| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Actinic Keratosis |
| Queratosis actínica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| An actinic keratosis, also known as a solar keratosis, is a crusty, scaly growth caused by damage from exposure to ultraviolet (UV) radiation |
| La queratosis actínica, o queratosis solar, es un crecimiento escamoso y con costra causado por el daño de la exposición a la radiación ultravioleta (UV) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000614 |
| E.1.2 | Term | Actinic keratosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To establish the therapeutic equivalence between Fluorouracil 5% Cream, a test product from Intas Pharmaceuticals Ltd, INDIA and Efudex (Fluorouracil) 5% Cream and a product from Valeant Pharmaceuticals Ltd., USA (RLD).
2) To show superiority of test and reference products over vehicle in the treatment of multiple actinic or solar keratosis lesions in adult population. |
1) Establecer la equivalencia terapéutica entre la crema de fluorouracilo al 5 %, un producto en estudio de Intas Pharmaceuticals Ltd, INDIA y Efudex® (fluorouracilo), crema al 5 %, un producto de Valeant Pharmaceuticals Ltd., EE. UU. (RLD).
2) Demostrar la superioridad del producto en estudio y del producto de referencia respecto al vehículo (excipiente) en el tratamiento de varias lesiones de queratosis solar o actínica en la población adulta. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to compare the adverse event (AE) profile of the test and the reference FU creams. |
| Comparar el perfil de acontecimientos adversos (AA) de las cremas de fluorouracilo en estudio y de referencia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females of any ethnic group, over 18 years of age at the time of signing the informed consent.
2. Patients with Fitzpatrick skin type I, II and III
3. Patients with at least 5 but no more than 10 clinically typical, visible, discrete actinic keratoses (AKs) lesions on the face or bald scalp with each lesion measuring at least 4 mm in diameter.
4. Both male and female patients of child bearing potential must be practicing adequate contraception and female patients of child-bearing potential must not be pregnant or
lactating and must have a negative serum pregnancy test at screening and negative urine pregnancy test at randomization.
5. Patient is capable of understanding the purposes and risks of the trial, is able to comply with the study requirements and restrictions as listed in the consent form and has given
written informed consent
6. Patient has not taken and agrees not to take any medication or therapy prohibited by the protocol for the entire study period |
1. Personas de ambos sexos y cualquier grupo étnico, que en el momento de la firma del consentimiento informado tengan más de 18 años.
2. Pacientes con piel de tipo I, II y III de acuerdo con la escala de Fitzpatrick.
3. Pacientes que presenten al menos 5, pero no más de 10, lesiones clínicamente típicas, visibles y diferenciadas indicativas de queratosis actínica (QA) en la cara o el cuero cabelludo, cada una de ellas con un diámetro mínimo de 4 mm.
4. Los pacientes de ambos sexos que sean fértiles deben adoptar medidas anticonceptivas aceptables. Las pacientes fértiles no deben estar embarazadas ni en
período de lactancia y deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero durante la selección, y en orina en el momento de la aleatorización.
5. El paciente es capaz de comprender los objetivos y riesgos del estudio y cumplir los requisitos y las restricciones de este que se indican en el documento de consentimiento, y ha proporcionado el consentimiento informado por escrito.
6. El paciente no ha tomado y está de acuerdo en no tomar ningún medicamento o tratamiento que no esté permitido de conformidad con el protocolo durante la totalidad del período del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of atopic dermatitis, basal cell carcinoma, eczema, psoriasis, rosacea, squamous cell carcinoma, albinism or other confounding skin conditions on the face or bald scalp.
2. Patients with lesions that are hyperkeratotic, thicker than 1 mm (a piece of paper) or larger than 9mm or suspicious for squamous cell carcinoma.
3. Use within six months prior to screening on the face or bald scalp of 1) chemical peel, 2) dermabrasion, 3) laser abrasion, 4) PUVA (Psoralen plus UltraViolet A) therapy, or 5) UVB therapy.
4. Use within one month prior to screening on the face or scalp of 1) cryodestruction or chemodestruction, 2) curettage, 3) photodynamic therapy, 4) surgical excision, 5) topical
5-fluorouracil, 6) topical corticosteroids 7) topical diclofenac, 8) topical imiquimod, 9) topical retinoids, or 10) other treatments for actinic keratoses.
5. Use within one month prior to screening of 1) immunomodulators or immunosuppressive therapies, 2) interferon, 3) oral corticosteroids 4) cytotoxic drugs or 5) medicines like
brivudine, sorivudine, etc. to treat chickenpox or shingles.
6. Known allergies to fluorouracil or any excipients in the test product or the RLD.
7. The total area of skin with AK needing treatment at a time exceeding 500cm^2 (approx. 23 x 23 cm) or (9 x 9 inches), the size of a dinner plate.
8. Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme deficiency.
9. Any dermatological condition such as scar/wound/tattoo at the application site or in its close vicinity that in the Investigator's opinion may interfere with the evaluation of the
patient's AKs.
10. Known case of HIV infection.
11. A positive hepatitis screen including hepatitis B surface antigen, HCV, HAV and IgM antibodies.
12. Clinical evidence of severe, uncontrolled auto-immune, cardiovascular, gastrointestinal, hematological, hepatic, neurological, pancreatic, pulmonary or renal disease.
13. Serious psychological illness.
14. Significant history (within the past 1 year) of alcohol or drug abuse (unable to control its consumption despite negative consequences).
15. Participation in any clinical research study during the 30 day period preceding the current study screening or 5 half-lives of the last intake of the IMP during the previous study
whichever is later.
16. Medical history which, based on the clinical judgment of the investigator, implies a likelihood of unsuccessful completion of the study.
17. Use of sun lamps or sun tanning beds or booths from 1 week prior to screening until End of Study (EoS) visit on Day 42.
18. Scheduled elective surgery within 30 days of study.
19. Not willing to visit the site without make up on face or neck.
20. Patients engaged in occupation requiring prolonged exposure to sunlight/non-ionizing UV radiation.
21. Prior treatment with systemic 5-fluorouracil or intended systemic cancer therapy within 6 months of study entry |
1. Presencia de dermatitis atópica, carcinoma basocelular, eccema, psoriasis, rosácea, carcinoma de células escamosas, albinismo u otros trastornos cutáneos en la cara o el cuero cabelludo que constituyan factores de confusión.
2. Pacientes con lesiones hiperqueratósicas, de grosor mayor a 1 mm (una hoja de papel), mayores de 9 mm o sospechosas de carcinoma de células escamosas.
3. Haberse tratado la cara o el cuero cabelludo en el transcurso de los seis meses previos a la selección con: 1) quimioabrasión; 2) dermoabrasión; 3) abrasión por láser; 4) PUVA (psoraleno y radiación
ultravioleta A); o 5) radiación ultravioleta B.
4. Haberse tratado la cara o el cuero cabelludo en el transcurso del mes previo a la selección con: 1) criodestrucción o quimiodestrucción; 2) raspado; 3) tratamiento fotodinámico; 4) excisión quirúrgica; 5) 5-fluorouracilo por vía tópica; 6) corticoesteroides por vía tópica; 7) diclofenaco por vía tópica; 8) imiquimod por vía tópica; 9) retinoides por vía tópica; u 10) otros tratamientos para la queratosis actínica.
5. Haberse tratado en el transcurso del mes previo a la selección con: 1) tratamientos inmunomoduladores o inmunodepresivos; 2) interferón; 2) corticoesteroides por vía oral; 4) fármacos citotóxicos; o 5) fármacos como brivudina, sorivudina, etc. para tratar la varicela o el zóster.
6. Alergias conocidas a fluorouracilo o a cualquier excipiente del producto en estudio o del medicamento de referencia de la lista (RLD, por sus siglas en inglés).
7. El área total de piel con queratosis actínica que precise tratamiento de forma simultánea excede los 500 cm^2 (aproximadamente 23 x 23 cm) (el tamaño de un plato).
8. Presencia conocida de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa
(DPD).
9. Cualquier alteración cutánea (cicatrices/heridas/tatuajes) en el lugar de aplicación o en las zonas próximas que el investigador considere que podría interferir en la evaluación de la QA del paciente.
10. Presencia conocida de infección por el VIH.
11. Presentar un resultado positivo en las pruebas de cribado para la hepatitis (pruebas del antígeno de superficie de la hepatitis B, el VHC, el VHA y anticuerpos IgM).
12. Indicios clínicos de enfermedades autoinmunitarias, cardiovasculares, gastrointestinales, hematológicas, hepáticas, neurológicas, pancreáticas, pulmonares o renales, graves y sin controlar.
13. Enfermedad psicológica grave.
14. Antecedentes importantes (en el transcurso del año previo) de consumo excesivo de alcohol o toxicomanía (incapacidad de controlar su consumo, pese a las consecuencias negativas).
15. Haber participado en cualquier estudio clínico en el transcurso de los 30 días anteriores al período de selección de este estudio o en el transcurso de un período equivalente a 5 semividas posterior a la última ingesta del PEI del estudio previo (lo que acontezca después).
16. Antecedentes médicos que, de acuerdo con el criterio clínico del investigador, indiquen que existen probabilidades de que el paciente no complete satisfactoriamente el estudio.
17. Uso de lámparas de luz ultravioleta o cámaras de bronceado desde 1 semana antes de la selección hasta la visita correspondiente al final del estudio (FdE) el día 42.
18. Tener una intervención quirúrgica programada en el transcurso de los 30 primeros días del estudio.
19. No estar dispuesto a acudir al centro sin maquillaje en la cara ni en el cuello.
20. Pacientes cuya ocupación implique una exposición prolongada a la luz solar o a la radiación ultravioleta no ionizante.
21. Tratamiento previo con 5-fluorouracilo sistémico o tener previsto recibir tratamiento antineoplásico sistémico en el transcurso de los 6 meses posteriores a la inclusión en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients in the per protocol (PP) population with treatment success (100% clearance of all AK lesions within the treatment area) at study week 6 (4 weeks after completion of 2 weeks of treatment). |
| Porcentaje de pacientes en la población por protocolo (PP) en los que se constate el éxito del tratamiento (aclaramiento del 100 % de todas las lesiones de la QA en el área de tratamiento) en la semana 6 del estudio (4 semanas después de la finalización de las 2 semanas de tratamiento). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Study week 6 (4 weeks after completion of 2 weeks of treatment) |
| Semana 6 del estudio (4 semanas después de la finalización de las 2 semanas de tratamiento) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of mITT population with treatment success (100% clearance of all AKs lesions within the treatment area) at week 6 (4 weeks after completion of 2 weeks of treatment)
• Mean % reduction in count of AKs lesions from baseline.
• Physician’s global assessment of treatment effectiveness using a scale of 1 = very effective, 2 = moderately effective, 3 = slightly effective and 4 = not effective at all.
• Patient’s perception of treatment effectiveness using a scale of 1 = very effective, 2 = moderately effective, 3 = slightly effective and 4 = not effective at all.
• Physician’s assessment of erythema using a scale of 0 = none, 1 = mild, 2 = moderate and 3 = severe.
• Patient’s perception of discomfort associated with treatment (in terms of erythema, dryness, burning/stinging, erosion, edema, pain and itching) using a scale of 1 = very painful, 2 = moderately painful, 3 = slightly painful and 4 = not painful at all. |
• Porcentaje de pacientes en la población por intención de tratar modificada (ITDm) en los que se constate el éxito del tratamiento (aclaramiento del 100 % de todas las lesiones de la QA en el área de tratamiento) en la semana 6 (4 semanas después de la finalización de las 2 semanas de tratamiento).
• Media de la reducción porcentual en el número de lesiones de QA respecto al período inicial.
• Evaluación global por parte del médico sobre la eficacia del tratamiento según la escala siguiente: 1 = muy eficaz; 2 = moderadamente eficaz; 3 = ligeramente eficaz y 4 = ineficaz.
• Percepción de la eficacia del tratamiento por parte del paciente según la escala siguiente: 1 = muy eficaz; 2 = moderadamente eficaz; 3 = ligeramente eficaz y 4 = ineficaz.
• Evaluación por parte del médico del eritema, según la escala siguiente: 0 = ninguno; 1 = leve; 2 = moderado, y 3 = grave.
• Percepción por parte del paciente de las molestias asociadas con el tratamiento (eritema, sequedad, quemazón/escozor, erosión, edema, dolor y picor) según la escala siguiente: 1 = muy doloroso; 2 = moderadamente doloroso; 3 = ligeramente doloroso, y 4 = indoloro. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Study week 6 (4 weeks after completion of 2 weeks of treatment) |
| Semana 6 del estudio (4 semanas después de la finalización de las 2 semanas de tratamiento) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Subject Last Visit (LSLV) |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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