| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe von Willebrand Disease |
| enfermedad de von Willebrand grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| severe bleeding disorder (von Willebrand Disease) |
| trastorno hemorrágico severo (von Willebrand Disease) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047715 |
| E.1.2 | Term | Von Willebrand's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary:
To evaluate the efficacy of rVWF (vonicog alfa) prophylaxis based on the annualized bleeding rate (ABR) of spontaneous (not related to trauma) bleeding episodes in adult and pediatric subjects (aged 12 to <18 years)
during the first 12 months on the study. |
Principal:
Evaluar la eficacia de la profilaxis con rVWF (vonicog alfa) en función de la tasa anualizada de hemorragias (TAH) de episodios hemorrágicos espontáneos (no relacionados con traumatismos) en sujetos adultos y pediátricos (de 12 a <18 años) durante los primeros 12 meses en el estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
To evaluate the long-term safety of rVWF (vonicog alfa) in adult and pediatric subjects as assessed by adverse events (AEs) including thrombogenicity, hypersensitivity, and immunogenicity, as well as by vital signs and clinical laboratory parameters
To evaluate the efficacy of rVWF (vonicog alfa) prophylaxis in adult and pediatric subjects (aged 12 to <18 years) while enrolled in the study
To evaluate the efficacy of different dose regimens for prophylactic treatment in adult and pediatric subjects (aged 12 to <18 years)
To assess the efficacy of rVWF (vonicog alfa) for OD treatment of bleeding episodes (spontaneous and traumatic) in adult and pediatric subjects |
Secundarios:
• Evaluar la seguridad a largo plazo del rVWF (vonicog alfa) en sujetos adultos y pediátricos mediante la evaluación de los acontecimientos adversos (AA), incluidas la trombogenicidad, la hipersensibilidad y la inmunogenicidad, así como de las constantes vitales y los parámetros analíticos
• Evaluar la eficacia de la profilaxis con rVWF (vonicog alfa) en sujetos adultos y pediátricos (de 12 a <18 años) durante su inclusión en el estudio
• Evaluar la eficacia de diferentes pautas posológicas para el tratamiento profiláctico de sujetos adultos y pediátricos (de 12 a <18 años)
• Evaluar la eficacia del rVWF (vonicog alfa) para el tratamiento BD de episodios hemorrágicos (espontáneos y traumáticos) en sujetos adultos y pediátricos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
Subjects who have completed Study 071301 or 071102 (or subjects who have completed the surgery in Study 071102 and want to continue to receive OD treatment) and are willing to immediately transition into this study, must
meet the following 2 criteria to be eligible for this study:
1. If female of childbearing potential, has a negative blood/urine pregnancy test at screening and agrees to employ highly effective birth control measures for the duration of the study.
2. Subject and/or legally authorized representative is willing and able to comply with the requirements of the protocol.
New subjects (Cohort 4) who meet the above 2 and ALL the following additional criteria are eligible for this study:
3. Subject has a documented diagnosis of severe VWD (baseline VWF:RCo <20 IU/dL) with a history of requiring substitution therapy with vWF concentrate to control bleeding:
a. Type 1 (VWF:RCo <20 IU/dL) or,
b. Type 2A (as verified by multimer pattern), Type 2B (as diagnosed by genotype), Type 2M or,
c. Type 3 (VWF:Ag ≤3 IU/dL).
Diagnosis is confirmed by genetic testing and multimer analysis, documented in patient history or at screening.
4. Subject has been receiving OD therapy with VWF products for at least 12 months, and prophylactic treatment is recommended by the investigator.
5. Subject has ≥3 documented spontaneous bleeds (not including menorrhagia) requiring VWF treatment during
the past 12 months.
6. Subject has available records that reliably evaluate type, frequency, and treatment of bleeding episodes for at
least 12 months preceding enrollment; up to 24 months of retrospective data should be collected if available.
7. Subject is ≥12 years old at the time of screening and has a body mass index ≥15 but <40 kg/m2. |
Criterios de inclusión:
Los sujetos que hayan terminado el estudio 071301 o 071102 (o los que se hayan sometido a cirugía en el estudio 071102 y que deseen seguir recibiendo el tratamiento BD) y estén dispuestos a pasar inmediatamente a este estudio, deben cumplir los 2 criterios siguientes para ser aptos para este estudio:
1. En el caso de las mujeres con capacidad de concebir, deben presentar una prueba de embarazo en sangre/orina negativa en la selección y acceder a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio.
2. El sujeto y/o el representante legal autorizado debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir los requisitos del protocolo.
Los sujetos nuevos (cohorte 4) que cumplan los 2 criterios anteriores y TODOS los criterios adicionales siguientes son aptos para este estudio:
3. Sujetos con un diagnóstico documentado de EVW grave (VWF:RCo basal <20 UI/dl) con antecedentes de haber necesitado tratamiento de reposición con concentrado de VWF para controlar la hemorragia:
a. tipo 1 (VWF:RCo <20 UI/dl);
b. tipo 2A (verificado por patrón de multímeros), tipo 2B (diagnosticado por el genotipo), tipo 2M; o
c. tipo 3 (VWF:Ag ≤3 UI/dl).
Diagnóstico confirmado por pruebas genéticas y análisis de multímeros, documentados en el historial clínico del sujeto o en la selección.
4. Sujetos que hayan estado recibiendo tratamiento BD con productos de VWF durante al menos 12 meses y a los que el investigador les haya recomendado tratamiento profiláctico.
5. Sujetos que hayan tenido ≥3 hemorragias espontáneas (excepto menorragia) documentadas que requirieran tratamiento con VWF en los últimos 12 meses.
6. Sujetos que dispongan de historiales que permitan evaluar con fiabilidad el tipo, la frecuencia y el tratamiento de los episodios hemorrágicos durante al menos 12 meses antes de la inscripción; se deben obtener los datos retrospectivos de hasta 24 meses si están disponibles.
7. Sujetos de ≥12 años de edad en el momento de la selección y con un índice de masa corporal ≥15 pero <40 kg/m2. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject will be excluded from the study if any of the following exclusion criteria are met:
1. The subject has been diagnosed with Type 2N VWD, pseudo VWD, or another hereditary or acquired coagulation disorder other than VWD (eg, qualitative and quantitative platelet disorders or elevated
prothrombin time/international normalized ratio 1.4).
2. The subject has a history or presence of a VWF inhibitor at screening.
3. The subject has a history or presence of a FVIII inhibitor with a titer ≥0.4 Bethesda units (BU) (by Nijmegen modified Bethesda assay) or ≥0.6 BU (by Bethesda assay).
4. The subject has a known hypersensitivity to any of the components of the study drugs, such as mouse or hamster proteins.
5. The subject has a medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/conjunctivitis, mild asthma, food allergies, or animal allergies.
6. The subject has a medical history of a thromboembolic event.
7. The subject is human immunodeficiency virus (HIV) positive with an absolute Helper T cell (CD4) count 200/mm3.
8. The subject has been diagnosed with significant liver disease per investigator’s medical assessment of the subject’s current condition or medical history or as evidenced by, but not limited to any of the following:
serum alanine aminotransferase (ALT) greater than 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein hypertension (eg, presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices) or liver cirrhosis classified as Child-Pugh class B or C.
9. The subject has been diagnosed with renal disease, with a serum creatinine (CR) level ≥2.5 mg/dL.
10. The subject has a platelet count <100,000/mL at screening.
11. The subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (eg, ointments, nasal sprays), within 30 days prior to signing the informed consent (or assent, if appropriate).
12. The subject is pregnant or lactating at the time of enrollment.
13. The subject has cervical or uterine conditions causing menorrhagia or metrorrhagia (including infection, dysplasia).
14. The subject has participated in another clinical study involving another investigational product (IP) or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study
involving an IP or investigational device during the course of this study.
15. The subject has a progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 15 months.
16. For new OD subjects, the subject is scheduled for a surgical intervention.
17. The subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
18. The subject has a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
19. The subject is member of the study team or in a dependent relationship with one of the study team members which includes close relatives (i.e., children, partner/spouse, siblings, and parents) as well as employees. |
Los sujetos serán excluidos del estudio si se cumple cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Sujetos diagnosticados de EVW de tipo 2N, seudo-EVW u otro trastorno de la coagulación adquirido o hereditario diferente de la EVW (p. ej., trastornos plaquetarios cualitativos y cuantitativos o niveles elevados de tiempo de protrombina/índice internacional normalizado 1.4).
2. Sujetos con antecedentes o presencia de un inhibidor del VWF en la selección.
3. Sujetos con antecedentes o presencia de un inhibidor del FVIII con un valor ≥0,4 unidades de Bethesda (UB) (según la prueba de Bethesda modificada en Nimega) o ≥0,6 UB (según la prueba de Bethesda).
4. Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos del estudio, como por ejemplo, a las proteínas de hámster o de ratón.
5. Sujetos con antecedentes médicos de trastornos inmunitarios, excepto rinitis/conjuntivitis alérgicas estacionales, asma leve, alergias alimentarias o alergias a animales.
6. Sujetos con antecedentes médicos de un acontecimiento tromboembólico.
7. Sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con un recuento absoluto de linfocitos T cooperadores (CD4) 200/mm3.
8. Sujetos con diagnóstico de enfermedad hepática significativa, según la evaluación médica del estado actual del sujeto efectuada por el investigador, los antecedentes médicos, o probada, entre otros, por cualquiera de los siguientes datos: alanina aminotransferasa (ALT) sérica por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad; hipoalbuminemia; hipertensión de la vena porta (p. ej., existencia de esplenomegalia sin otra explicación, antecedentes de varices esofágicas) o cirrosis hepática clasificada como Child-Pugh B o C.
9. Sujetos con un diagnóstico de enfermedad renal, con un nivel de creatinina (CR) sérica ≥2,5 mg/dl.
10. Sujetos con un recuento plaquetario <100 000/ml en la selección.
11. Sujetos que han recibido tratamiento con un fármaco inmunomodulador, excluidos los tratamientos tópicos (p. ej., pomadas o nebulizadores nasales) en los 30 días anteriores a la firma del consentimiento informado (o del asentimiento, si procede).
12. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia en el momento de la inscripción.
13. Sujetos con afecciones del cuello uterino o del útero que causen menorragia o metrorragia (incluyendo infecciones y displasias).
14. Sujetos que han participado en otro estudio clínico que utilizó otro producto en investigación (PEI) o un dispositivo en investigación durante los 30 días anteriores a la inscripción, o que está programado que participen en otro estudio clínico con un PEI o un dispositivo en investigación durante el transcurso de este estudio.
15. Sujetos que presentan una enfermedad mortal progresiva y/o esperanza de vida inferior a los 15 meses.
16. Para los nuevos sujetos BD, que el sujeto tenga programada una intervención quirúrgica.
17. Determinación por el investigador de que el sujeto no es capaz de colaborar con los procedimientos del estudio o no está dispuesto a hacerlo.
18. Sujetos con un estado mental que les incapacite para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio; o con indicios de actitud poco colaboradora.
19. Sujetos miembros del equipo del estudio o con una relación de dependencia con alguno de los miembros del equipo del estudio, como familiares cercanos (es decir, hijos, pareja/cónyuge, hermanos y progenitores) y empleados. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint:
Efficacy of Prophylaxis
Spontaneous ABR during prophylaxis treatment with rVWF (vonicog alfa) based on the data collected during the first 12 months of treatment. |
Eficacia de la profilaxis
TAH espontánea durante el tratamiento profiláctico con rVWF (vonicog alfa) en función de los datos recogidos durante los primeros 12 meses de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after first 12 months |
| después de los primeros 12 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
Safety:
AEs/serious adverse events (SAEs): incidence, severity, causality
Occurrence of thromboembolic events
Occurrence of hypersensitivity reactions
Immunogenicity
a. Development of neutralizing antibodies (inhibitors) to VWF and FVIII
b. Development of total binding antibodies to VWF and FVIII
c. Development of binding antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) proteins, mouse immunoglobulin G (IgG) and rFurin
Clinically significant changes in vital signs and clinical laboratory parameters relative to baseline
Efficacy of Prophylaxis:
Spontaneous ABR under prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa) while enrolled in the study
Categorized weekly number of infusions defined as 1, 2 or ≥ 3 during prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa)
Categorized spontaneous ABR defined as 0, 1-2, 3-5, or >5 bleeding episodes during rVWF (vonicog alfa) prophylaxis
Time to first bleeding event under each prophylaxis regimen
Spontaneous ABR by location of bleeding (Gastrointestinal [GI], epistaxis, joint bleeding, menorrhagia, oral, muscle and soft tissue, etc.) while on prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa)
Total number of infusions and the average number of infusions per week during prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa)
Total weight adjusted consumption of rVWF (vonicog alfa) during prophylactic treatment
Transfusion free maintenance of hemoglobin and plasma ferritin levels over time
Efficacy of the Treatment of Bleeding Episodes:
Overall hemostatic efficacy rating at the resolution of bleed with respect to the treatment of bleeding episodes for the initial 12 months of study
Number of infusions of rVWF (vonicog alfa) and ADVATE (rFVIII, octocog alfa) utilized to treat bleeding episodes while enrolled in the study
Weight-adjusted consumption of rVWF (vonicog alfa) and ADVATE (rFVIII, octocog alfa) per bleeding episode while enrolled in the study |
Seguridad:
• AA/acontecimientos adversos graves (AAG): incidencia, gravedad, causalidad
• Aparición de acontecimientos tromboembólicos
• Aparición de reacciones de hipersensibilidad
• Inmunogenicidad
a. Desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) de VWF y FVIII
b. Desarrollo de anticuerpos de unión a VWF y FVIII totales.
c. Desarrollo de anticuerpos de unión contra las proteínas de ovario de hámster chino (CHO), la inmunoglobulina G (IgG) murina y la furina-r
• Cambios clínicamente significativos en las constantes vitales y en los parámetros analíticos con respecto al inicio
Eficacia de la profilaxis:
• TAH espontánea estando en tratamiento profiláctico con rVWF (vonicog alfa) durante la inclusión en el estudio
• Número de infusiones semanales categorizadas definidas como 1, 2 o ≥3 durante el tratamiento profiláctico con rVWF (vonicog alfa)
• TAH espontánea categorizada, definida como 0, 1-2, 3-5 o >5 episodios hemorrágicos durante la profilaxis con rVWF (vonicog alfa)
• Tiempo hasta el primer episodio hemorrágico con cada pauta profiláctica
• TAH espontánea por localización de la hemorragia (gastrointestinal [GI], epistaxis, hemorragia articular, menorragia, tejido bucal, muscular y de partes blandas, etc.) durante el tratamiento profiláctico con rVWF (vonicog alfa)
• Número total de infusiones y promedio de infusiones por semana durante el tratamiento profiláctico con rVWF (vonicog alfa)
• Consumo total de rVWF (vonicog alfa) ajustado por peso durante el tratamiento profiláctico
• Mantenimiento de las concentraciones de hemoglobina y de ferritina en plasma sin transfusiones a lo largo del tiempo
Eficacia del tratamiento de los episodios hemorrágicos:
• Valoración de la eficacia hemostática global en la resolución de la hemorragia con respecto al tratamiento de los episodios hemorrágicos durante los primeros 12 meses del estudio
• Número de infusiones de rVWF (vonicog alfa) y de ADVATE (rFVIII, octocog alfa) utilizadas para tratar episodios hemorrágicos durante la inclusión en el estudio
• Consumo ajustado por peso de rVWF (vonicog alfa) y de ADVATE (rFVIII, octocog alfa) por episodio hemorrágico durante la inclusión en el estudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AE will be assessed at each study visit.
thromboembolic events and occurrence of hypersensitivity reactions monitored throughout the study.
All subjects will be tested for binding and neutralizing antibodies to VWF and FVIII at each of
the scheduled visits. Testing will be done prior to IP infusion and with at least a 72-hour washout
period since the last IP infusion.
Efficacy of prophylaxis will be assessed throughout study.
Efficacy for Treatment of Bleeding Episode Investigators will be asked to assess and record hemostatic efficacy after resolution of each bleeding episode. |
AA se evaluará en cada visita de estudio.
Eventos tromboembólicos y ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad monitoreadas durante todo el estudio.
Se someterán a prueba todos los sujetos para determinar la unión y neutralización de anticuerpos contra FvW y FVIII en cada uno de
Las visitas programadas. Las pruebas se realizarán antes de la infusión IP y con al menos un lavado de 72 horas
Periodo desde la última infusión IP.
La eficacia de la profilaxis se evaluará a lo largo del estudio.
Eficacia para el tratamiento del episodio de sangrado Se pedirá a los investigadores que evalúen y registren la eficacia hemostática después de la resolución de cada episodio de sangrado. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Study Completion Date is defined as the date on which the last subject in the study completes the final protocol-defined assessment(s). This includes the follow-up visit or contact, whichever is later |
| La Fecha de finalización del estudio se define como la fecha en la que el último sujeto en el estudio completa las evaluaciones definitivas definidas por el protocolo. Esto incluye la visita de seguimiento o contacto, lo que sea posterior |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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