| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary myelofibrosis, post-polycythemia vera myelofibrosis , or post-essential thrombocythemia myelofibrosis |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bone marrow where normal blood cell growth is affected and collagen fibers begin to develop in the marrow |
| Cancer de la moelle osseuse dans lequel la croissance normale des cellules sanguines est altérée et des fibres de collagène commencent à se développer dans la moelle |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the percentage of subjects with at least 35% spleen volume reduction in the fedratinib and the BAT arms. |
| L'évaluation du pourcentage de patients présentant une réduction du volume de la rate d'au moins 35 % avec le fédratinib et dans les bras recevant le MTD. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate myelofibrosis (MF)-associated symptoms as measured by the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) (Appendix B)
To evaluate the percentage of subjects with at least 25% spleen volume reduction (SVR)
To evaluate the safety of fedratinib
To evaluate the reduction of spleen size by palpation
To evaluate durability of spleen response by MRI/CT and by palpation
To evaluate the durability of symptoms response
To evaluate spleen and disease progression free survival
To assess the effectiveness of the risk mitigation strategy for gastrointestinal events and Wernicke encephalopathy (WE)
To evaluate Health-Related Quality of Life (HRQoL) as measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life C30 (EORTC QLQ-C30) (Appendix C)
To evaluate Patient Reported Outcomes (PRO) as measured by the EQ-5D-5L questionnaire (Appendix D)
To evaluate Overall Survival (OS) |
L'évaluation du pourcentage de patients ayant une réduction d'au moins 50 % des symptômes associés à la myélofibrose, mesurés selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose
L'évaluation du pourcentage de patients ayant une réduction du volume de la rate d'au moins 25 %
L'évaluation de la sécurité du fédratinib
L'évaluation de la réduction de la taille de la rate à la palpation
L'évaluation de la longévité de la réponse splénique par imagerie par résonance magnétique/tomodensitométrie et par palpation
L'évaluation de la longévité de la réponse symptomatique
L'évaluation de la rate et de la survie sans progression
L'évaluation de l'efficacité des stratégies de limitation du risque pour les événements gastro-intestinaux et l'encéphalopathie de Wernicke (EW)
L'évaluation de la qualité de vie liée à la santé mesurée par le EORTC QLQ-C30
L'évaluation des résultats rapportés par les patients mesurés par le questionnaire EQ-5D-5L
L'évaluation de la survie globale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is at least 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) of 0, 1 or 2
3. Subject has diagnosis of primary myelofibrosis (PMF) according to the 2016 World Health Organization (WHO) criteria, or diagnosis of post-ET or post-PV myelofibrosis according to the IWG-MRT 2007 criteria, confirmed by the most recent local pathology report
4. Subject has a DIPSS Risk score of Intermediate-2 or High
5. Subject has a measurable splenomegaly during the screening period as demonstrated by spleen volume of ≥ 450 cm3 by MRI or CT-scan and by palpable spleen measuring ≥ 5 cm below the left costal margin
6. Subject has a measurable total symptoms score (≥ 1) as measured by the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF)
7. Subject has been previously exposed to ruxolitinib, and must meet at least one of the following criteria (a and/or b)
a. Treatment with ruxolitinib for ≥ 3 months with inadequate efficacy response (refractory) defined as < 10% spleen volume reduction by MRI or < 30% decrease from baseline in spleen size by palpation or regrowth (relapse) to these parameters following an initial response
b. Treatment with ruxolitinib for ≥ 28 days complicated by any of the following (intolerant):
Development of a red blood cell transfusion requirement (at least 2 units/month for 2 months) or
Grade ≥ 3 AEs of thrombocytopenia, anemia, hematoma, and/or hemorrhage while on treatment with ruxolitinib
8. Subject must have treatment-related toxicities from prior therapy resolved to Grade 1 or pretreatment baseline before start of last therapy prior to randomization
9. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted
10. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements
11. A female of childbearing potential (FCBP) must:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the Investigator during screening prior to starting study treatment. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use and be able to comply with highly effective contraception without interruption, –14 days prior to starting investigational product, during the study treatment (including dose
interruptions), and for 30 days after discontinuation of study treatment.
12. A male subject must:
Practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 30 days following investigational product discontinuation, or longer if required for each compound and/or by local regulations, even if he has undergone a successful vasectomy. |
1. Le patient est âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (Annexe J) du patient est 0, 1 ou 2.
3. Le patient a un diagnostic de myélofibrose primitive (MFP) selon les critères 2016 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (Annexe G et Annexe H) ou un diagnostic de myélofibrose post-TE ou post-PV selon les critères 2007 de l'IWG-MRT (Annexe I) confirmé par le plus récent rapport de l'anatomopathologiste local.
4. Le patient a un score de risque DIPSS intermédiaire-2 ou élevé (annexe F).
5. Le patient a une splénomégalie mesurable au cours de la période de sélection, avec un volume splénique ≥ 450 cm3 selon l'IRM ou la TDM (voir la Rubrique 6.1) et une splénomégalie palpable mesurant ≥ 5 cm dépassant le rebord costal gauche.
6. Le score total des symptômes du patient est mesurable (≥ 1) selon le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF - Myelofibrosis Symptom Assessment Form).
7. Le patient a été exposé précédemment au ruxolitinib et doit satisfaire au moins l'un des critères suivants (a et/ou b) :
a. Traitement avec le ruxolitinib pendant ≥ 3 mois avec une réponse insuffisante sur l'efficacité (MF réfractaire) définie par < 10 % de réduction du volume de la rate à l'IRM ou < 30 % de réduction du volume de la rate par rapport à l'inclusion à la palpation ou réaugmentation (rechute) de ces paramètres après une réponse initiale.
b. Traitement par ruxolitinib pendant ≥ 28 jours avec l'une des complications suivantes (intolérance au traitement) :
Apparition d'une nécessité de transfusions de globules rouges (au moins 2 unités/mois pendant 2 mois) ou
EI de grade ≥ 3 de type thrombocytopénie, anémie, hématome et/ou hémorragie pendant le traitement avec le ruxolitinib
8. Le patient doit avoir des toxicités liées au traitement résultant d'un traitement antérieur et résolues au grade 1 ou au niveau initial d'avant traitement précédant la dernière thérapie avant la randomisation.
9. Le patient doit comprendre et signer volontairement un FCE avant la réalisation de toute évaluation ou procédure liée à l’étude.
10. Le patient souhaite et est en mesure de respecter le calendrier des visites d’étude et les autres exigences du protocole.
11. Une femme en âge de procréer (FAP) doit :
a. Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur au cours de la phase de sélection avant l'instauration du traitement de l’étude. Accepter de passer des tests de grossesse pendant l’étude et après la fin du traitement de l'étude. Cela s'applique même si la patiente pratique une abstinence véritable* de tout contact hétérosexuel.
b. S'engager à une abstinence véritable de tout contact hétérosexuel (qui doit être vérifiée sur une base mensuelle et documentée dans les documents sources) ou accepter d'utiliser (et être capable de s'y conformer) une contraception très efficace sans interruption, 14 jours avant le début de la prise du médicament de l'étude, pendant le traitement de l'étude, y compris pendant les interruptions des prises et pendant 30 jours après l'arrêt définitif du traitement de l'étude.
12. Un homme doit :
Pratiquer une abstinence véritable (qui doit être vérifiée sur une base mensuelle) ou accepter d'utiliser des préservatifs au cours de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant sa participation à l'étude, au cours des interruptions et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du médicament expérimental, ou plus longtemps en fonction des exigences propres à chaque produit et/ou de la réglementation locale, même s'il a subi avec succès une vasectomie. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any of the following laboratory abnormalities:
a. Platelets < 50 x 10^9/L
b. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 10^9/L
c. White blood count (WBC) > 100 x 10^9/L
d. Myeloblasts ≥ 5 % in peripheral blood
e. Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 (as per the Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula)
f. Serum amylase or lipase > 1.5 x upper limit of normal (ULN)
g. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3 x upper limit of normal (ULN)
h. Total bilirubin > 1.5 x ULN, subject’s total bilirubin between 1.5 – 3.0 x ULN are eligible if the direct bilirubin fraction is < 25% of the total bilirubin
2. Subject is pregnant or lactating female
3. Subject with previous splenectomy
4. Subject with previous or planned hematopoietic cell transplant
5. Subject with prior history of Wernicke encephalopathy (WE)
6. Subject with signs or symptoms of WE (eg, severe ataxia, ocular paralysis or cerebellar signs) without documented exclusion of WE by thiamine level and brain MRI
7. Subject with thiamine deficiency, defined as thiamine levels in whole blood below normal range according to institutional standard and not demonstrated to be corrected prior to randomization
8. Subject with concomitant treatment with or use of pharmaceutical, herbal agents or food known to be strong inducers of Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), sensitive CYP3A4 substrates with narrow therapeutic range, sensitive Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
substrates with narrow therapeutic range, or sensitive Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) substrates with narrow therapeutic range
9. Subject on any chemotherapy, immunomodulatory drug therapy (eg, thalidomide, interferon-alpha), anagrelide, immunosuppressive therapy, systemic corticosteroids > 10 mg/day prednisone or equivalent. Subjects who have had prior exposure to hydroxyurea (eg, Hydrea) in the past may be enrolled into the study as long as it has not been administered within 14 days prior to randomization
10. Subject has received ruxolitinib within 14 days prior to randomization
11. Subject with previous exposure to Janus kinase (JAK) inhibitor(s) other than ruxolitinib treatment
12. Subject on treatment with aspirin with doses > 150 mg daily
13. Subject with major surgery within 28 days prior to randomization
14. Subject with diagnosis of chronic liver disease (eg, chronic alcoholic liver disease, autoimmune hepatitis, sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, hemochromatosis, non-alcoholic steatohepatitis)
15. Subject with prior malignancy other than the disease under study unless the subject has not required treatment for the malignancy for at least 3 years prior to randomization. However, subject with the following history/concurrent conditions provided successfully treated may enroll: non-invasive skin cancer, in situ cervical cancer, carcinoma in situ of the breast, incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system), or is free of disease and on hormonal treatment only
16. Subject with uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association Classification 3 or 4)
17. Subject with known human immunodeficiency virus (HIV), known active infectious Hepatitis B (HepB), and/or known active infectious Hepatitis C (HepC)
18. Subject with serious active infection
19. Subject with presence of any significant gastric or other disorder that would inhibit absorption of oral medication
20. Subject is unable to swallow capsule
21. Subject with any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
22. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study
23. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study
24. Subject with participation in any study of an investigational agent (drug, biologic, device) within 30 days prior to randomization
25. Subject with a life expectancy of less than 6 months |
1. L’une des anomalies biologiques suivantes :
a. Plaquettes < 50 x 109/L
b. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1,0 x 109/L
c. Nombre de globules blancs (GB) > 100 x 109/L
d. Myéloblastes ≥ 5 % dans le sang périphérique
e. Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2 selon la modification de l’équation du Régime alimentaire pour l’insuffisance rénale (RAIR) (Annexe K).
f. Amylase ou lipase sérique > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
g. Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
h. Bilirubine totale > 1,5 x LSN, bilirubine totale du patient entre 1,5 et 3,0 fois la LSN : les patients sont éligibles si la fraction de bilirubine directe est < 25 % de la bilirubine totale.
2. La patiente est enceinte ou allaite.
3. Patient ayant subi antérieurement une splénectomie
4. Patient ayant subi ou prévoyant de subir une greffe de cellules hématopoïétiques
5. Patient ayant des antécédents d'encéphalopathie de Wernicke (EW)
6. Patient ayant des signes ou symptômes d'EW (p. ex., ataxie sévère, paralysie oculaire ou signes cérébelleux) sans exclusion documentée d'EW par le taux de thiamine et l'IRM cérébrale.
7. Patient ayant un déficit en thiamine, défini par un taux de thiamine dans le sang total inférieur à la valeur normale pour l'établissement et ne paraissant pas avoir été corrigé avant la randomisation.
8. Patient recevant un traitement concomitant ou utilisant de manière concomitante des produits pharmaceutiques, à base de plantes ou des aliments connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), des substrats sensibles du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite, des substrats sensibles du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) ayant une marge thérapeutique étroite ou des substrats sensibles du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) ayant une marge thérapeutique étroite
9. Patient recevant une chimiothérapie, quelle qu'elle soit, un traitement par médicament immunomodulateur (p. ex., thalidomide, interféron-alpha), de l'anagrélide, un traitement immunosuppresseur, des corticostéroïdes systémiques à une dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les patients ayant été exposés antérieurement à l'hydroxyurée (p. ex., Hydrea) peuvent être inclus dans cette étude pour autant qu'ils n'en aient pas reçu dans les 14 jours précédant la randomisation.
10. Patient ayant reçu du ruxolitinib dans les 14 jours précédant la randomisation.
11. Patient ayant été exposé antérieurement à un/des inhibiteur(s) de la Janus kinase (JAK) autres qu'un traitement par ruxolitinib.
12. Patient recevant un traitement par aspirine à des doses > 150 mg/jour
13. Patient ayant subi une chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la randomisation.
14. Patient ayant un diagnostic de maladie hépatique chronique (p. ex., hépatopathie alcoolique chronique, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, hémochromatose, stéato-hépatite non alcoolique).
15. Patient ayant eu une affection maligne autre que la maladie étudiée, sauf si le patient n'a pas nécessité de traitement pour cette malignité pendant au moins les 3 ans précédant la randomisation. Cependant, un patient ayant les antécédents/les affections concomitantes suivant(e)s peut être inclus, sous réserve d'avoir été traité avec succès : cancer cutané non invasif, cancer du col in situ, carcinome du sein in situ, découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b selon la classification clinique TNM (stadification de la tumeur, des ganglions lymphatiques et des métastases) ou sans maladie et sous traitement hormonal uniquement.
16. Patient ayant une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (classe III ou IV de la New York Heart Association).
17. Patient ayant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une infection active connue par le virus de l'hépatite B (HepB) et/ou une hépatite active connue par le virus de l'hépatite C (HepC).
18. Patient ayant une infection active grave
19. Patient atteint d'un trouble gastrique ou autre significatif qui inhiberait l'absorption du médicament par voie orale.
20. Patient incapable d'avaler une gélule.
21. Patient ayant une affection médicale, une anomalie des tests biologiques ou maladie psychiatrique significatives qui l'empêcheraient de participer à l'étude.
22. Patient ayant une affection comprenant la présence d’anomalies des analyses biologiques, qui entraîneraient des risques inacceptables pour le patient s’il/si elle participait à l’étude.
23. Patient ayant une affection empêchant l’interprétation des données de l’étude.
24. Patient ayant participé à l'étude d'un médicament expérimental quelconque (médicament, produit biologique, dispositif) dans les 30 jours précédant la randomisation.
25. Patient ayant une espérance de vie inférieure à 6 mois. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Spleen volume response rate (RR) |
| Taux de réponse du volume de la rate (TR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Screening to the end of Cycle 6 |
| Entre la sélection et la fin du cycle 6 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Symptom response rate (SRR)
2. Spleen volume response rate (RR25) |
1. Taux de réponse des symptômes (TRS)
2. Taux de réponse du volume de la rate (TR25) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From C1D1 to the end of Cycle 6
2. From Screening to the end of Cycle 6 |
1. Entre le J1C1 et la fin du cycle 6
2. Entre la sélection et la fin du cycle 6 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Best available therapy (BAT) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| DVDP ou date de réception du dernier point de données du dernier patient requis pour l'analyse principale, l'analyse secondaire et/ou l'analyse exploratoire, telle que prédéterminée dans le protocole, l'échéance la plus lointaine étant retenue. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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