E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Masked Study Comparing the Efficacy and Safety of Emixustat Hydrochloride with Placebo for the Treatment of Macular Atrophy Secondary to Stargardt Disease |
Studio multicentrico di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco per confrontare l’efficacia e la sicurezza di emixustat cloridrato rispetto al placebo per il trattamento della degenerazione maculare secondaria a malattia di Stargardt |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Treatment of Macular Atrophy Secondary to Stargardt Disease |
Degenerazione maculare secondaria a malattia di Stargardt |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10062766 |
E.1.2 | Term | Stargardt's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if emixustat hydrochloride (emixustat) reduces the rate of progression of macular atrophy (MA) compared to placebo in subjects with Stargardt disease (STGD) |
Stabilire se emixustat cloridrato (emixustat) riduce il tasso di progressione della degenerazione maculare (MA) rispetto al placebo in soggetti affetti dalla malattia di Stargardt (STGD) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the safety and tolerability of emixustat compared to placebo 2.To assess changes in retinal sensitivity as determined by photopic microperimetry with emixustat compared to placebo 3.To assess changes in contrast sensitivity with emixustat compared to placebo 4.To assess changes in reading speed with emixustat compared to placebo 5.To assess changes in best-corrected visual acuity (BCVA) letter score with emixustat compared to placebo 6.To assess changes in total area of decreased autofluorescence (definitely decreased plus questionably decreased) with emixustat compared to placebo 7.To assess changes in total area of ellipsoid zone (EZ) loss with emixustat compared to placebo 8.To assess changes in mean outer nuclear layer (ONL) thickness with emixustat compared to placebo 9.To assess changes in quality |
1.Valutare sicurezza e la tollerabilità di emixustat rispetto al placebo 2.Valutare variaz della sensibilità della retina, come determinato mediante microperimetria fotopica, con emixustat rispetto al placebo 3.Valutare le variaz della sensibilità al mezzo di contrasto con emixustat rispetto al placebo 4.Valutare le variaz nella velocità di lettura con emixustat rispetto al placebo 5.Valutare le variaz nel punteggio espresso in num di lettere della miglior acuità visiva corretta (BCVA) con emixustat rispetto al placebo 6.Valutare le variaz nell’area tot di diminuz di autofluorescenza (riduzione certa più riduzione dubbia) con emixustat rispetto al placebo 7.Valutare le variaz nell’area tot di perdita della zona dell’ellissoide (EZ) con emixustat rispetto al placebo 8.Valutare le variaz nello spessore medio dello strato nucleare esterno (ONL) con emixustat rispetto al placebo 9.Valutare le variaz negli strumenti di misuraz della qualità della vita (QOL) con emixustat rispetto al placebo |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet all of the following criteria at Screening and Baseline (unless otherwise indicated) may be eligible for inclusion in the study: 1.Males or females, age >= 16 years. 2.Clinical diagnosis of MA secondary to STGD in one or both eyes as determined by the Investigator. 3. The subject must have 1 or more pathogenic mutation(s) of the ABCA4 (ATP binding cassette subfamily A member 4) gene. If only one ABCA4 pathogenic mutation is identified or if two ABCA4 pathogenic mutations that typically occur on the same allele (ie, "in cis") are identified, the subject must have a typical STGD phenotype (at least one eye has flecks at the level of the retinal pigmented epithelium [RPE] typically seen in STGD) and be approved by the Sponsor. If 2 or more pathogenic mutations that do not typically occur on the same allele are identified, a typical STGD phenotype and separate Sponsor approval are not required. Segregation analysis is not required. The pathogenicity of all mutations will be determined by the Sponsor working with experts in ophthalmic genetics. 4. The study eye must meet the following criteria as determined by the central reading center's assessment of FAF imaging at Screening: a. Total area of DDAF i. If the lesion is unifocal: >= 3.0 – 22.0 mm2 (~1.2 – 8.7 disc areas) in size. ii. If the lesion is multifocal: >= 1.0 – 22.0 mm2 (~0.4 – 8.7 disc areas) in size. b. The entire lesion must be completely visualized on the maculacentered image (Field 2 – Macula Image). The DDAF lesion must be able to be imaged in its entirety, and all lesion borders must be >= 300 microns from all image edges. 5. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) BCVA letter score of >= 25 letters (approximately >= 20/320 Snellen) in the study eye at Screening. 6. Adequate clarity of ocular media and adequate pupillary dilation to permit good quality imaging of macular atrophy in the study eye as determined by the Investigator. 7. Able to reliably administer oral medication by self or with available assistance. 8. Able and willing to provide written informed consent/assent a. For subjects >= 18 years of age: able and willing to provide written informed consent before undergoing any study-related procedures. b. For subjects >= 16 and < 18 years of age: able and willing to provide written informed assent, and has a parent or legal guardian able and willing to provide written informed consent for the minor before the subject undergoes any study-related procedures. Where required by local regulations, both parents must consent to the subject's participation in the study, if both have legal custody. |
I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri allo screening e al basale (a meno che diversamente indicato) possono essere idonei per l’inclusione nello studio: 1.Pazienti di sesso maschile o femminile, età >=16 anni. 2.Diagnosi clinica di MA secondaria a STGD in uno o entrambi gli occhi come stabilito dallo Sperimentatore. 3.Il soggetto deve presentare una o più mutazioni patogene del gene ABCA4 (membro 4 della sottofamiglia A delle ATP-binding cassette). Se è identificata solo una mutazione patogena di ABCA4 o se sono identificate due mutazioni patogene di ABCA4 che si verificano solitamente nello stesso allele (ossia, “in cis”), il soggetto deve avere un fenotipo tipico di STGD (almeno un occhio presenta macchie a livello dell’epitelio pigmentato retinico [EPR] che si osservano tipicamente nella STGD) ed essere approvato dallo Sponsor. Se sono identificate due o più mutazioni patogene che non si verificano solitamente nello stesso allele, non sono richiesti un fenotipo tipico di STGD e l’approvazione separata da parte dello Sponsor. Non è necessaria l’analisi segregazionale. La patogenicità di tutte le mutazioni sarà determinata dallo Sponsor in collaborazione con esperti in genetica oftalmologica. 4.L’occhio oggetto di studio deve soddisfare i seguenti criteri, come determinato dalla valutazione del centro di lettura centralizzata dell’autofluorescenza del fondo oculare (FAF) allo screening: a.Area totale di diminuzione di autofluoresenza definitiva (DDAF) i.Se la lesione è unifocale: >= 3,0 – 22,0 mm2 (aree disco ~1,2 – 8,7) di dimensione. ii.Se la lesione è unifocale: >= 1,0 – 22,0 mm2 (aree disco ~0,4 – 8,7) di dimensione. b.L’intera lesione deve essere completamente visualizzata nell’immagine centrata sulla macula (Campo 2 – Immagine macula). La lesione DDAF deve poter essere visualizzata nelle immagini nella sua interezza e tutti i margini della lesione devono essere a >= 300 micron di distanza da tutti i bordi delle immagini. 5.Punteggio BCVA di >= 25 lettere (circa >= 20/320 Snellen) nell’occhio oggetto di studio allo screening, ottenuto utilizzando le tavole di acuità visiva dello Studio di trattamento precoce della retinopatia diabetica (ETDRS). 6.Membrana media del bulbo oculare sufficientemente trasparente e dilatazione pupillare adeguata per consentire immagini di buona qualità della degenerazione maculare dell’occhio oggetto di studio, come determinato dallo sperimentatore. 7.In grado di assumere correttamente il farmaco orale da sé o avvalendosi dell’assistenza disponibile. 8.In grado di e disposto a fornire il consenso/assenso informato scritto a.Per i soggetti di età >= 18 anni: in grado di e disposto a fornire il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio. b.Per i soggetti di età >= 16 e < 18: in grado di e disposto a fornire l’assenso informato scritto, ha un genitore o tutore legale in grado di e disposto a fornire il consenso informato scritto per il minore, prima che il soggetto sia sottoposto a qualsiasi procedura correlata allo studio. Ove richiesto dalle normative nazionali, entrambi i genitori devono acconsentire alla partecipazione del soggetto allo studio, se entrambi ne hanno la custodia legale. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will be excluded from participation in the study if they meet any of the following criteria at Screening or Baseline (unless otherwise indicated): 1.Macular atrophy associated with a condition other than STGD in either eye. 2.DDAF with contiguous area of peripapillary atrophy in the study eye, as determined by the reading center. 3.Mutation(s) in any of the following genes – elongation of very long chain fatty acids-like 4 (ELOVL4), prominin 1 (PROM1), or peripherin 2 (PRPH2)/retinal degeneration slow (RDS) – determined by the Sponsor working with experts in ophthalmic genetics to likely be diseasecausing. 4.If tested, any mutation(s): a.In a gene(s) encoding a visual cycle protein [e.g., retinal pigment epithelium 65 (RPE65), lecithin:retinol acyltransferase (LRAT), retinol dehydrogenase 12 (RDH12), RDH5, and retinaldehyde binding protein 1 (RLBP1)], confirmed by the Sponsor working with experts in ophthalmic genetics to likely be disease-causing. Testing for these mutations is not required. b.Associated with a non-STGD retinal dystrophy/degeneration, confirmed by the Sponsor working with experts in ophthalmic genetics to likely be disease-causing. Testing is not required. 5.Presence in either eye of an active ocular disease that in the opinion of the Investigator compromises or confounds visual function, including, but not limited to, choroidal neovascularization, diabetic retinopathy, uveitis, other macular diseases, or uncontrolled glaucoma/ocular hypertension. 6.History of any intraocular or ocular surface surgery in either eye<= 3 months prior to Screening. 7.Current or previous participation in an interventional study to treat STGD using gene therapy or stem cell therapy. 8.Current or previous participation in a study to treat STGD using a vitamin A derivative <= 6 months prior to Screening. 9.Current or previous participation in a study to treat STGD using a complement inhibitor <= 6 months prior to Screening. 10.Known hypersensitivity to emixustat or any of the excipients in emixustat tablets (ie, silicified microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, colloidal silicon dioxide, and stearic acid). 11.Prohibited medications: Please refer to the protocol. 12.Any of the following laboratory abnormalities at Screening: Please refer to the protocol 13.Participation in any study using an investigational drug within 30 days or 5 half-lives (of the investigational drug) of Screening. 14.Participation in any study of an interventional, investigational device within 60 days of Screening. 15.Anticipated participation during the study period in any study using an investigational drug or an interventional, investigational device. 16.Presence of other medical or ophthalmic disease, physical examination finding, or clinical laboratory finding that in the opinion of the Investigator contraindicates the use of an investigational drug, places the subject at risk by participating in the study, might interfere with the evaluation of the efficacy or safety of emixustat, negatively impacts subject compliance with the protocol, confounds the ability to interpret data from the study, or jeopardizes the subject's ability to complete the protocol. 17.Current or history of cancer (except for adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin) within 1 year of Screening. Please refer to the Protocol. |
I soggetti saranno esclusi dalla partecipaz allo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri allo screening o al basale (tranne se diversam indicato): 1.Degeneraz maculare associata a una condizione diversa dalla STGD in uno dei due occhi. 2.DDAF con area contigua di atrofia peripapillare nell’occhio oggetto di studio, come determinato dal centro di lettura. 3.Mutazione/i in uno qualsiasi dei seguenti geni – allungamento di acidi grassi a catena molto lunga, come l’elongasi di acidi grassi 4 (ELOVL4), il gene prominin 1 (PROM1) o il gene peripherin 2 (PRPH2)/retinal degeneration slow (RDS) - individuata dallo Sponsor in collaboraz con esperti in genetica oftalmologica come probabile elemento patogeno. 4.Se analizzata, qualsiasi mutaz: a.In uno o più geni che codificano una proteina del ciclo visivo [per es., epitelio pigmentato retinico 65 (RPE65), lecitina-retinolo aciltransferasi (LRAT), retinolo deidrogenasi 12 (RDH12), RDH5 e proteina 1 legante la retinaldeide (RLBP1)], confermata da parte dello Sponsor in collaboraz con gli esperti in genetica oftalmologica come elemento patogeno. Non è richiesta l’analisi di queste mutaz. b.Associata a una degeneraz/distrofia retinica non-STGD, confermata da parte dello Sponsor in collaboraz con gli esperti di genetica oftalmologica come probabile elemento patogeno. Non è richiesta l’analisi. 5.Presenza in uno dei due occhi di una malattia oculare in fase attiva che, a giudizio dello speriment, compromette o confonde la funz visiva, compresi, a titolo di esempio, neovascolarizzaz coroidale, retinopatia diabetica, uveite, altri malattie maculari o glaucoma/ipertensione oculare non controllata. 6.Anamnesi di qualsiasi intervento chirurgico intraoculare della superf oculare in uno dei due occhi <= 3 mesi prima dello screening. 7.Partecipaz attuale o preced a uno studio interventist sul trattamento della STGD per mezzo di terapia genica o terapia con cellule staminali. 8.Partecipaz attuale o preced a uno studio sul trattamento della STGD per mezzo di un derivato della vitamina A <= 6 mesi prima dello screening. 9.Partecipaz attuale o precedente a uno studio sul trattamento della STGD per mezzo di un inibit del complemento <= 6 mesi prima dello screening. 10.Nota ipersensibilità a emixustat o a uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse di emixustat (ossia, cellulosa microcristallina silicizzata, amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale e acido stearico). 11.Farmaci non consentiti: si prega di far riferimento al protocollo. 12.Qualsiasi dei seguenti risultati di lab anomali allo screening: si prega di far riferimento al protocollo. 13.Partecipazione a qualsiasi studio su un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (del farmaco sperimentale) dallo screening. 14.Partecipazione a qualsiasi studio su un dispositivo interventistico sperimentale entro 60 giorni dallo screening. 15.Partecipazione prevista durante il periodo dello studio a un qualsiasi studio che prevede l’utilizzo di un farmaco sperimentale o a un dispositivo interventistico sperimentale. 16.Presenza di altra malattia medica o oftalmologica, risultati dell’esame obiettivo o delle analisi di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, rappresentano una controindicazione all’uso di un farmaco sperimentale, pongono il soggetto a rischio con la sua partecipazione allo studio, possono interferire con la valutazione dell’efficacia o sicurezza di emixustat, ripercuotersi negativamente sulla compliance del soggetto al protocollo, compromettere la capacità di interpretare i dati dallo studio o mettere a rischio la capacità del soggetto di completare il protocollo. 17.Anamnesi di tumore o tumore attuale (eccetto carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle trattato adeguatamente) entro 1 anno dallo screening. Per la lista completa dei criteri di esclusione far riferimento al Protocollo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will be the mean rate of change from baseline in the total area of the MA lesion(s) in the study eye (in mm2 per year), defined as the area of definitely decreased autofluorescence as imaged by reduced-illuminance FAF. |
The primary efficacy endpoint will be the mean rate of change from baseline in the total area of the MA lesion(s) in the study eye (in mm2 per year), defined as the area of definitely decreased autofluorescence as imaged by reduced-illuminance FAF. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints will include: 1.Mean change from baseline in retinal sensitivity as assessed by photopic microperimetry 2.Mean change from baseline in contrast sensitivity. 3.Mean change from baseline in reading speed. 4.Mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score. 5.Mean rate of change from baseline in the total area of decreased autofluorescence (definitely decreased plus questionably decreased), as imaged by reduced-illuminance FAF. 6.Mean rate of change from baseline in the total area of EZ loss, as imaged on SD-OCT 7. Mean change from baseline in mean ONL thickness, as imaged on SDOCT 8.Mean change from baseline in QOL instruments. |
Secondary efficacy endpoints will include: 1.Mean change from baseline in retinal sensitivity as assessed by photopic microperimetry 2.Mean change from baseline in contrast sensitivity. 3.Mean change from baseline in reading speed. 4.Mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score. 5.Mean rate of change from baseline in the total area of decreased autofluorescence (definitely decreased plus questionably decreased), as imaged by reduced-illuminance FAF. 6.Mean rate of change from baseline in the total area of EZ loss, as imaged on SD-OCT 7. Mean change from baseline in mean ONL thickness, as imaged on SDOCT 8.Mean change from baseline in QOL instruments. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Canada |
South Africa |
United States |
Denmark |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |