethics Committee Opinion of the trial applicationFavourable
    N.Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion
    N.Date of Ethics Committee Opinion2019-11-04
    P. End of Trial
    P.End of Trial StatusOngoing
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