| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD)-associated liver disease |
Doença hepática associada à deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD)
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD)-associated liver disease |
Doença hepática associada à deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD)
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001806 |
| E.1.2 | Term | Alpha-1 anti-trypsin deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To select a single dose level for use in later stage development based on
a combined evaluation of safety and pharmacodynamic effects of AROAAT
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Selecionar uma dose única para ser usada numa fase posterior de desenvolvimento, que tem como base uma avaliação combinada entre segurança e os efeitos farmacodinâmicos de ARO-AAT.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Não aplicável |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or non-nursing female patients 18-75 years of age, inclusive, at the time of Screening with previous diagnosis of PiZZ genotype Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. PiZZ diagnosis from source verifiable medical records is permitted. Otherwise, patients must undergo PiZZ confirmatory testing at Screening. PiMZ or PiSZ genotypes are not
permitted.
2. Able and willing to provide written informed consent prior to the performance of any study specific procedures.
3. Liver biopsy indicating a liver fibrosis score less than F4 based on local pathologist read.
a. A patient with no fibrosis may participate based in a previous biopsy conducted within one year if a source verifiable medical record specifies no evidence of fibrosis.
4. A 12-lead ECG at Screening that, in the opinion of the Investigator, has no new acute abnormalities (e.g., new onset atrial fibrillation) that compromise the patient's safety in this study. Stable disease (e.g., stable atrial fibrillation) is acceptable.
5. Non-smoker (defined as does not smoke cigarettes daily for at least 12 months) with current non-smoking status confirmed by urine cotinine at screening AND any previous smoking history prior to 12 months must be < 15 pack years. Patients may be on nicotine replacement (patch or gum). e-cigarettes (vapor) is not permitted. A positive urine cotinine result due to nicotine replacement is acceptable for enrollment at the discretion of the Investigator.
6. Use highly effective contraception during the study and for 3 months following the last dose of ARO-AAT. Males must not donate sperm for at least 3 months post last dose of study treatment. Females of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test at Screening and on Day 1 pre-dose. Females not of childbearing potential must be post-menopausal (defined as cessation of regular menstrual periods for at least 12 months without an alternative medical cause), confirmed by follicle-stimulating hormone (FSH) consistent with postmenopausal state based on lab reference ranges.
•Using twice the normal protection of birth control by using a condom AND one other form of either birth control pills (The Pill), depot or injectable birth control, IUD (Intrauterine Device), birth Control Patch (e.g., Ortho Evra), NuvaRing®, OR Surgical sterilization as a single form of birth control: i.e., tubal ligation, hysterectomy, bilateral oophorectomy, vasectomy or equivalently effective surgical form of birth control, is acceptable.
•True abstinence for the duration of the study and 12 weeks after the dose of ARO-AAT is acceptable only when in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhea methods are not considered "true" abstinence and are not acceptable methods of contraception.
*All laboratory tests used as inclusion criteria may be repeated once and the repeat value may be used for inclusion purposes. |
1. Pessoas do sexo masculino, ou do sexo feminino que não se encontrem em fase de amamentação, com idades compreendidas entre os 18 e os 75 anos inclusive, no momento da visita de seleção, com diagnóstico prévio do genótipo PiZZ de Deficiência de Alfa 1 Antitripsina. É permitido o diagnóstico de PiZZ a partir de registos médicos verificáveis . Caso contrário, os pacientes deverão ser submetidos a testes confirmatórios de PiZZ na visita de seleção. Os genótipos PiMZ ou PiSZ não são permitidos.
2. Que seja capaz e se encontre disposto a facultar o consentimento informado, por escrito, antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
3. Biópsia hepática que indique fibrose hepática com classificação inferior a F4, com base na leitura de patologista local.
Um doente sem fibrose pode participar com base numa biopsia anterior realizada no prazo de um ano se o registo médico de fonte verificável não especificar nenhuma evidência de fibrose.
4. ECG de 12 derivações na visita de seleção que, na opinião do Investigador, não apresente novas anomalias agudas (por exemplo, fibrilação atrial de início recente) que comprometam a segurança do doente neste estudo. A existência de doença estável (por exemplo, fibrilação atrial estável) é permitido.
5. Não fumador (ou seja, que não fume cigarros diariamente por, pelo menos, 12 meses) sendo que o atual estado de não fumador deve ser confirmado pela cotinina urinária na visita de seleção e qualquer histórico prévio de tabagismo anterior a 12 meses deve ser de <15 maços. Os pacientes podem estar em processo de substituição de nicotina (adesivo ou goma). E-cigarros (vapor) não são permitidos. Um resultado positivo de cotinina na urina devido à reposição de nicotina é permitido para a inclusão, à descrição do Investigador.
6. Uso de contraceção com grau elevado de eficácia durante o estudo e ao longo de 3 meses após a última dose de ARO-AAT. Os Homens não devem doar esperma durante pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento. As Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste negativo de gravidez na urina na visita de seleção e no Dia 1 de pré-dose. As mulheres sem potencial para engravidar devem ser pós-menopáusicas (com a cessação de períodos menstruais regulares durante pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa), confirmadas pela hormona folículo-estimulante (FSH) conforme o estado pós-menopausa, com base em intervalos de referência laboratoriais.
• O uso em duplicado do equivalente à proteção normal para o controlo de natalidade com recurso a um preservativo E uma outra forma de pílula anticoncecional ( pílula), controlo de natalidade de depósito ou injetável, DIU (Dispositivo intrauterino), Adesivo para controlo de natalidade (por exemplo, Ortho Evra), NuvaRing ®, OU Esterilização cirúrgica como forma única de controlo de natalidade: isto é, ligação de trompas, histerectomia, ooforectomia bilateral, vasectomia ou forma cirúrgica equivalentemente eficaz de controlo de natalidade, são aceitáveis.
• A abstinência enquanto decorrer o estudo e 12 semanas após a dose de ARO-AAT são aceitáveis apenas quando em linha com o estilo de vida preferencial e normal do doente. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmico, pós-ovulação), coito interrompido, e apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional não são considerados como ‘verdadeira’ abstinência e não são métodos de contraceção aceitáveis.
•Todos os testes laboratoriais utilizados como critérios de inclusão podem ser repetidos uma vez e o valor de repetição pode ser usado para fins de inclusão. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. INR ≥ 1.2 at Screening (one retest permitted). If based on opinion of Investigator and/or prescribing physician patient is appropriate for anticoagulant holiday, patient may stop taking anticoagulant for an appropriate washout period and if indicated a repeat INR within < 1.2 would be acceptable. Vitamin K may be used for reversal. If INR is not indicated (direct thrombin inhibitors or Xa inhibitors) then appropriate washout period alone may be acceptable. (Note: Anti-platelet agents, aspirin, clopidogrel or NSAIDS are acceptable but must be held 7 days before and 7 days after liver biopsy)
2. Platelet count < 150 x 109/L at Screening (one retest permitted)
3. ALT and AST levels > 250 U/L at Screening (one retest permitted)
4. eGFR < 60ml/min / 1.73m2 at Screening (one retest permitted)
5. FEV1 <65% of predicted (preferentially post-bronchodilatory reading) at Screening (one retest permitted)
6. Recent (last 3 months) pneumonia or lower respiratory infection (which must be verifiable from the medical record). Patient reported infection is not sufficient to meet this criterion.
7. Unavoidable exposure to inhaled environmental toxins that in the clinical judgement of the investigator could impair pulmonary function significantly over the course of the study.
8. Human immunodeficiency virus infection, as shown by the presence of anti-HIV antibody (sero-positive)
9. Seropositive for HBV (HBsAg positive at Screening) or HCV (detectable HCV RNA at Screening). Cured HCV (positive antibody test without detectable HCV RNA is acceptable).
10. Uncontrolled hypertension (Systolic BP > 170 and diastolic BP >100 mmHg at Screening). Patients may rescreen once BP is successfully controlled.
11. A history of torsades de pointes, ventricular rhythm disturbances (e.g., ventricular tachycardia or fibrillation), untreated heart block (excluding first-degree block, being PR interval prolongation only), congenital long QT syndrome or new acute ST segment elevation or depression or new acute Q wave on ECG. Stable atrial dysrhythmias (e.g., stable atrial fibrillation) are acceptable.
12. Symptomatic heart failure (per NYHA guidelines), unstable angina, myocardial infarction, severe cardiovascular disease (ejection fraction <
20%, transient ischemic attack (TIA) or cerebrovascular accident (CVA) within 6 months prior to Screening
13. History of malignancy within the last 1 year except for adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, superficial
bladder tumors, or in situ cervical cancer. Patients with other curatively treated malignancies who have no evidence of metastatic disease and
>1-year disease-free interval may be entered following approval by the Medical Monitor
14. History of major surgery within the prior 1 month prior to Screening
15. Regular use of alcohol within one month prior to the Screening visit (i.e., more than 14 units of alcohol per week [1 Unit = 150 mL of wine, 360 mL of beer, or 45 mL of 40% alcohol])
16. Use of illicit drugs (such as cocaine, phencyclidine [PCP]) within 1 year prior to the Screening visit or positive urine drug screen at Screening (a urine drug screen positive for benzodiazepines, opioids or THC is acceptable for enrollment at the discretion of the Investigator). The patient may still be eligible at discretion of Medical Monitor and Investigator if positive urine drug screen is due to a prescription medication.
17. Use of an investigational agent or device within 30 days prior to dosing or current participation in an investigational study involving a therapeutic intervention. Patients who have participated in the ARCAAT1001 study or observational studies are acceptable. Patients previously enrolled in but no longer enrolled in gene therapy studies are acceptable. Patients receiving AAT augmentation therapy as part of a post-marketing study or other access program for approved therapies are acceptable.
18. Blood donation (≥500 mL) within 7 days prior to study treatment administration.
19. Any concomitant medical or psychiatric condition or social situation that would make it difficult to comply with protocol requirements or put the patient at additional safety risk. Patients with NASH, NAFLD, metabolic syndrome, well controlled diabetes mellitus (even if on insulin) or hemochromatosis are acceptable if disease is stable and does not pose a significant threat to patient participation. Patients enrolled with NASH should have no plans to undergo bariatric surgery or have initiated or plan to initiate pharmaceutical therapy for NASH (such as Vitamin E or pioglitazone) during the course of the study.
20. A history of thromboembolic disease (including deep vein thrombosis or pulmonary embolism), myocardial infarction, stroke within three (3)
months of screening.
*Please refer to protocol for exclusion criteria #21-23. |
1. Resultado de INR ≥ 1.2 na visita de seleção (possibilidade de ser repetido uma vez). Se for baseado na opinião do Investigador e/ou a prescrição do médico o paciente pode fazer uma pausa no tratamento de anticoagulante, este poderá parar de tomar anticoagulante durante um período de washout apropriado , e se indicado pode repetir o INR dentro de < 1.2 seria aceitável. A Vitamina K poderá ser usada para reversão do processo. Se o INR não for indicado (inibidores diretos de trombina ou inibidores do fator Xa), então deverá ser considerado apenas um período de washout apropriado. (Nota: agentes antiplaquetas, aspirina, clopidogrel ou AINEs são aceites mas devem ser interrompidos 7 dias antes e 7 dias depois da biópsia ao fígado)./2.Contagem de plaquetas < 150 x 109/L na visita de seleção (possibilidade de ser repetido uma vez)./3.Níveis de ALT e AST> 250 U/L na visita de seleção (possibilidade de ser repetido uma vez)./4.eGFR< 60ml/min/1,73m2 na visita de seleção (possibilidade de ser repetido uma vez)./5.FEV1 <65% relativamente ao previsível (preferencialmente após leitura do broncodilatador) na Avaliação (possibilidade de ser repetido uma vez./6.Registo recente (últimos 3 meses) de pneumonia ou infeção respiratória de gravidade baixa (que deve ser verificável a partir do registo clínico). A infeção indicada pelo paciente não é considerada suficiente para atender a esse critério.
7. Exposição inevitável a toxinas ambientais por inalação que, após juízo clínico do investigador, poderiam prejudicar significativamente a função pulmonar ao longo do estudo./8.Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, como demonstrado pela presença de anticorpos anti-HIV (seropositivos)./9.Seropositivo para VHB (HBsAg positivo na visita de seleção) ou VHC (VHC ARN detetável na visita de seleção). VHC curado (teste de anticorpos positivo sem VHC ARN detetável) não constitui impedimento./10.Hipertensão não controlada (Sistólico BP> 170 e diastólico BP> 100 mmHg na visita de seleção. Os pacientes poderão fazer novamente a visita de seleção assim que os níveis de BP se encontrem controlados./11.Histórico de "torsades de pointes", perturbações do ritmo ventricular (por exemplo, taquicardia ou fibrilação ventricular), bloqueio cardíaco não tratado (excluindo bloqueios de primeiro grau, apenas prolongamento do intervalo PR), síndrome do QT longo congénito ou nova elevação aguda do segmento ST ou depressão ou nova onda Q aguda na ECG. Disritmias atriais estáveis (por exemplo, fibrilação atrial estável) não constituem impedimento./12.Insuficiência Cardíaca Sintomática (por diretrizes da NYHA), angina instável, enfarte do miocárdio, doença cardiovascular grave (fração de ejeção <20%, ataque isquémico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral (AVC) dentro de 6 meses antes da visita de seleção./13.Histórico de malignidade no último ano, exceto para carcinoma basocelular adequadamente tratado, cancro de pele de células escamosas, tumores superficiais da bexiga ou cancro cervical "in situ". Os doentes com outras neoplasias tratadas com cura que não apresentem evidência de doença metastática e intervalo> 1 por ano sem doença podem ser inscritos após aprovação pelo Monitor Clínico./14.Histórico de cirurgias de grande envergadura no primeiro mês antes da visita de seleção.
15.Consumo regular de álcool até um mês antes da visita de seleção (ou seja, mais de 14 unidades de álcool por semana [1 Unidade = 150 mL de vinho, 360 mL de cerveja ou 45 mL de álcool a 40%])./16.Consumo de drogas ilícitas (como cocaína, fenilciclidina [PCP]) em 1 ano antes da visita de seleção ou rastreio positivo de drogas no ato de triagem (uma triagem positiva de drogas de urina para benzodiazepinas, opioides ou THC considera-se aceitável para o registo, conforme indicação do Investigador). O doente pode ainda ser elegível, conforme indicação do Monitor Clínico e do Investigador, se o rastreio apresentar drogas na urina e este se dever a um medicamento prescrito./17.Uso de um agente ou dispositivo para investigação no período de 30 dias antes da dosagem ou participação atual em um estudo de investigação envolvendo uma intervenção terapêutica. As pessoas que participaram no estudo ARCAA T-1001 ou demais estudos de observação podem ser aceites. As pessoas previamente incluídas, mas não mais inscritos em estudos de terapia genética podem ser aceites. Os pacientes que recebem terapia de reposição com AAT como parte de um estudo pós comercialização ou outro programa de acesso para terapias aprovadas podem ser aceites./18.Com doação de sangue (> 500 mL ou igual) num período de 7 dias antes da participação no estudo.
*Queira por favor fazer referência ao protocolo para os critérios de exclusão #19-23. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Percent change from baseline at Week 16 in serum Z-AAT.
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| Variação percentual em relação à linha de base na Semana 16 no Z-AAT sérico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Safety of ARO-AAT versus placebo based on frequency of adverse events (AEs) at Week 16 and over time through End of Study (EOS)
- Absolute and percent change from baseline in total liver Z-AAT (insoluble + soluble) protein at post-dose biopsy
- Absolute and percent change from baseline in liver Z-AAT soluble protein at postdose biopsy
- Absolute and percent change from baseline in liver Z-AAT insoluble protein at postdose biopsy
- Absolute and percent change from baseline in liver function tests including ALT, AST, alkaline phosphatase, GGT, total bilirubin, direct bilirubin and INR at Week 16 and over time through EOS
- Absolute and percent change in serum Z-AAT over time through EOS
- Change over time in pharmacokinetic measurements of ARO-AAT at timepoints specified in the Schedule of Assessments
- Incidence of anti-drug antibodies to ARO-AAT
- Change from baseline in Metavir fibrosis stage at post-dose biopsy |
•Segurança de ARO-AAT versus placebo com base na frequência dos acontecimentos adversos (AA) na Semana 16 e ao longo do tempo até ao final do estudo (FdE).
•Alteração absoluta e percentual em comparação com os valores de baseline da proteína Z-AAT (insolúvel + solúvel) do fígado total na biopsia pós-dose.
•Alteração absoluta e percentual em comparação com os valores de baseline da proteína Z-AAT solúvel do fígado na biopsia pós-dose.
•Alteração absoluta e percentual em comparação com os valores de baseline da proteína Z-AAT insolúvel do fígado na biopsia pós-dose.
•Alteração absoluta e percentual em comparação com os valores de baseline nos testes de função hepática incluindo ALT, AST, fosfatase alcalina GGT, bilirrubina total, bilirrubina direta e INR na semana 16 e ao longo do tempo até ao FdE.
•Alteração absoluta e percentual no Z-AAT sérico ao longo do tempo através do FdE.
Alteração ao longo do tempo das medições farmacocinéticas de ARO-AAT em pontos temporais especificados no Calendário de Avaliações.
●Incidência de anticorpos anti-medicamento para ARO-AAT
●Alteração, em comparação com os valores de baseline, do estádio de fibrose Metavir na biopsia pós-administração |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 4, Week 16 and then at every 12 weeks (Weeks 28, 40, 52, 64, 76,
88, 100, 112, 124, 136, 148, 160, 172, 184, 196) through End of Study. |
| Semana 4, Semana 16 e posteriormente a cada 12 semanas (semanas 28, 40, 52, 64, 76, 88, 100, 112, 124, 136, 148, 160, 172, 184, 196) até ao final do Ensaio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última Visita do último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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