E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndromes (MDS), and chronic myelomonocytic leukemia (CMML) |
Leucemia mieloide acuta (AML), sindromi mielodisplastiche (MDS) e leucemia mielomonocitica cronica (CMML) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myelomonocytic leukemia (CMML), or a type of cancer with solid tumors. |
Leucemia mieloide (AML), sindromi mielodisplastiche (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (CMML), o un tipo di tumore con tumori solidi. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10000880 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028533 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10009018 |
E.1.2 | Term | Chronic myelomonocytic leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To establish decitabine AUC equivalence of 5-day dosing between ASTX727 and IV decitabine. |
Stabilire l'equivalenza della decitabina AUC per un dosaggio di 5 giorni tra ASTX727 e IV decitabina. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the following: • Long-term safety and efficacy (response rate) of ASTX727 • Long interspersed nucleotide elements-! (LINE-1) demethylation • Additional pharrnacokinetics (PK) parameters. |
Per valutare quanto segue: • Sicurezzaed efficacia a lungo termine (tasso di risposta) di ASTX727 • Demetilazione di lunghi elementi nucleotidici intersperati-1 (linea-1) • Parametri farmacocinetici addizionali (PK). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Approximately 200 total subjects (with at least 118 evaluable for the primary PK endpoint analysis) will be enrolled in this study at approximately 70 study centers in North America and Europe. Subjects must fulfill all of the following inclusion criteria: 1. Able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide legally effective informed consent before the first study specific procedure; specifically able to comply with the PK assessment schedule during the first 2 treatment cycles. 2. Men or women =18 years who are candidates to receive IV decitabine according to FDA or EMA approved indications: a} In North America: Subjects with MDS previously treated or untreated with de novo or secondary MDS, including all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia [CMML]), and subjects with MDS International Prognostic Scoring System (IPSS) int-1, -2, or high-risk MDS. b} In Europe: Subjects with de novo or secondary AML, as defined by World Health Organization (WHO} criteria, who are not candidates for standard induction chemotherapy. c} In Canada: Subjects with de novo or secondary AML, as defined by WHO criteria, who in the judgment of their physician are not deemed candidates for standard induction chemotherapy for AML and for whom there is no available approved standard therapy in Canada. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of Oto 1 . 4. Adequate organ function defined as follows: a) Hepatic: Total or direct bilirubin =2 x upper limit of normal (ULN); AST/SGOT and ALT/SGPT =2.5 x ULN. b) Renal: serum creatinine =1.5 x ULN or calculated creatinine clearance or glomerular filtration rate >50 mL/min/1.73 m2 for subjects with creatinine levels above institutional normal. 5. No major surgery within 30 days of first study treatment. 6. Life expectancy of at least 3 months. 7. Women of child-bearing potential (according to recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group} must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test at screening. Women of childbearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control (as described in the protocol) and must agree not to become pregnant for 6 months after completing treatment; men with female partners of child bearing potential must agree to practice 2 highly effective contraceptive measures of birth control (as described in the protocol) and must agree not to father a child while receiving treatment with ASTX727 and for at least 3 months after completing treatment. |
Un totale di circa 200 soggetti (di cui almeno 118 valutabili per l 1 analisi dell'endpoint primario di PK} sara arruolato nello studio presso circa 70 centri dello studio in nord America e in Europa. I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione: 1. Essere in grado di comprendere e rispettare le procedure dello studio, comprendere i rischi ad esso connessi e fornire un consenso informato legalmente efficace prima della prima procedura specifica dello studio; in particolare essere in grado di rispettare lo schema delle valutazioni di farmacocinetica durante i primi 2 cicli di trattamento. 2. Uomini o donne =18 anni che sono candidati a ricevere decitabina EV secondo le indicazioni approvate dall'FDA o dall'EMA: a} In Nord America: soggetti con sindromi mielodisplastiche (Myelodysplastic Syndrome, MDS} precedentemente trattate o non trattate, con MDS de novo o secondaria, compresi tutti i sottotipi FAB [anemia refrattaria, anemia refrattaria con sideroblasti ad anelli, anemia refrattaria con eccesso di blasti, anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione e leucemia mielomonocitica cronica (Chronic Myelomonocytic Leukemia, CMML}), e soggetti con MDS 'International Prognostic Scoring System (IPSS} Int-1, Int-2 o MDS ad alto rischio. b} In Europa: Soggetti con leucemia mieloide acuta (Acute Myeloid Leukemia, AML) de novo o secondaria, come definita dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanita (OMS), che non sono candidati alla chemioterapia di induzione standard. c} In Canada: Soggetti con AML de novo o secondaria, come definito da OMS, che a giudizio del loro medico non sono considerati candidati alla chemioterapia di induzione standard per la AML e per i quali non esiste una terapia standard approvata in Canada. 3. Stato di validita pari a 0-1 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 4. Adeguata funzionalita d'organo, definita come: a} epatica: bilirubina totale o diretta =2 x limite superiore di normalita (Upper Limit of Normal, ULN); AST/SGOT e ALT/SGPT =2,5 x ULN; b} renale: creatinina sierica =1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata o velocita di filtrazione glomerulare >50 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale. 5. Nessun intervento chirurgico maggiore nei 30 giorni precedenti il primo trattamento dello studio. 6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi. 7. Ledonne in grado di procreare (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group) non devono essere in gravidanza o allattare al seno e devono presentare un test di gravidanza negative allo screening. Ledonne in eta fertile devono accettare di praticare 2 efficaci misure contraccettive del controllo delle nascite (come descritto nel protocollo) e devono accettare di non rimanere incinta per 6 mesi dal completamento del trattamento; gli uomini con partner femminili potenzialmente in grado di avere bambini devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci comemisure di controllo delle nascite (come descritto nel protocollo) e devono accettare di non essere padre di un bambino durante il trattamento con ASTX727 e per almeno 3 mesi dooo il comnletamentodel trattamento. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria will be excluded from the study: 1. Prior treatment with more than 1 cycle of azacitidine or decitabine. Prior cytotoxic chemotherapy for AML except for hydroxyurea to control high white blood cell (WBC) counts. 2. Hospitalization for more than 2 days for documented febrile neutropenia, pneumonia, sepsis, or systemic infection in the 30 days before screening. 3. Treatment with any investigational drug or therapy within 2 weeks of study treatment, or 5 half-lives, whichever is longer, before the first dose of study treatment, or ongoing clinically significant adverse events (AES) from previous treatment. 4. Cytotoxic chemotherapy or prior azacitidine or decitabine within 4 weeks of first dose of study treatment. 5. Concurrent MDS therapies, including lenalidomide, erythropoietin, cyclosporine/tacrolimus, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, etc. (Prior treatment with these agents is permitted, provided that completion is at least 1 week before the first dose of study treatment.) 6. Poor medical risk because of other conditions such as uncontrolled systemic diseases, active uncontrolled infections, or comorbidities that may put the patient at risk of not being able to complete at least 2 cycles of treatment. 7. Known significant mental illness or other condition, such as active alcohol or other substance abuse or addiction, that in the opinion of the investigator predisposes the subject to high risk of noncompliance with the protocol. 8. Rapidly progressive or highly proliferative disease (total white blood cell count of >15 x 109/L) or other criteria that render the subject at high risk of requiring intensive cytotoxic chemotherapy within the next 3 months. 9. Life-threatening illness or severe organ system dysfunction, such as uncontrolled congestive heart failure or chronic obstructive pulmonary disease, or other reasons including laboratory abnormalities, which, in the investigator's opinion, could compromise the subject's safety, interfere with the absorption or metabolism of ASTX727, or compromise completion of the study or integrity of the study outcomes. 10. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, prostate cancer or breast cancer under control with hormone therapy, or other cancer from which the subject has been disease free for at least 2 years. 11.Hypersensitivity to decitabine, cedazuridine, or any of the excipients in ASTX727 tablets or IV decitabine. |
I soggetti che soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio: 1. Precedente trattamento con piu di 1 ciclo di azacitidina o decitabina. Precedente chemioterapia citotossica per l'AML ad eccezione dell'idrossiurea per controllare le conte dei globuli bianchi (WBC) elevate. 2. Ricovero ospedaliero di oltre due giorni per neutropenia febbrile documentata, polmonite, sepsi o infezione sistemica nei 30 giorni precedenti allo screening. 3. Trattamento con qualsiasi farmaco o terapia sperimentale nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio, o 5 emivite, qualsiasi periodo sia piu lungo, prima della prima dose del trattamento dello studio, o presenza di eventi avversi (Adverse Event, AE) clinicamente significativi in corso dal trattamento precedente. 4. Chemioterapia citotossica o terapia precedente con azacitidina o decitabina nelle 4 settimane precedenti alla prima dose del trattamento di studio. 5. Terapie MDS concorrenti, tra cui lenalidomide, eritropoietina, ciclosporina/tacrolimus, fattori di stimolazione delle colonie di granulociti (Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF), fattori di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi, ecc. (E ammesso il precedente trattamento con questi agenti, a condizione che il suo completamento sia avvenuto almeno una settimana prima della prima dose di trattamento in studio). 6. Rischio medico elevato a causa di altre condizioni, come malattie sistemiche incontrollate, infezioni attive incontrollate o comorbilita che possono mettere il paziente a rischio di non essere in grado di completare almeno 2 cicli di trattamento. 7. Malattie mentali significative o altre condizioni note, come l'abuso o la dipendenza attivi da alcool o altre sostanze, che a giudizio dello sperimentatore pongono il soggetto a un alto rischio di non conformita al protocollo. 8. Malattia a rapida progressione o altamente proliferativa (conta totale dei leucociti >15 x 109/L) o altri criteri che rendono il soggetto ad alto rischio di richiedere una chemioterapia citotossica intensiva entro i 3 mesi successivi. 9. Malattie mortali o gravi disfunzioni del sistema organico, come insufficienza cardiaca congestizia incontrollata o broncopneumopatia cronica ostruttiva, o altre ragioni, compresi valori anormali di laboratorio, che, secondo il ricercatore, potrebbero compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento oil metabolismo di ASTX727, o compromettere il completamento dello studio o l 1 integritadei risultati dello studio. 10. Precedente neoplasia maligna, ad eccezione di carcinoma a cellule squamose o a cellule basali della pelle adeguatamente trattati, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico o mammario sotto controllo con terapia ormonale, o altro tumore da cui il soooetto sia libero da almeno 2 anni. 11. Ipersensibilità alla decitabina, alla cedazuridina o a qualsiasi eccipiente delle compresse ASTX727 o alla decitabina per via endovenosa. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint Comparison between ASTX727 and IV decitabine: • Total 5-day AUC exposures of decitabine after treatment with ASTX727 versus IV decitabine. |
Confronto tra ASTX727 e decitabina EV: • Esposizioni (AUC) totali a 5 giorni alla decitabina dopo il trattamento con ASTX727 rispetto a decitabina EV. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Study evaluation visits will occur on Days 1-5, then weekly, in Cycles 1 and 2. |
Le visite dello studio si verificheranno nei giorni 1-5, poi settimanalmente, nei cicli 1 e 2. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints • Safety as assessed by AEs, concomitant medications, physical examination, clinical laboratory tests (hematology, serum chemistry, and urinalysis), vital signs, ECOG performance status, and electrocardiogram (ECG). • Maximum %LINE-l demethylation. • Additional secondary PK parameters. • MDS/CMML subjects: Clinical response (complete response [CR], marrow complete response [mCR], partial response (PR), and hematologic improvement [HI]) based on International Working Group (IWG) 2006 MDS response criteria. • AML subjects: CR, CR with incomplete platelet recovery (CRp), and CR with incomplete blood count recovery (CRi) based on IWG 2003 AML response criteria. • Red blood cell (RBC) or platelet transfusion independence (TI). • Leukemia-free survival (MDS/CMML subjects), defined as the number of days from the date of randomization to the date when bone marrow or peripheral blood blasts reach =20%, or death from any cause. • Overall survival (OS), defined as the number of days from the date of randomization to the date of death from any cause. |
• Sicurezza valutata in base agli AE, farmaci concomitanti, esame obiettivo, test clinici di laboratorio (ematologia, analisi chimiche del siero e delle urine), parametri vitali, stato di validita ECOG ed elettrocardiogramma (ECG). • Demetilazione massima %LINE-l. • Parametri di farmacocinetica secondari aggiuntivi. • Soggetti con MDS/CMML: risposta clinica [risposta completa [Complete Response, CR], risposta completa del midollo (marrow Complete Response, mCR), risposta parziale (Partial Response, PR) e miglioramento ematologico (Hematologic Improvement, HI)] sulla base dei criteri di risposta dell'International Working Group (IWG), 2006 per l'MDS. • Soggetti con AML: CR, CR con recupero incompleto delle piastrine (CRp) e CR con recupero incompleto della conta ematica (CRi) in base ai criteri di risposta IWG, 2003 per l'AML. • Indipendenza da trasfusioni (Transfusion Independence, TI) di globuli rossi (RBC) o di piastrine. • Sopravvivenza libera da leucemia (soggetti con MDS/CMML), definita come il numero di giorni dalla data di randomizzazione alla data in cui i blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico raggiungono =20%, o alla morte per qualsiasi causa. • Sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) definita come il numero di giorni intercorrenti tra la data della randomizzazione e la data della morte per qualsiasi causa. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• For maximum %LINE-1 demethylation, weekly evaluation in the first 2 cycles • For all other secondary endpoints, 28 days evaluation |
• Per la demetilazione massima % LINE-1, valutazione settimanale nei primi 2 cicli • Per tutti gli altri endpoint secondari, valutazione di 28 giorni |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The expected study duration is approximately 24 months (18 months of enrollment and at least 6 months of treatment and follow up). |
la durata prevista dello studio è di circa 24 mesi (18 mesi di arruolamento e almeno 6 mesi di trattamento e follow-up). |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |