| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe von Willebrand Disease |
| malattia di von Willebrand (VWD) in forma grave |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| severe bleeding disorder (von Willebrand Disease) |
| grave disturbo emorragico (malattia di von Willebrand) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047715 |
| E.1.2 | Term | Von Willebrand's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary:
To evaluate the efficacy of rVWF (vonicog alfa) prophylaxis based on the annualized bleeding rate (ABR) of spontaneous (not related to trauma) bleeding episodes in adult and pediatric subjects (aged 12 to <18 years)
during the first 12 months on the study. |
Primario:
• Valutare l’efficacia della profilassi con rVWF (vonicog alfa) in base al tasso emorragico annuale (ABR) di episodi emorragici spontanei (non correlati a traumi) in soggetti adulti e pediatrici (di età compresa tra 12 e <18 anni) durante i primi 12 mesi dello studio. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
To evaluate the long-term safety of rVWF (vonicog alfa) in adult and pediatric subjects as assessed by adverse events (AEs) including thrombogenicity, hypersensitivity, and immunogenicity, as well as by vital signs and clinical laboratory parameters
To evaluate the efficacy of rVWF (vonicog alfa) prophylaxis in adult and pediatric subjects (aged 12 to <18 years) while enrolled in the study
¿
To evaluate the efficacy of different dose regimens for prophylactic treatment in adult and pediatric subjects (aged 12 to <18 years)
To assess the efficacy of rVWF (vonicog alfa) for OD treatment of bleeding episodes (spontaneous and traumatic) in adult and pediatric subjects |
Secondari:
• Valutare la sicurezza a lungo termine di rVWF (vonicog alfa) in soggetti adulti e pediatrici, determinata in base agli eventi avversi (EA) inclusi trombogenicità, ipersensibilità e immunogenicità, nonché in base ai segni vitali e ai parametri clinici di laboratorio
• Valutare l’efficacia della profilassi con rVWF (vonicog alfa) in soggetti adulti e pediatrici (di età compresa tra 12 e <18 anni) durante la partecipazione allo studio
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• Valutare l’efficacia di diverse posologie per il trattamento profilattico in soggetti adulti e pediatrici (di età compresa tra 12 e <18 anni)
• Valutare l’efficacia di rVWF (vonicog alfa) per il trattamento OD di episodi emorragici (spontanei e traumatici) in soggetti adulti e pediatrici |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
Subjects who have completed Study 071301 or 071102 (or subjects who have completed the surgery in Study 071102 and want to continue to receive OD treatment) and are willing to immediately transition into this study, must
meet the following 2 criteria to be eligible for this study:
1. If female of childbearing potential, has a negative blood/urine pregnancy test at screening and agrees to employ highly effective birth control measures for the duration of the study.
2. Subject and/or legally authorized representative is willing and able to comply with the requirements of the protocol.
New subjects (Cohort 4) who meet the above 2 and ALL the following additional criteria are eligible for this study:
3. Subject has a documented diagnosis of severe VWD (baseline VWF:RCo <20 IU/dL) with a history of requiring substitution therapy with vWF concentrate to control bleeding:
a. Type 1 (VWF:RCo <20 IU/dL) or,
b. Type 2A (as verified by multimer pattern), Type 2B (as diagnosed by genotype), Type 2M or,
c. Type 3 (VWF:Ag =3 IU/dL).
Diagnosis is confirmed by genetic testing and multimer analysis, documented in patient history or at screening.
4. Subject has been receiving OD therapy with VWF products for at least 12 months, and prophylactic treatment is recommended by the investigator.
5. Subject has = 3 documented spontaneous bleeds (not including menorrhagia) requiring VWF treatment during
the past 12 months.
6. Subject has available records that reliably evaluate type, frequency, and treatment of bleeding episodes for at
least 12 months preceding enrollment; up to 24 months of retrospective data should be collected if available.
7. Subject is =12 years old at the time of screening and has a body mass index =15 but <40 kg/m2. |
I soggetti che hanno completato lo studio 071301 o 071102 (o i soggetti che hanno completato il trattamento chirurgico nello studio 071102 e desiderano continuare a ricevere il trattamento OD) e che sono disposti a passare immediatamente a questo studio devono soddisfare i seguenti 2 criteri di idoneità per partecipare a questo studio:
1. Se donna fertile, il soggetto deve avere un test di gravidanza sulle urine/sul sangue negativo allo screening e acconsentire a impiegare misure contraccettive altamente efficaci per tutta la durata dello studio.
2. Il soggetto e/o il rappresentante legale devono essere disposti e in grado di attenersi ai requisiti del protocollo.
Saranno considerati idonei a entrare in questo studio nuovi soggetti (Coorte 4) che soddisfano i 2 suddetti criteri e TUTTI i seguenti criteri aggiuntivi:
3. Il soggetto presenta una diagnosi documentata di VWD grave (VWF:RCo al basale <20 UI/dl) con un’anamnesi di terapia sostitutiva con VWF concentrato per controllare l’emorragia:
a. Tipo 1 (VWF:RCo <20 UI/dl); oppure
b. Tipo 2A (in base a una valutazione con pattern multimerico), Tipo 2B (in base alla diagnosi per genotipo), Tipo 2M oppure
c. Tipo 3 (VWF:Ag = 3 UI/dl).
La diagnosi è confermata mediante analisi genetiche e analisi multimerica, documentate nell’anamnesi del paziente o allo screening.
4. Il soggetto ha ricevuto la terapia OD con prodotti a base di VWD per almeno 12 mesi e il trattamento profilattico è raccomandato dallo sperimentatore.
5. Il soggetto presenta = 3 episodi emorragici spontanei documentati (esclusa la menorragia) che hanno richiesto un trattamento a base di VWF nel corso degli ultimi 12 mesi.
6. Il soggetto dispone della documentazione che valuta in modo affidabile il tipo, la frequenza e il trattamento degli episodi emorragici per almeno 12 mesi precedenti l’arruolamento; se disponibili, devono essere raccolti dati retrospettivi risalenti fino a 24 mesi prima.
7. Il soggetto ha =12 anni al momento dello screening e presenta un indice di massa corporea =15 ma <40 kg/m2. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject will be excluded from the study if any of the following exclusion criteria are met:
1. The subject has been diagnosed with Type 2N VWD, pseudo VWD, or another hereditary or acquired coagulation disorder other than VWD (eg, qualitative and quantitative platelet disorders or elevated
prothrombin time/international normalized ratio [INR] > 1.4).
2. The subject has a history or presence of a VWF inhibitor at screening.
3. The subject has a history or presence of a FVIII inhibitor with a titer =0.4 Bethesda units (BU) (by Nijmegen modified Bethesda assay) or =0.6 BU (by Bethesda assay).
4. The subject has a known hypersensitivity to any of the components of the study drugs, such as mouse or hamster proteins.
5. The subject has a medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/conjunctivitis, mild asthma, food allergies, or animal allergies.
6. The subject has a medical history of a thromboembolic event.
7. The subject is human immunodeficiency virus (HIV) positive with an absolute Helper T cell (CD4) count <200/mm3.
8. The subject has been diagnosed with significant liver disease per investigator’s medical assessment of the subject’s current condition or medical history or as evidenced by, but not limited to any of the following:
serum alanine aminotransferase (ALT) greater than 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein hypertension (eg, presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices) or liver cirrhosis classified as Child-Pugh class B or C.
9. The subject has been diagnosed with renal disease, with a serum creatinine (CR) level =2.5 mg/dL.
10. The subject has a platelet count <100,000/mL at screening.
11. The subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (eg, ointments, nasal sprays), within 30 days prior to signing the informed consent (or assent, if appropriate).
12. The subject is pregnant or lactating at the time of enrollment.
13. The subject has cervical or uterine conditions causing menorrhagia or metrorrhagia (including infection, dysplasia).
14. The subject has participated in another clinical study involving another investigational product (IP) or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study
involving an IP or investigational device during the course of this study.
15. The subject has a progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 15 months.
16. For new OD subjects, the subject is scheduled for a surgical intervention.
17. The subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
18. The subject has a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
19. The subject is member of the study team or in a dependent relationship with one of the study team members which includes close relatives (i.e., children, partner/spouse, siblings, and parents) as well as employees. |
Il soggetto sarà escluso dallo studio qualora dovesse soddisfare uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione:
1. Il soggetto ha ricevuto una diagnosi di VWD di Tipo 2N, pseudo-VWD o altro disturbo della coagulazione ereditario o acquisito diverso dalla VWD (ad es.: disturbi piastrinici qualitativi e quantitativi oppure tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato [INR] > 1.4).
2. Il soggetto ha un’anamnesi o presenza di un inibitore di VWF allo screening.
3. Il soggetto ha un’anamnesi o presenza di un inibitore di FVIII con titolazione =0,4 unità Bethesda (UB) (in base al saggio Bethesda modificato di Nijmegen) o =0,6 UB (in base al saggio Bethesda).
4. Il soggetto presenta ipersensibilità nota a qualunque componente dei farmaci dello studio, come le proteine di topo o criceto.
5. Il soggetto ha un’anamnesi medica di disturbi immunologici, ad esclusione di rinite allergica/congiuntivite stagionale, asma lieve, allergie alimentari o allergie ad animali.
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6. Il soggetto ha un’anamnesi medica di un evento tromboembolico.
7. Il soggetto è positivo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) con una conta assoluta di linfociti T helper (CD4) <200/mm3.
8. Al soggetto è stata diagnosticata una malattia epatica significativa in base alla valutazione medica dello sperimentatore della condizione attuale o dell’anamnesi medica del soggetto o come dimostrato, senza limitazione, da uno dei seguenti valori: alanina aminotransferasi (ALT) sierica oltre 5 volte il limite superiore della norma; ipoalbuminemia; ipertensione venosa portale (ad es.: presenza di splenomegalia non giustificata altrimenti, anamnesi di varici esofagee) o cirrosi epatica classificata di classe Child-Pugh B o C.
9. Al soggetto è stata diagnosticata una malattia renale, con un livello di creatinina (CR) sierica =2,5 mg/dl.
10. Il soggetto ha una conta piastrinica <100.000/ml allo screening.
11. Il soggetto è stato trattato con farmaci immunomodulatori, a eccezione dei trattamenti topici (ad es.: unguenti, spray nasali), nei 30 giorni precedenti la firma del consenso (o assenso, se pertinente) informato.
12. Il soggetto è in stato di gravidanza o in allattamento al momento dell’arruolamento.
13. Il soggetto presenta condizioni cervicali o uterine che provocano menorragia o metrorragia (comprese infezioni, displasia).
14. Il soggetto ha già partecipato a un altro studio clinico che prevedeva l’impiego di un altro prodotto sperimentale (IP) o di un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento o ha programmato di partecipare, durante questo studio, a un altro studio clinico che prevede l’uso di un IP o un dispositivo sperimentale.
15. Il soggetto è affetto da una malattia progressiva con esito fatale e/o ha un’aspettativa di vita inferiore a 15 mesi.
16. Per i nuovi soggetti sottoposti a trattamento OD, il soggetto è in attesa di un intervento chirurgico programmato.
17. Il soggetto viene identificato dallo sperimentatore come non in grado o non disposto a cooperare con le procedure dello studio.
18. Il soggetto è affetto da una condizione mentale che lo rende incapace di comprendere la natura, lo scopo e le possibili conseguenze dello studio e/o evidenzia un’attitudine di non collaborazione.
19. Il soggetto è un membro del personale dello studio o in un rapporto di dipendenza con uno dei membri del personale dello studio, tra cui parenti stretti (ovvero: figli, compagno/a/coniuge, fratelli e genitori) nonché impiegati. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint:
Efficacy of Prophylaxis
Spontaneous ABR during prophylaxis treatment with rVWF (vonicog alfa) based on the data collected during the first 12 months of treatment. |
Endpoint primario:
Efficacia della profilassi
ABR spontaneo durante il trattamento profilattico con rVWF (vonicog alfa) in base ai dati raccolti durante i primi 12 mesi di trattamento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after first 12 months |
| dopo i primi 12 mesi |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
Safety:
AEs/serious adverse events (SAEs): incidence, severity, causality
Occurrence of thromboembolic events
Occurrence of hypersensitivity reactions
Immunogenicity
a. Development of neutralizing antibodies (inhibitors) to VWF and FVIII
b. Development of total binding antibodies to VWF and FVIII
c. Development of binding antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) proteins, mouse immunoglobulin G (IgG) and rFurin
Clinically significant changes in vital signs and clinical laboratory parameters relative to baseline
Efficacy of Prophylaxis:
Spontaneous ABR under prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa) while enrolled in the study
Categorized weekly number of infusions defined as 1, 2 or = 3 during prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa)
Categorized spontaneous ABR defined as 0, 1-2, 3-5, or >5 bleeding episodes during rVWF (vonicog alfa) prophylaxis
Time to first bleeding event under each prophylaxis regimen
Spontaneous ABR by location of bleeding (Gastrointestinal [GI], epistaxis, joint bleeding, menorrhagia, oral, muscle and soft tissue, etc.) while on prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa)
Total number of infusions and the average number of infusions per week during prophylactic treatment with rVWF (vonicog alfa)
Total weight adjusted consumption of rVWF (vonicog alfa) during prophylactic treatment
Transfusion free maintenance of hemoglobin and plasma ferritin levels over time
Efficacy of the Treatment of Bleeding Episodes:
Overall hemostatic efficacy rating at the resolution of bleed with respect to the treatment of bleeding episodes for the initial 12 months of study
Number of infusions of rVWF (vonicog alfa) and ADVATE (rFVIII, octocog alfa) utilized to treat bleeding episodes while enrolled in the study
Weight-adjusted consumption of rVWF (vonicog alfa) and ADVATE (rFVIII, octocog alfa) per bleeding episode while enrolled in the study |
Endpoint secondari:
Sicurezza:
• EA/Eventi avversi seri (SAE): incidenza, gravità, causalità
• Comparsa di eventi tromboembolici
• Comparsa di reazioni di ipersensibilità
• Immunogenicità
a. Sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro VWF e FVIII
b. Sviluppo di anticorpi leganti totali contro VWF e FVIII
c. Sviluppo di anticorpi leganti contro le proteine prodotte dalle cellule ovariche del criceto cinese (CHO), le immunoglobuline G (IgG) murine e la furina ricombinante
• Variazioni clinicamente significative nei segni vitali e nei parametri clinici di laboratorio rispetto al basale
Efficacia della profilassi:
• ABR spontaneo in fase di trattamento profilattico con rVWF (vonicog alfa) durante la partecipazione allo studio
• Numero settimanale categorizzato di infusioni definito come 1, 2 o =3 durante il trattamento profilattico con rVWF (vonicog alfa)
• ABR spontaneo categorizzato definito come 0, 1-2, 3-5, o >5 episodi emorragici durante la profilassi con rVWF (vonicog alfa)
• Tempo al primo episodio emorragico durante ciascun regime profilattico
• ABR spontaneo in base alla sede dell’emorragia (gastrointestinale [GI], epistassi, sanguinamento articolare, menorragia, orale, muscolare e tessuti molli, ecc.) mentre è in corso il trattamento profilattico con rVWF (vonicog alfa)
• Numero totale di infusioni e numero medio di infusioni per settimana durante il trattamento profilattico con rVWF (vonicog alfa)
• Consumo regolato di rVWF (vonicog alfa) per il peso totale durante il trattamento profilattico
• Mantenimento dei livelli di emoglobina e ferritina nel tempo in assenza di trasfusioni
Efficacia del trattamento degli episodi emorragici:
• Valutazione dell’efficacia emostatica globale al termine dell’emorragia per quanto riguarda il trattamento di episodi emorragici nei primi 12 mesi di studio
• Numero di infusioni di rVWF (vonicog alfa) e di ADVATE (rFVIII, octocog alfa) utilizzate per trattare gli episodi emorragici durante la partecipazione allo studio
• Consumo di rVWF (vonicog alfa) e ADVATE (rFVIII octocog alfa) regolato in base al peso per episodio emorragico durante l’arruolamento nello studio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AE will be assessed at each study visit.
thromboembolic events and occurrence of hypersensitivity reactions monitored throughout the study.
All subjects will be tested for binding and neutralizing antibodies to VWF and FVIII at each of
the scheduled visits. Testing will be done prior to IP infusion and with at least a 72-hour washout
period since the last IP infusion.
Efficacy of prophylaxis will be assessed throughout study.
Efficacy for Treatment of Bleeding Episode Investigators will be asked to assess and record hemostatic efficacy after resolution of each bleeding episode. |
L'AE sarà valutata ad ogni visita di studio.
eventi tromboembolici e comparsa di reazioni di ipersensibilità monitorate durante lo studio.
Tutti i soggetti saranno testati per gli anticorpi leganti e neutralizzanti per VWF e FVIII a ciascuno di
le visite programmate. I test verranno effettuati prima dell'infusione di IP e con un washout di almeno 72 ore
periodo dall'ultima infusione IP.
L'efficacia della profilassi sarà valutata durante lo studio.
Efficacia per il trattamento dell'epidemia emorragica |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Czechia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The Study Completion Date is defined as the date on which the last subject in the study completes the final protocol-defined assessment(s). This includes the follow-up visit or contact, whichever is later |
| La Data di completamento dello studio è definita come la data in cui l'ultimo soggetti nello studio completa le valutazioni definitive definite dal protocollo. Ciò include la visita di follow-up o il contatto, qualunque sia il successivo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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