| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes Mellitus, Type 2 |
| Diabetes mellitus de tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diabetes Mellitus, Type 2 |
| Diabetes mellitus de tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that QW LY3298176 10 mg and/or 15 mg are noninferior to insulin degludec for change from baseline in HbA1c at 52 weeks |
| Demostrar la no inferioridad de LY3298176 (10 mg o 15 mg, 1 v/s) en comparación con la insulina degludec desde el punto de vista de la variación en la concentración de HbA1c entre el período inicial y la semana 52. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
To demonstrate that QW LY3298176 5 mg is noninferior to insulin degludec for change in baseline in HbA1c at 52 weeks
To demonstrate that QW LY3298176 5 mg, 10 mg, and/or 15 mg is superior to insulin degludec for change from baseline in weight at 52 weeks
To demonstrate that QW LY3298176 5 mg, 10 mg, and/or 15 mg is superior to insulin degludec for change from baseline in HbA1c at 52 weeks
To demonstrate QW LY3298176 5 mg, 10 mg, and/or 15 mg is superior to insulin degludec for the proportion of patients with HbA1c target value of <7.0% (53 mmol/mol) at 52 weeks
Safety:
To compare the safety of LY3298176 5 mg, 10 mg, and 15 mg to insulin degludec for: |
Eficacia:
Demostrar la no inferioridad de LY3298176 (5 mg, 1 v/s) con respecto a la insulina degludec desde el punto de vista de la variación en la concentración de HbA1c entre el período inicial y la semana 52. Demostrar la superioridad de LY3298176 (5 mg, 10 mg o 15 mg, 1 v/s) con respecto a la insulina degludec desde el punto de vista de la variación en el peso entre el período inicial y la semana 52. Demostrar la superioridad de LY3298176 (5 mg, 10 mg o 15 mg, 1 v/s) con respecto a la insulina degludec desde el punto de vista de la variación en la concentración de HbA1c entre el período inicial y la semana 52.Demostrar la superioridad de LY3298176 (5 mg, 10 mg o 15 mg, 1 v/s) con respecto a la insulina degludec desde el punto de vista del porcentaje de pacientes con la concentración deseada de HbA1c (<7,0 % [53 mmol/mol]) en la semana 52.
Seguridad: Comparar la seguridad de LY3298176 (5 mg, 10 mg o 15 mg, 1 v/s) con la de la insulina degludec respecto a los siguientes parámetros: |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
MRI Addendum, 20 February 2019 version.
The primary objective is to compare the effect of once-weekly LY3298176, using data pooled from 10 mg and 15 mg dosing arms, versus insulin degludec, in combination with OAMs, on the change from baseline of the percentage of liver fat content (LFC) as measured by MRI-PDFF at 52 weeks in patients with T2DM.
Continuous Glucose Monitoring Addendum 16 Nov 2018 version.
The primary objective of this addendum is to compare LY3298176 (pooled 10 mg and 15 mg dose arms) versus insulin degludec for the percentage of time CGM glucose values are within euglycemic range defined as 71- to 140 mg/dL (3.9- to 7.8 mmol/L) at 52 weeks. |
Adenda para la realización de una RMN, versión del 20 de febrero de 2019.
El objetivo principal es comparar el efecto de LY3298176 administrado una vez a la semana con el de la insulina degludec, en combinación con antihiperglucemiantes, desde el punto de vista de la variación en el contenido de grasa hepática (CGH [%]) en pacientes con DMT2, determinada mediante RMN-DPFG (densidad de protones en la fracción de grasa) entre el período inicial y la semana 52. Para ello, se utilizarán los datos agrupados de los grupos de tratamiento con 10 mg y 15 mg.
Adenda para la medición continua de la glucosa, versión del 16 de noviembre de 2018.
El objetivo principal de esta adenda es comparar LY3298176 (datos agrupados de los grupos de tratamiento con 10 mg y 15 mg) con la insulina degludec desde el punto de vista del porcentaje de tiempo durante el que los valores de glucosa (MCG) se encuentran dentro del intervalo normoglucémico (71-140 mg/dl [3,9-7,8 mmol/L]) en la semana 52. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Have been diagnosed with T2DM based on the World Health Organization classification or other locally applicable diagnostic standards
[2] Have HbA1c ≥7.0% (53 mmol/mol) to ≤10.5% (91 mmol/mol), as determined by the central laboratory at Visit 1
[3] Are insulin-naive (except for the use of insulin for treatment of gestational diabetes or short-term use [14 days] for acute conditions)
[4] Are on stable diabetes treatment with metformin or metformin plus an SGLT-2i (metformin ≥1500 mg/day and no more than the maximum approved dose per country-specific label) for at least 3 months prior to Visit 1 and between Visit 1 and Visit 3
[5] Are of stable weight (±5%) ≥3 months prior to Visit 1 and agree to not initiate a diet and/or exercise program during the study with the intent of reducing body weight other than the lifestyle and dietary measures for diabetes treatment
[6] Have body mass index ≥25 kg/m2 at Visit 1 |
[1] Diagnóstico de DMT2 de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud u otros criterios diagnósticos locales que correspondan.
[2] Concentración de HbA1c ≥7,0 % (53 mmol/mol) y ≤10,5 % (91 mmol/mol), de acuerdo con los resultados obtenidos en el laboratorio central en la visita 1.
[3] No haber recibido insulina anteriormente (salvo para tratar la diabetes gestacional o durante un período breve [14 días como máximo] para los episodios graves).
[4] Recibir tratamiento estable para la diabetes (metformina o metformina e SGLT-2i) (una dosis de metformina ≥1500 mg/día y, en cualquier caso, como máximo la dosis máxima aprobada en cada país) al menos durante los 3 meses anteriores a la visita 1 y entre las visitas 1 y 3.
[5] Presentar peso estable (±5 %) ≥3 meses anteriores a la visita 1 y estar de acuerdo en no iniciar una dieta o un programa de ejercicio durante el estudio (distintos al estilo de vida y los hábitos alimenticios para el tratamiento de la diabetes) con el objetivo de reducir el peso corporal.
[6] Presentar un índice de masa corporal ≥25 kg/m2 en la visita 1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[10]Have type 1 diabetes mellitus (T1DM)
[11]Had chronic or acute pancreatitis any time prior to study entry (Visit 1)
[12]Have history of: proliferative diabetic retinopathy or diabetic maculopathy or nonproliferative diabetic retinopathy that requires acute treatment (a dilated fundoscopic examination performed by an ophthalmologist oroptometrist between Visit 2 and Visit 3 is required to confirm eligibility)
[13]Have a history of severe hypoglycemia and/or hypoglycemia unawareness within
the 6 months prior to Visit 1
[14]Have a history of ketoacidosis or hyperosmolar state/coma
[15]Have a known clinically significant gastric emptying abnormality (for example, severe diabetic gastroparesis or gastric outlet obstruction), have undergone or plan to have during the course of the study:a gastric bypass (bariatric) surgery or restrictive bariatric surgery (for example, Lap-Band®), or chronically take drugs that directly affect GI motility
[16]Have any of the following CV conditions within 2 months prior to Visit 1: acute myocardial infarction, or cerebrovascular accident (stroke) or hospitalization due to congestive heart failure (CHF)
[17]New York Heart Association Functional Classification III and IV CHF
[18]Have acute or chronic hepatitis, signs and symptoms of any other liver disease other than nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), or alanine aminotransferase
(ALT)level >3.0 times the upper limit of the reference range, as determined by the central laboratory at study entry; patients with NAFLD are eligible for participation in this trial only if their ALT level is ≤3.0 times the upper limit of normal (ULN) for the reference range
[19]Have an estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2 (or lower than the country-specific threshold for using the protocol-required dose of metformin per local label), calculated by Chronic Kidney Disease-Epidemiology, as determined by central laboratory at Visit 1
[20]Have evidence of a significant, uncontrolled endocrine abnormality (for example, thyrotoxicosis or adrenal crises), in the opinion of the investigator
[21]Have family or personal history of medullary thyroid carcinoma (MTC) or multiple endocrine neoplasia syndrome type 2
[22]Have a serum calcitonin level of ≥35 ng/L, as determined by central laboratory at Visit 1
[23]Treatment with any glucose-lowering agent(s) other than stated in the inclusion criteria [4] in a period of 3 months prior to Visit 1 and between Visit 1 and Visit 3
[24]Have been treated with prescription drugs that promote weight loss (for example, Saxenda [liraglutide 3.0 mg], Xenical® [orlistat], Meridia® [sibutramine], Acutrim® [phenylpropanolamine], Sanorex® [mazindol], Apidex® [phentermine], BELVIQ® [lorcaserin], Qsymia™ phentermine/topiramate combination], Contrave® [naltrexone/bupropion], or similar other body weight loss medications including over-the-counter medications [for example, allī®]) within 3 months
prior to Visit 1 and/or between study entry (Visit 1) and randomization (Visit 3)
[25] Are receiving chronic (>2 weeks or 14 days) systemic glucocorticoid therapy (excluding topical, intraocular, intranasal, or inhaled preparations) or have received such therapy within 1 month of Visit 1 or between Visits 1 and 3 |
[10] Presentar diabetes mellitus de tipo 1 (DMT1)
[11] Tener pancreatitis aguda o crónica en cualquier momento previo a la inclusión en el estudio (visita 1).
[12] Antecedentes de retinopatía diabética proliferativa o maculopatía diabética, o de retinopatía diabética no proliferativa que requiera tratamiento urgente (un oftalmólogo u optometrista debe realizar una exploración oftalmoscópica con las pupilas dilatadas entre las visitas 2 y 3 para confirmar la idoneidad del paciente).
[13] Antecedentes de hipoglucemia grave o insensibilidad a la hipoglucemia en el transcurso de los 6 meses anteriores a la visita 1.
[14] Antecedentes de cetoacidosis o de un estado hiperosmolar/coma.
[15] Presentar un vaciamiento gástrico anómalo con trascendencia clínica (por ejemplo, gastroparesia diabética grave o anismo), haberse sometido a cirugía bariátrica (derivación gástrica) o a cirugía bariátrica restrictiva (por ejemplo, Lap-Band®) o tener previsto hacerlo durante el estudio, o haber tomado de forma prolongada fármacos que afecten directamente la movilidad gastrointestinal.
[16] Haber sufrido cualquiera de las enfermedades cardiovasculares siguientes en el transcurso de los 2 meses anteriores a la visita 1: infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular (ictus) u hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
[17] Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) de clases III y IV de acuerdo con la clasificación funcional de la New York Heart Association.
[18] Hepatitis aguda o crónica, signos y síntomas de cualquier otra hepatopatía (salvo esteatosis hepática no alcohólica [EHNA]) o concentración de alanina aminotransferasa (ALT) >3,0 veces el límite superior del intervalo de referencia, de acuerdo con los resultados obtenidos en el momento de inclusión en el estudio en el laboratorio central. Los pacientes con EHNA se considerarán idóneos para participar en este ensayo solo si su concentración de ALT es ≤3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para el intervalo de referencia.
[19] Presentar una filtración glomerular estimada <45 ml/min/1,73 m2 (o inferior al valor límite específico establecido en la ficha técnica de cada país para tomar la dosis de metformina requerida de conformidad con el protocolo), según los resultados obtenidos en la visita 1 en el laboratorio central y de acuerdo con la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.
[20] Presentar, de acuerdo con la opinión del investigador, indicios de una alteración endocrina importante (por ejemplo, hipertiroidismo o insuficiencia suprarrenal aguda) que no esté controlada.
[21] Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (CMT) o de síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2.
[22] Presentar en la visita 1 una concentración sérica de calcitonina ≥35 ng/l de acuerdo con los resultados obtenidos en el laboratorio central.
[23] Tratamiento con cualquier hipoglucemiante distinto a los descritos en el criterio de inclusión [4] en el transcurso de los 3 meses anteriores a la visita 1 y entre las visitas 1 y 3.
[24] Haber recibido tratamiento con medicamentos sujetos a prescripción médica que promuevan la pérdida de peso (por ejemplo, Saxenda [liraglutida 3,0 mg], Xenical® [orlistat], Meridia® [sibutramina], Acutrim® [fenilpropanolamina], Sanorex® [mazindol], Apidex® [fentermina], BELVIQ® [lorcaserina], Qsymia™ [fentermina/topiramato], Contrave® [naltrexona/bupropión] u otros medicamentos similares que promuevan la pérdida de peso, incluidos los de venta sin receta [por ejemplo, allī®]) en el transcurso de los 3 meses anteriores a la visita 1 o entre la inclusión en el estudio (visita 1) y la aleatorización (visita 3).
[25] Recibir tratamiento sistémico prolongado (durante >2 semanas, 14 días) con glucocorticoides (salvo las preparaciones tópicas, intraoculares, intranasales o inhaladas) o haberlo recibido en el transcurso del mes anterior a la visita 1 o entre las visitas 1 y 3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change in HbA1c |
| Media de la variación en la concentración de HbA1c |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
Mean change in body weight
Mean change in HbA1c
HbA1c
Safety:
Treatment-emergent adverse events (TEAEs)
Early discontinuations of study drug due to AEs
Adjudicated deaths and nonfatal major CV events
Adjudicated pancreatic AEs
Medullary thyroid carcinoma (MTC) and serum calcitonin
Incidence of treatment-emergent (TE)
LY3298176 anti-drug antibodies (ADA) and systemic hypersensitivity reactions
Mean change in systolic and diastolic blood pressure and heart rate from baseline
Occurrence of hypoglycemic events
Incidence of initiation of rescue therapy for severe, persistent hyperglycemia |
Eficacia:
•Media de la variación en el peso corporal
•Media de la variación en la concentración de HbA1c
•HbA1c
Seguridad:
•Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST)
•Interrupciones prematuras de la administración del fármaco del estudio debidas a la presencia de AA.
•Muertes y episodios cardiovasculares importantes, pero sin carácter mortal, confirmados
•AA pancreáticos confirmados
•Carcinoma medular de tiroides (CMT) y calcitonina sérica
•Incidencia de los anticuerpos antifármaco (AAF) (frente a LY3298176) y reacciones de hipersensibilidad generalizadas durante el tratamiento
•Media de la variación en la tensión arterial sistólica y diastólica y en la frecuencia cardíaca respecto al período inicial
•Incidencia de episodios hipoglucémicos
•Incidencia de casos en los que deba administrarse un tratamiento de rescate para la hiperglucemia persistente y grave. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: 52 weeks
Safety: 52 weeks and at the end of the safety follow-up period |
Eficacia: 52 semanas
Seguridad: 52 semanas y al final del período de seguimiento de la seguridad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 54 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the study is the date of the last visit or last scheduled procedure |
| El final del estudio es la fecha de la última visita o del último procedimiento programado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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