| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients who present late on during their acquisition of the HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus) |
| Pazienti che si presentano ie l'acquisizione tardiva dell'HIV-1 (virus dell'immunodeficienza umana) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV infection - A virus that damages the patient's immune system causing difficulties in fighting other infections and diseases. |
| Infezione da HIV-Un virus che danneggia il sistema immunitario del paziente causando difficoltà nel combattere altre infezioni e malattie. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferiority of an INI containing regimen [bictegravir (B)/emtricitabine (F)/tenofovir alafenamide (TAF) QD] versus a boosted PI regimen [darunavir (D)/cobicistat (C)/emtricitabine (F)/tenofovir alafenamide (TAF) QD] in patients with advanced HIV infection. |
| Dimostrare la non inferiorità di un regime contenente INI [bictegravir (B)/emtricitabina (F)/tenofovir alafenamide (TAF) una volta al giorno (QD)] rispetto a un regime di PI potenziato [darunavir (D)/cobicistat (C)/emtricitabina (F)/tenofovir alafenamide (TAF) QD] in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To investigate the immunological and virological response, tolerability, resistance development, discontinuation of therapy due to tolerability, QOL and IRIS incidence. |
| Studiare la risposta virologica e immunologica, la tollerabilità, lo sviluppo di resistenza, l’interruzione della terapia a causa della tollerabilità, la qualità della vita (QOL) e l’incidenza della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to understand and sign a written informed consent form (ICF) and must
be willing to comply with all study requirements
2. = 18 years
3. HIV-1 infected AIDS except active tuberculosis (TB) or cryptococcal meningitis with any CD4 cell count, or; severe bacterial infection (BI) and must have a CD4 cell count < 200/µL within 28 days prior to study entry, or; any symptoms or no symptoms with CD4 cell count < 100/µL within 28 days prior to study entry and must have an entry HIV viral load > 1000 copies/mL, or; currently being treated for opportunistic infections (OI)
4. Have an entry HIV viral load > 1000 copies/mL
5. Able to take oral medications
6. ART-naïve prior to study enrolment
7. Willing to use acceptable methods of contraception |
1. Capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato (ICF) scritto e disponibilità ad attenersi a tutti i requisiti dello studio
2. Età =18 anni
3. AIDS con infezione da HIV-1, ad eccezione di tubercolosi attiva (TBC) o meningite criptococcica con qualsiasi conta delle cellule CD4, oppure grave infezione batterica (IB) e con una conta delle cellule CD4 <200/µl nei 28 giorni precedenti all’ingresso nello studio, oppure soggetti asintomatici con conta delle cellule CD4 <100/µl nei 28 giorni precedenti all’ingresso nello studio e con una carica virale dell’HIV all’ingresso >1000 copie/ml, oppure attualmente in trattamento per infezioni opportunistiche (IO)
4. Carica virale dell’HIV all’ingresso >1000 copie/ml
5. In grado di assumere farmaci per via orale
6.Naïve all’ART prima dell’arruolamento nello studio
7. Disposti a utilizzare metodi contraccettivi accettabili |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any therapeutic ARV which commenced less than 2 weeks prior to screening and which was taken for more than 48 hours
2. Systemic cancer chemotherapy within 30 days prior to study entry, or current treatment for cancer (with the exception of Kaposi’s sarcoma) or lymphoma.
3. Current or anticipated use of contraindicated medications or anticipated systemic chemotherapy during study enrolment (administration of any contraindicated medication must be discontinued at least 30 days prior to the baseline visit and for the duration of the study).
4. Known resistance to the components of study medications (see section 6.1.3 for more details).
5. History or symptoms of advanced renal and/or hepatic impairment. Such as, kidney failure requiring dialysis; eGFR <30 mL/min; hepatic transaminases (AST and ALT) > 5 x upper limit of normal (ULN); or, platelet count <50,000.
6. Current drug or alcohol use that, in the opinion of the Investigator, would cause interference with the study.
7. Cryptococcal meningitis or active TB or current or expected treatment requiring Rifampicin or Rifabutin (patients with expected latent TB will have a TB test (IGRAs e.g. ELISPOT, QuantiFERON etc.) at their screening visit).
8. History or presence of allergy to the study drugs or their components, or drugs of their class.
9. Using any concomitant therapy disallowed as per the reference safety information (RSI) and product labelling for the study drugs.
10. Any investigational drug within 30 days prior to the study drug administration.
11. Patients with severe (Child Pugh class C) hepatic impairment.
12. Women who are pregnant, breastfeeding or plan to become pregnant or breastfeed during the study.
13. Females of childbearing potential and heterosexually active males must be willing to use a highly effective method of contraception. |
1. Qualsiasi terapia ARV iniziata meno di due settimane prima dello screning ed assunta per piu di 48 ore.
2. Chemioterapia stemica nei precedenti 30 giorni prima dell'inizio dello studio o trattamento in corso per tumori (ad eccezione del sarcoma di Kaposi) o linfoma.
3. Uso corrente o previsto di farmaci controindicati o chemioterapia sistemica anticipata durante l'iscrizione allo studio (la somministrazione di qualsiasi farmaco controindicato deve essere interrotta per almeno 30 giorni prima della visita di base e per la durata dello studio).
4. Resistenza nota ai componenti dei farmaci in studio
5. Storia o sintomi di insufficienza renale e / o epatica avanzata. Come l'insufficienza renale che necesita di dialisi; eGFR <30 mL / min; transaminasi epatiche (AST e ALT)> 5 x limite superiore della norma (ULN); oppure, conta piastrinica <50.000.
6. Uso corrente di droghe o alcol che, secondo l'opinione dell'Investigatore, potrebbero causare interferenze con lo studio.
7. Meningite criptococcica o tubercolosi attiva o trattamento attuale o atteso che richiede rifampicina o rifabutina (i pazienti con tubercolosi latente attesa dovranno sottoporsi a un test della tubercolosi (IGRA ad es. ELISPOT, QuantiFERON ecc.) Alla visita di screening).
8. Storia o presenza di allergia ai farmaci in studio o ai loro componenti o ai farmaci della loro classe.
9. L'uso di qualsiasi terapia concomitante non è consentito secondo il reference safety information (RSI) e l'etichettatura del prodotto per i farmaci in studio.
10. Qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
11. Pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child Pugh C).
12. Donne in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza o allattamento durante lo studio.
13. Le femmine in età fertile e i maschi eterosessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to failure, as the first occurrence of any of the following components:
1. Virological reasons:
a) Virological failure, defined as insufficient virological response (specifically HIV-1 RNA reduction < 1 log 10 copies/mL at week 12; or viral load > 50 HIV-1 RNA copies/mL at week 48); or viral rebound, defined as rebound > 1 log 10 copies/mL of any post baseline HIV-1 RNA nadir > 400 copies/mL; or defined as rebound in HIV-1 RNA to >200 copies/mL after having achieved HIV-1 RNA <50 copies/mL, which is subsequently confirmed at the following scheduled or unscheduled visit.
2. Clinical reasons:
a) Death related to HIV, AIDS, OI/severe BI or complications of therapy including IRIS
b) Any new or recurrent AIDS defining event
c) Any new serious non-AIDS defining event documented by the endpoint review committee (including severe BI, liver cirrhosis, renal failure, cardiovascular event, and non-AIDS related malignant disease)
d) Clinically relevant AEs of any grade which require treatment interruption of INI or boosted PI therapy within the first 48 weeks after randomisation (discontinuation of BIC or boosted DRV followed by continuation with another INI or PI, respectively, is not considered as a strategy failure or endpoint)
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Tempo al fallimento da trattamento, descritto come occorrenza di uno dele seguenti ragioni
1. Ragioni virologiche:
a) Insufficienza virologica, definita come risposta virologica insufficiente (in particolare riduzione dell'RNA dell'HIV-1 <1 log 10 copie / mL alla settimana 12; o carica virale> 50 copie dell'RNA dell'HIV-1 / mL alla settimana 48); o rimbalzo virale, definito come rimbalzo> 1 log 10 copie / mL di qualsiasi nadir di HIV-1 RNA post baseline> 400 copie / mL; o definito come rimbalzo dell'RNA dell'HIV-1 a> 200 copie / mL dopo aver raggiunto l'RNA dell'HIV-1 <50 copie / mL, che è successivamente confermato alla successiva visita programmata o non programmata.
2. Ragioni cliniche:
a) Morte correlata a HIV, AIDS, OI / BI grave o complicanze della terapia incluso IRIS
b) Eventuali eventi nuovi o ricorrenti che definiscono l'AIDS
c) Eventuali nuovi eventi gravi che non definiscono l'AIDS documentati dal comitato di revisione degli endpoint (inclusi BI grave, cirrosi epatica, insufficienza renale, evento cardiovascolare e malattia maligna non correlata all'AIDS)
d) gli eventi avversi clinicamente rilevanti di qualsiasi grado che richiedono l'interruzione del trattamento di INI o una terapia PI potenziata entro le prime 48 settimane dopo la randomizzazione (l'interruzione di BIC o DRV potenziato seguita da una continuazione con un altro INI o PI, rispettivamente, non è considerata un fallimento della strategia o endpoint) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| This end point is a composite end point and is dependent on whether the patients experience virological failure. |
| Questo endpoint è un endpoint composito e dipende dal fatto che i pazienti manifestino insufficienza virologica. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of patients with HIV-RNA viral load < 50 copies/mL at week 24, 36, 48
HIV-1 drug resistance at confirmed virological failure (genotype)
Time to reach CD4 count > 200/µL (first measurement)
Proportion of patients with CD4 cell count < 200 µL and < 350µL at week 4, 8, 12, 24, 36, 48
CD4/CD8 ratio at week 4, 8, 12, 24, 36, 48
Incidence of IRIS in the two arms through week 48
Incidence and duration of hospitalisation, rate of relapse of specific OI/BI through week 48
Safety and tolerability, measured by Grade 2, 3 and 4 signs and symptoms and laboratory toxicities through week 48
ART and OI/BI treatment changes and dose modifications due to toxicities and DDI with ART, and IRIS through week 48
Health care resource use, including total inpatient days and emergency room visits through week 48
QOL and functional status outcomes, including overall self-reported QOL and functional status compared in the two groups at week 48
Discontinuation or modification of study medication due to insufficient virological response or resistance mutation development before week 48
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Proporzione di pazienti con carica virale HIV-RNA <50 copie / mL alla settimana 24, 36, 48 nei due bracci
Resistenza ai farmaci per l'HIV-1 a fallimento virologico confermato (genotipo)
Tempo per raggiungere il conteggio CD4> 200 / µL (prima misurazione)
Proporzione di pazienti con conta delle cellule CD4 <200 µL e <350µL alla settimana 4, 8, 12, 24, 36, 48
Rapporto CD4 / CD8 alla settimana 4, 8, 12, 24, 36, 48
Incidenza dell'IRIS nei due bracci fino alla settimana 48
Incidenza e durata del ricovero, tasso di recidiva di OI / BI specifici fino alla settimana 48
Sicurezza e tollerabilità, misurate con segni e sintomi di grado 2, 3 e 4 e tossicità di laboratorio fino alla settimana 48
Cambiamenti del trattamento ART e OI / BI e modifiche della dose dovute a tossicità e DDI con ART e IRIS fino alla settimana 48
Utilizzo delle risorse sanitarie, compresi i giorni totali di degenza e le visite al pronto soccorso durante la settimana 48
QOL e risultati dello stato funzionale, inclusi QOL generale auto-riferito e stato funzionale rispetto ai due gruppi alla settimana 48
Sospensione o modifica del farmaco in studio a causa dell'insufficiente risposta virologica o dello sviluppo di mutazione della resistenza prima della settimana 48 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each timepoint is listed above |
| I singoli endpoint sono indicati nella sezione E.5.2.IT |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS (Ultima Visita, ultimo soggetto) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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