| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary myelofibrosis, post-polycythemia vera myelofibrosis , or postessential
thrombocythemia myelofibrosis |
| Mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of the bone marrow where normal blood cell growth is affected
and collagen fibers begin to develop in the marrow |
| Tumore del midollo osseo dove vi è una ripercussione sulla normale crescita delle cellule del sangue e le fibre di collagene iniziano a svilupparsi nel midollo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the percentage of subjects with at least 35% spleen volume
reduction in the fedratinib and the BAT arms. |
| Valutare la percentuale di soggetti che presenta almeno il 35% di riduzione del volume della milza nei bracci trattati con fedratinib e BAT.(Best Available Therapy) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate myelofibrosis (MF)-associated symptoms as measured by
the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) (Appendix B)
To evaluate the percentage of subjects with at least 25% spleen volume
reduction (SVR)
To evaluate the safety of fedratinib
To evaluate the reduction of spleen size by palpation
To evaluate durability of spleen response by MRI/CT and by palpation
To evaluate the durability of symptoms response
To evaluate spleen and disease progression free survival
To assess the effectiveness of the risk mitigation strategy for
gastrointestinal events and encephalopathy including Wernicke's
To evaluate Health-Related Quality of Life (HRQoL) as measured by the
European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of
Life C30 (EORTC QLQ-C30) (Appendix C)
To evaluate Patient Reported Outcomes (PRO) as measured by the EQ-
5D-5L questionnaire (Appendix D)
To evaluate Overall Survival (OS) |
Valutare: i sintomi associati alla mielofibrosi (MF) tramite il modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi (MFSAF) (Allegato B).
: la percentuale di soggetti che presenta almeno il 25% di riduzione del volume della milza (SVR).
: la sicurezza di fedratinib.
: la riduzione della dimensione della milza tramite palpazione.
: la durabilità della risposta della milza tramite RM/TC e tramite palpazione. Valutare la durabilità della risposta ai sintomi.
: la milza e la PFS.
: l'efficacia (reale) della strategia di riduzione del rischio per gli eventi gastrointestinali e l'encefalopatia inclusa l'encefalopatia di Wernicke (WE).
: la qualità della vita legata alla salute (HRQoL) misurata tramite il questionario C30 sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC QLQ-C30) (Allegato C).
: gli esiti riferiti dal/dalla paziente (PRO) tramite il questionario EQ- 5D-5L (Allegato D).
: la sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is at least 18 years of age at the time of signing the informed
consent form (ICF)
2. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Performance Score (PS) of 0, 1 or 2.3. Subject has diagnosis of primary myelofibrosis (PMF) according to the
2016 World Health Organization (WHO) criteria, or diagnosis of post-ET
or post-PV myelofibrosis according to the IWG-MRT 2007 criteria,
onfirmed by the most recent local pathology report
4. Subject has a DIPSS Risk score of Intermediate-2 or High
5. Subject has a measurable splenomegaly during the screening period
as demonstrated by spleen volume of = 450 cm3 by MRI or CT-scan and
by palpable spleen measuring = 5 cm below the left costal margin
6. Subject has a measurable total symptoms score (= 1) as measured by
the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF)
7. Subject has been previously exposed to ruxolitinib, and must meet at
least one of the following criteria (a and/or b)
a. Treatment with ruxolitinib for = 3 months with inadequate efficacy
response (refractory) defined as < 10% spleen volume reduction by MRI
or < 30% decrease from baseline in spleen size by palpation or regrowth
(relapse) to these parameters following an initial response
b. Treatment with ruxolitinib for = 28 days complicated by any of the
following (intolerant):
¿ Development of a red blood cell transfusion requirement (at least 2
units/month for 2 months) or
¿ Grade = 3 AEs of thrombocytopenia, anemia, hematoma, and/or
hemorrhage while on treatment with ruxolitinib
8. Subject must have treatment-related toxicities from prior therapy
resolved to Grade 1 or pretreatment baseline before start of last therapy
prior to randomization
9. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any
study-related assessments/procedures being conducted
10. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and
other protocol requirements
11. A female of childbearing potential (FCBP) must:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the Investigator during
screening prior to starting study treatment. She must agree to ongoing
pregnancy testing during the course of the study, and after end of study
treatment. This applies even if the subject practices true abstinence
from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which
must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree
to use and be able to comply with highly effective contraception without
interruption, –14 days prior to starting investigational product, during
the study treatment (including dose
interruptions), and for 30 days after discontinuation of study treatment.
12. A male subject must:
Practice true abstinence (which must be reviewed on a monthly basis) or
agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a
female of childbearing potential while participating in the study, during
dose interruptions and for at least 30 days following investigational
product discontinuation, or longer if required for each compound and/or
by local regulations, even if he has undergone a successful vasectomy. |
1. I soggetti devono avere almeno 18 anni di età al momento della sottoscrizione del modulo di consenso
2. informato (ICF).
3. I soggetti devono avere un punteggio di 0, 1 o 2 al Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).3. I soggetti devono avere una diagnosi di mielofibrosi primaria (PMF) secondo i criteri 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), o una diagnosi di post-ET o mielofibrosi post-PV secondo i criteri 2007 de IWG-MRT, confermata tramite referto locale più recente di malattia.
4. I soggetti devono avere un punteggio di rischio DIPSS intermedio-2 o alto.
5. I soggetti devono presentare una splenomegalia misurabile durante il periodo di screening, dimostrata da un volume della milza =450 cm3 mediante RM o TC e tramite milza che misura =5 cm sotto il margine delle costole a sinistra alla palpazione.
6. I soggetti hanno un punteggio misurabile dei sintomi totali (=1), misurato tramite il Modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi (MFSAF).
7. I soggetti devono essere stati esposti in precedenza a ruxolitinib e devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri (a e/o b)
a. Trattamento con ruxolitinib =3 mesi con risposta di efficacia inadeguata (refrattario) definita come una riduzione del volume della milza <10% all'RM o riduzione dal basale della dimensione della milza <30% o ricrescita (ricaduta) rispetto a questi parametri dopo una risposta iniziale.
b. Trattamento con ruxolitinib =28 giorni complicato da uno qualsiasi dei seguenti (intollerante):
¿ Sviluppo della necessità di trasfusione di globuli rossi (almeno 2 unità/mese per 2 mesi) oppure
¿ EA di grado =3 di trombocitopenia, anemia, ematoma e/o emorragia durante il trattamento con ruxolitinib
8. I soggetti devono aver presentato delle tossicità correlate al trattamento derivanti da una precedente terapia risolte al Grado 1 o essere stati sottoposti a pretrattamento basale prima dell'inizio dell'ultima terapia prima della randomizzazione.
9. I soggetti devono comprendere e firmare volontariamente un ICF prima della conduzione di qualsiasi valutazione/procedura correlate allo studio.
10. I soggetti devono essere disposti ed essere in grado di rispettare il calendario delle visite dello studio e gli altri requisiti del protocollo.
11. Una donna in età fertile (FCBP) deve:
a. Presentare 2 test di gravidanza negativi, come verificato dallo Sperimentatore durante lo screening, prima di iniziare la terapia dello studio. La donna deve accettare di sottoporsi a test di gravidanza su base continua nel corso dello studio e dopo la fine della terapia dello studio. Ciò vale anche nel caso in cui il soggetto pratichi l’astinenza totale
dal contatto eterosessuale.
b. Impegnarsi a praticare l'astinenza totale dal contatto eterosessuale (che deve essere rivista mensilmente e documentata con documenti sorgente) o accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace senza interruzione, –14 giorni prima dell'inizio dell'assunzione del prodotto in sperimentazione, durante il trattamento in studio (comprese le interruzioni della
dose) e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio.
12. Un soggetto di sesso maschile deve:
Praticare l'astinenza totale (che deve essere rivista mensilmente) o acconsentire a utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna in gravidanza o con una donna in età fertile mentre partecipa allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio, o per un periodo più lungo se richiesto per ciascun composto e/o dalle normative locali, anche se è stato sottoposto a vasectomia andata a buon fine. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any of the following laboratory abnormalities:
a. Platelets < 50 x 10^9/L
b. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 10^9/L
c. White blood count (WBC) > 100 x 10^9/L
d. Myeloblasts = 5 % in peripheral blood
e. Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 (as per the
Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula)
f. Serum amylase or lipase > 1.5 x upper limit of normal (ULN)
g. Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT)> 3 x upper limit of normal (ULN)
h. Total bilirubin > 1.5 x ULN, subject's total bilirubin between 1.5 – 3.0
x ULN are eligible if the direct bilirubin fraction is < 25% of the total
bilirubin
2. Subject is pregnant or lactating female
3. Subject with previous splenectomy
4. Subject with previous or planned hematopoietic cell transplant
5. Subject with prior history of encephalopathy including Wernicke's (WE)
6. Subject with signs or symptoms of encephalopathy, including WE (eg, severe ataxia, ocular
paralysis or cerebellar signs) without documented exclusion of WE by
thiamine level and brain MRI
7. Subject with thiamine deficiency, defined as thiamine levels in whole
blood below normal range according to institutional standard and not
demonstrated to be corrected prior to randomization
8. Subject with concomitant treatment with or use of pharmaceutical,
herbal agents or food known to be strong or moderate inducers of Cytochrome P450
3A4 (CYP3A4), or dual CYP2C19 and CYP3A4 inhibitors
9. Subject on any chemotherapy, immunomodulatory drug therapy (eg,
thalidomide, interferon-alpha), anagrelide, immunosuppressive therapy,
systemic corticosteroids > 10 mg/day prednisone or equivalent.
Subjects who have had prior exposure to hydroxyurea (eg, Hydrea) in
the past may be enrolled into the study as long as it has not been
administered within 14 days prior to randomization
10. Subject has received ruxolitinib within 14 days prior to
randomization
11. Subject with previous exposure to Janus kinase (JAK) inhibitor(s)
other than ruxolitinib treatment
12. Subject on treatment with aspirin with doses > 150 mg daily
13. Subject with major surgery within 28 days prior to randomization
14. Subject with diagnosis of chronic liver disease (eg, chronic alcoholic
liver disease, autoimmune hepatitis, sclerosing cholangitis, primary
biliary cirrhosis, hemochromatosis, non-alcoholic steatohepatitis)
15. Subject with prior malignancy other than the disease under study
unless the subject has not required treatment for the malignancy for at
least 3 years prior to randomization. However, subject with the following
history/concurrent conditions provided successfully treated may enroll:
non-invasive skin cancer, in situ cervical cancer, carcinoma in situ of the
breast, incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using
the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system), or is free of
disease and on hormonal treatment only
16. Subject with uncontrolled congestive heart failure (New York Heart
Association Classification 3 or 4)
17. Subject with known human immunodeficiency virus (HIV), knownactive infectious Hepatitis B (HepB), and/or known active infectious
Hepatitis C (HepC)
18. Subject with serious active infection
19. Subject with presence of any significant gastric or other disorder
that would inhibit absorption of oral medication
20. Subject is unable to swallow capsule
21. Subject with any significant medical condition, laboratory
abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from
participating in the study
22. Subject has any condition including the presence of laboratory
abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she
were to participate in the study
Please refer to protocol for all exclusion criteria. |
1. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
a. Piastrine <50 x 10^9/L
b. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0 x 10^9/L
c. Conta dei globuli bianchi >100 x 10^9/L
d. Mieloblasti =5 % nel sangue periferico
e. Velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 mL/min/1,73 m2 (come da formula MDRD [Modification of Diet in Renal Disease])
f. Amilasi e lipasi nel siero >1,5 x limite superiore dei valori normali (ULN)
g. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)
>3 x limite superiore dei valori normali (ULN)
h. Bilirubina totale >1,5 x ULN, i soggetti con bilirubina totale tra 1,5 – 3,0 x ULN sono idonei se la frazione di bilirubina diretta è <25% della bilirubina totale
2. Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
3. Soggetto con splenectomia precedente.
4. Soggetto sottoposto in precedenza a trapianto di cellule ematopoietiche o per il quale è previsto un trapianto di cellule ematopoietiche.
5. Soggetto con anamnesi pregressa di encefalopatia inclusa encefalopatia di Wernicke.
6. Soggetto con segni o sintomi di encefalopatia , inclusa WE (es. atassia grave, paralisi oculare o segni cerebellari) senza esclusione documentata di WE tramite livello della tiamina e RM cerebrale.
7. Soggetto con carenza di tiamina, definita come livelli di tiamina nel sangue intero al di sotto dell'intervallo normale secondo gli standard dell'istituto e per il quale non vi è dimostrazione di correzione prima della randomizzazione.
8. Soggetto con trattamento o uso concomitante di agenti farmaceutici, erboristici o alimentari noti per essere forti o moderati induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), o doppio CYP2C19 e inibitori CYP3A4.
con intervallo terapeutico ristretto, o substrati sensibili al citocromo P450 2D6 (CYP2D6) con intervallo terapeutico ristretto.
9. Soggetto in trattamento con chemioterapia, terapia farmacologica immunomodulante (es. talidomide, interferone alfa), anagrelide, terapia immunosoppressiva, corticosteroidi sistemici >10 mg/die di prednisone o equivalente. Soggetti che in passato hanno avuto una precedente esposizione all'idrossiurea (ad esempio, Hydrea) possono essere arruolati nello studio purché non sia stato somministrato entro 14 giorni prima della randomizzazione.
10. Soggetto che abbia ricevuto ruxolitinib entro 14 giorni prima della randomizzazione.
11. Soggetto esposto in passato a inibitore/i della Janus chinasi (JAK) diverso/i dal trattamento con ruxolitinib.
12. Soggetto in trattamento con aspirina a dosi >150 mg/die.
13. Soggetto sottoposto a intervento di chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione.
14. Soggetto con diagnosi di epatopatia cronica (es. epatopatia alcolica cronica, epatite autoimmune, colangite sclerosante, cirrosi biliare primaria, emocromatosi, steatoepatite non alcolica).
15. Soggetti con precedente neoplasia maligna diversa dalla malattia in studio, a meno non ci sia stata necessità di trattamento per la neoplasia maligna per almeno 3 anni prima della randomizzazione. Tuttavia, possono essere arruolati i soggetti con i seguenti eventi pregressi/condizioni concomitanti purché trattati/e con successo: carcinoma cutaneo non invasivo, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ, riscontro istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica TNM per tumore, noduli e metastasi) o non presentano malattia e sono in trattamento solo con farmaci ormonali.
16. Soggetto con insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (Classificazione 3 o 4 secondo la New York Heart Association).
17. Soggetto con HIV (virus dell'immunodeficienza umana) nota, epatite B (HepB) infettiva attiva nota e/o epatite C (HepC) infettiva attiva nota.
18. Soggetto con infezione attiva grave.
Fare riferimento al protocollo per la lista completa dei criteri di esclusione |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Spleen volume response rate (RR) |
| asso di risposta (RR) in termini di volume della milza |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Screening to the end of Cycle 6 |
| Dallo Screening fino alla fine del Ciclo 6 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Symptom response rate (SRR); Spleen volume response rate (RR25) |
| Tasso di risposta dei sintomi (SRR); Tasso di risposta (RR25) in termini di volume della milza |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From C1D1 to the end of Cycle 6; From Screening to the end of Cycle 6 |
| Dal C1G1 fino alla fine del Ciclo 6; Dallo Screening fino alla fine del Ciclo 6 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Miglior terapia disponibile (BAT) |
| Best available therapy (BAT) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| China |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS or the date of receipt of the last data point from the last subject
that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as
prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| LVLS o la data di ricezione dell'ultimo punto di dati dell'ultimo soggetto necessario per l'analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come prespecificato nel protocollo, a seconda di quale sia la data più tardiva. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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