E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients who present late on during their acquisition of the HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus) |
Pacientes con infección por VIH-1 sin TAR previo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A virus that damages patient's immune system causing the patient difficulty to fight off infections and diseases. |
Pacientes con un virus que daña su sistema inmune y no les permite luchar contra infecciones. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020192 |
E.1.2 | Term | HIV-1 |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate an Integrase Inhibitor containing regimen is no better than a boosted Protease Inhibitor regimen in patients with advanced HIV infection. If the integrase inhibitor regimen is proved to be no better then, we would like to demonstrate whether the Integrase inhibitor regime is superior to the Protease Inhibitor containing regimen. |
Demostrar la no inferioridad de una pauta que contenga un inhibidor de la integrasa (II), [bictegravir (B)/emtricitabina (F)/tenofovir alafenamida (TAF) una vez al día] frente a una pauta con inhibidor de la proteasa (IP) potenciado [darunavir (D)/cobicistat (C)/emtricitabina (F)/tenofovir alafenamida (TAF) una vez al día] en pacientes con infección avanzada por VIH. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To investigate the incidence of the following clinical events; immunological and virological response, tolerability, resistance development, discontinuation of therapy due to tolerability, quality of life and Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS). 2. To assess whether virological response is better predicted by next generation deep sequencing rather than the standard population sequencing currently performed. |
1. Investigar la respuesta inmunitaria y virológica, la tolerabilidad, el desarrollo de resistencias, la interrupción del tratamiento debido a la tolerabilidad, la CdV y la incidencia de síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI). 2. Evaluar si la respuesta virológica se puede predecir mejor mediante una secuenciación más profunda de nueva generación en lugar de la secuenciación estándar de la población que se realiza actualmente. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The ability to understand and sign a written informed consent form (ICF) and must be willing to comply with all study requirements.
2. Male or non-pregnant, non-lactating females.
3. Age ≥ 18 years.
4. Has documented, untreated HIV-1 infection with either:
a) AIDS with any CD4 cell count (AIDS-defining conditions are listed within Appendix 3).
Or
b) Severe bacterial infection (BI)† and must have a CD4 cell count < 200/µl within 30 days prior to study entry.
Or
c) Are asymptomatic with CD4 cell count < 100/µL within 30 days prior to study entry and must have an entry HIV viral load > 1000 copies/mL.
Or
d) Currently receiving treatment for OI‡. i. Subjects with other serious OIs, including other AIDS-defining and AIDS-related OIs for which appropriate therapy other than ART exists are eligible, but Investigator approval must be obtained. ii. Current OI treatment must have been started ≤ 14 days prior to study entry, but can have been discontinued prior to study entry.
5. Have the ability to take oral medications.
6. If female and of childbearing potential, is using effective birth control methods (see Appendix 7) and is willing to continue practising these birth control methods during the trial and for at least 30 days after the last dose of study medication. Note: Non-childbearing potential is defined as either post-menopausal (12 months of spontaneous amenorrhoea and ≥45 years) or physically incapable of becoming pregnant with documented tubal ligation, hysterectomy or bilateral oophorectomy.
7. If a heterosexually active male, is using effective birth control methods and is willing to continue practising these birth control methods during the trial and for at least 30 days after the last dose of study medication. |
1.Capacidad para entender y firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) por escrito y que estén dispuestos a cumplir con todos los requisitos del estudio 2.Hombres y mujeres que no estén embarazadas o en periodo de lactancia. 3. ≥18 años 4. Sida con infección por VIH-1, excepto tuberculosis (TB) activa o meningitis criptocócica con cualquier cifra de linfocitos CD4, o bien; infección bacteriana (IB) grave y con una cifra de linfocitos CD4 <200/µl dentro de los 30 días previos a la entrada en el estudio, o bien; asintomáticos con una cifra de linfocitos CD4 <100/µl dentro de los 30 días previos a la incorporación al estudio y con una carga vírica del VIH al ingreso >1000 copias/ml, o bien; con tratamiento en curso para infecciones oportunistas (IO) sin TAR previo a la inscripción en el estudio. 5. Poder tomar medicamentos por vía oral 6. Dispuestos a usar métodos anticonceptivos eficaces durante la duración del estudio y hasta 30 días después de recibir la última dosis. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any ARV prior to study entry.
2. Systemic cancer chemotherapy within 30 days prior to study entry, or current treatment for cancer (with the exception of Kaposi’s sarcoma) or lymphoma.
3. Current or anticipated use of contraindicated medications (see Summary of Product Characteristics (SmPC) for Symtuza® and IB for B/F/TAF) or anticipated systemic chemotherapy during study enrolment (administration of any contraindicated medication must be discontinued at least 30 days prior to the baseline visit and for the duration of the study).
4. Known resistance to the components of study medications (see section 6.1.3 for more details).
5. History or symptoms of advanced renal and/or hepatic impairment. Such as, kidney failure requiring dialysis; eGFR <30 mL/min; hepatic transaminases (AST and ALT) > 5 x upper limit of normal (ULN); or, platelet count <50,000.
6. Current drug or alcohol use that, in the opinion of the Investigator, would cause interference with the study.
7. Cryptococcal meningitis or active TB or current or expected treatment requiring Rifampicin or Rifabutin (patients with expected latent TB will have a TB test (IGRAs e.g. ELISPOT, QuantiFERON etc.) at their screening visit).
8. History or presence of allergy to the study drugs or their components, or drugs of their class.
9. Using any concomitant therapy disallowed as per the reference safety information (RSI) and product labelling for the study drugs.
10. Any investigational drug within 30 days prior to the study drug administration.
11. Patients with severe (Child Pugh class C) hepatic impairment.
12. Women who are pregnant, breastfeeding or plan to become pregnant or breastfeed during the study.
13. Females of childbearing potential and heterosexually active males must be willing to use a highly effective method of contraception. See Appendix 7 for further details. Such methods include: • combined (oestrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral intravaginal transdermal • progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation oral injectable implantable • intrauterine device (IUD) • intrauterine hormone-releasing system (IUS) • bilateral tubal occlusion • vasectomised partner • sexual abstinence (with male partners) |
1.Cualquier antirretroviral previo a la inclusión en el estudio. 2. Haber recibido quimioterapia por vía sistémica en los 30 días previos a la inclusión en el estudio o estar recibiendo tratamiento para cáncer o linfoma (con la excepción del sarcoma de Kaposi). 3.El uso, actual o previo, de cualquiera de las medicaciones contraindicadas (ver Ficha Técnica para Symtuza® y el IB para B/F/TAF) o la administración de quimioterapia por vía sistémica durante el periodo de reclutamiento (la administración de cualquier medicación contraindicada debe discontinuarse al menos 30 días antes de la visita de inicio y durante el estudio). 4.Resistencia conocida a los componentes de las medicaciones del estudio (ver sección 6.1.3). 5.Historia clínica o síntomas de insuficiencia severa renal y/o hepática. Como , fallo renal que requiera diálisis; ; eGFR <30 mL/min, nivel de transaminasas (ASAT y ALAT) > 5 por encima del límite normal; o, recuento de plaquetas <50,000. 6.El consumo actual de drogas o alcohol que, bajo el criterio del investigador, podría causar interferencias en los resultados del estudio. 7.Meningitis criptocócica o Tuberculosis activa o; estar siendo tratado o va a ser tratado com Rifampicina o Rifabutina (a pacientes con una posible Tuberculosis latente, se les realizará un test diagnóstico (IGRAS como ELISPOT, QuantiFERON etc) durante la visita de selección. 8.Alergia a la medicación del estudio o a alguno de sus componentes, o a medicación de su misma clase. 9.El uso de terapia concomitante contraindicada en la Información de Seguridad de Referencia y en Ficha Técnica, Etiquetado y Prospecto. 10.El uso de cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días previos a la administración de la medicación del estudio. 11.Pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pug clase C). 12.Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que planean estar embarazadas o dar el pecho durante el estudio. 13. Las mujeres en edad fértil y los hombres heterosexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz. Vea el Apéndice 7 para más detalles. Tales métodos incluyen: • anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: • oral • intravaginal •transdérmica • anticoncepción hormonal de progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación: •oral• inyectable •implantable • intrauterino dispositivo (DIU) • sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU) • oclusión tubárica bilateral • pareja vasectomizada • abstinencia sexual (con parejas masculinas). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to failure, as the first occurrence of any of the following components:
1. Virological reasons: a) Virological failure, defined as insufficient virological response (specifically HIV-1 RNA reduction < 1 log 10 copies/mL at week 12; or viral load > 50 HIV-1 RNA copies/mL at week 48); or viral rebound, defined as rebound > 1 log 10 copies/mL of any post baseline HIV-1 RNA nadir > 400 copies/mL; or defined as rebound in HIV-1 RNA to >200 copies/mL after having achieved HIV-1 RNA <50 copies/mL, which is subsequently confirmed at the following scheduled or unscheduled visit.
2. Clinical reasons: a) Death related to HIV, AIDS, OI/severe BI or complications of therapy including IRIS b) Any new or recurrent AIDS defining event c) Any new serious non-AIDS defining event documented by the endpoint review committee (including severe BI, liver cirrhosis, renal failure, cardiovascular event, and non-AIDS related malignant disease) d) Clinically relevant AEs of any grade which require treatment interruption of INI or boosted PI therapy within the first 48 weeks after randomisation (discontinuation of BIC or boosted DRV followed by continuation with another INI or PI, respectively, is not considered as a strategy failure or endpoint) |
Tiempo hasta fallo, como la primera aparición de cualquiera de los siguientes componentes: 1. Razones virológicas: a) Fallo virológico, definido como respuesta virológica insuficiente (específicamente reducción del VIH-1 ARN <1 log 10 copias / mL en la semana 12; o carga viral> 50 copias del VIH-1 ARN / mL en la semana 48); o un repunte en la carga viral, definido como rebote> 1 log 10 copias / ml de cualquier punto de referencia de VIH-1 ARN nadir> 400 copias / ml; o definido como rebote en el VIH-1 ARN a> 200 copias / ml después de haber alcanzado el VIH-1 ARN <50 copias / ml, que se confirma posteriormente en la siguiente visita programada o no programada. 2. Razones clínicas: a) Muerte relacionada con VIH, SIDA, IO / IB grave o complicaciones de la terapia, incluido IRIS b) Cualquier evento nuevo o recurrente que defina el SIDA. c) Cualquier nuevo evento grave no relacionado con el SIDA documentado por el comité de revisión (incluido IB grave, cirrosis hepática, insuficiencia renal, evento cardiovascular y enfermedad maligna no relacionada con el SIDA) d) Los efectos adversos clínicamente relevantes de cualquier grado que requieran la interrupción del tratamiento con INI o la terapia con PI reforzada dentro de las primeras 48 semanas después de la asignación aleatoria (la interrupción de BIC o DRV reforzada seguida de la continuación con otro INI o PI, respectivamente, no se considera como un fracaso de la estrategia) o punto final). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This end point is a composite end point and is dependent on whether the patients experience virological failure. |
Este objetivo es compuesto y depende de si los pacientes experimentan una falla virológica. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of patients with HIV-RNA viral load < 50 copies/mL at week 24, 36, 48
HIV-1 drug resistance at confirmed virological failure (genotype)
Time to reach CD4 count > 200/µL (first measurement)
Proportion of patients with CD4 cell count < 200 µL and < 350µL at week 4, 8, 12, 24, 36, 48
CD4/CD8 ratio at week 4, 8, 12, 24, 36, 48
Incidence of IRIS in the two arms through week 48
Incidence and duration of hospitalisation, rate of relapse of specific OI/BI through week 48
Safety and tolerability, measured by Grade 2, 3 and 4 signs and symptoms and laboratory toxicities through week 48
ART and OI/BI treatment changes and dose modifications due to toxicities and DDI with ART, and IRIS through week 48
Health care resource use, including total inpatient days and emergency room visits through week 48
QOL and functional status outcomes, including overall self-reported QOL and functional status compared in the two groups at week 48
Discontinuation or modification of study medication due to insufficient virological response, resistance mutations at baseline, or resistance mutation development before week 48 |
1. Proporción de pacientes con una carga vírica de ARN del VIH <50 copias/ml en las semanas 24, 36 y 48 2. Resistencia del VIH-1 al fármaco en la confirmación del fracaso virológico (genotipo) 3. Tiempo transcurrido hasta alcanzar una cifra de CD4 >200/µl 4. Proporción de pacientes con una cifra de linfocitos CD4 <200 y <350 µl en las semanas 4, 8, 12, 24, 36 y 48 5. Proporción CD4/CD8 en las semanas 4, 8, 12, 24, 36 y 48 6. Incidencia de SIRI en los dos grupos hasta la semana 48 7. Incidencia y duración de las hospitalizaciones, tasa de recidivas de IO/IB específicas hasta la semana 48 8. Seguridad y tolerabilidad, medidas a través de los signos y síntomas de grados 2, 3 y 4, y toxicidades analíticas hasta la semana 48 9. Cambios de tratamiento y modificaciones de las dosis de TAR y para las IO/IB por toxicidades e interacciones medicamentosas (IM) con el TAR, así como SIRI hasta la semana 48 10. Uso de recursos sanitarios, incluidos el total de días de hospitalización y de visitas a urgencias hasta la semana 48 11. Criterios de valoración de CdV y de estado funcional, incluidos la CdV general y el estado funcional autodeclarados comparados en los dos grupos en la semana 48 12. Interrupción o modificación de la medicación del estudio por respuesta virológica insuficiente, mutaciones de resistencia al inicio o desarrollo de mutaciones de resistencia antes de la semana 48 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each timepoint is listed above |
Los momentos de evaluación han sido listados previamente. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |