| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Melanoma stage IIIB/C |
| Mélanome de stade IIIB/C |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Pilot study for the targeted destruction of melanoma metastases by an infusion of nivolumab, cryotherapy using interventional radiology (IR) combined with in situ anti-cancer immunotherapy with ipilimumab. |
| Faisabilité d’une destruction ciblée des métastases de mélanome par perfusion de nivolumab et cryothérapie en radiologie interventionnelle (RI) couplée à une immunothérapie anti-tumorale in situ par ipilimumab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) Impact on target and non-targeted lesions
2) Any impact on progression-free and overall survival (long-term follow-up of this cohort vs recent control cohort ([patients with stage IIIB melanoma treated 1 year earlier])
3) To assess the safety of the combination (IV nivolumab + cryotherapy + intratumoural ipilimumab)
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1. Effet sur les lésions cibles et non cibles
2. Effet éventuel sur la survie sans récidive et la survie globale (comparateur historique)
3. Evaluer la sécurité de l’association (nivolumab IV + cryothérapie + ipilimumab intratumoral)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject over 18 years old with stage IIIB/IIIC melanoma with lymph node metastases, with at least one ≥1 cm3 that is accessible to cryotherapy under interventional radiology (IR), assessed at the inclusion visit (V1).
2. ECOG performance status (0 to 2) at the selection visit (V0)
3. Woman or man of reproductive age with no desire to procreate for the duration of their participation in the study, agreeing to use dual-method contraception, with at least one barrier method, and for 5 months after the final infusion of Nivolumab for women and 7 months for men
4. Leukocytes >2000/mm3, neutrophils >1500/mm3, platelets >100,000/mm3, haemoglobin >9g/dl at the selection visit (V0)
5. Total bilirubin <1.5 mg/dl except for patients with Gilbert’s syndrome who may have total bilirubin <3.0 mg/dl at the selection visit (V0)
6. Liver function: SGOT, SGPT <2.5 N, if liver metastases SGOT and SGPT <5 N at the selection visit (V0)
7. Serum creatinine <1.5 N or creatinine clearance >40 ml/min (using the Cockcroft-Gault equation) at the selection visit (V0)
8. Patient is covered by a medical insurance scheme
9. Patient able to read and speak French, and to sign and date an informed consent form for the study, including the translational research
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1. Sujet ≥18 ans, atteint d’un mélanome de stade IIIB/IIIC avec des métastases ganglionnaires dont au moins une ≥ 1 cm3 est accessible à une cryothérapie sous radiologie interventionnelle (RI), vérifié à la visite d’inclusion (V1).
2. Echelle de performance ECOG (0 à 2) à la visite de sélection (V0)
3. Femme ou homme en âge de procréer, n’ayant pas de désir de procréation durant la participation à l’étude et acceptant d’utiliser une contraception double, avec au moins une méthode barrière et jusqu’à 5 mois après l’injection d’ipilimumab pour les femmes et 7 mois pour les hommes
4. Leucocytes>2000/mm3, neutrophiles>1500/mm3, plaquettes>100000/mm3, hémoglobine>9g/dl, vérifiés par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
5. Bilirubine totale<1,5mg/dl, sauf pour les patients atteints d’un syndrome de Gilbert où la bilirubine totale peut être<3,0mg/dl, vérifiée par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
6. Bilan hépatique : ASAT, ALAT, PAL <2,5N, si métastases au foie ASAT et ALAT<5N, vérifiés par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
7. Créatinine sérique <1,5N ou Clairance de la créatinine > 40ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault), vérifiée par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
8. Patient affilié à un régime de protection d’assurance maladie
9. Patient parlant et lisant le français, capable de donner un consentement éclairé daté et signé pour participer à l’étude, incluant la recherche translationnelle
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
10. Pregnancy (women of childbearing potential : positive blood pregnancy test at the selection visit (V0) ) andor breastfeeding
11. Subject under guardianship
12. History of hypersensitivity to ipilimumab, nivolumab or one of the excipients
13. History of severe hypersensitivity to a monoclonal antibody
14. History of positive tests for HIV or Acquired Immunodeficiency Syndrome (HIV assessed at the selection visit (V0))
15. Positive tests for HCV or HBV indicating an acute or chronic infection at the selection visit (V0)
16. Patient presenting with an active, known or suspected autoimmune disease. The following, however, may participate:
- patient with type 1 diabetes or hypothyroidism requiring substitute hormone therapy only;
- patient with psoriasis, vitiligo or alopecia;
- patient with conditions that are not known to reoccur without an exogenous triggering agent.
17. History of active neoplasia during the last 3 years with the exception of localised curable cancers considered to be cured, such as basal or squamous cell carcinomas, superficial bladder cancer and prostate, colon or breast carcinoma in situ.
18. Active systemic infection
19. Patient with a condition requiring systemic steroid treatment (at a dose >10 mg/prednisone equivalent or at unstable dose) or another immunosuppressant within/following 14 days of study drugs administration. Inhaled steroids and treatment for adrenal insufficiency, however, are permitted.
20. Contraindication for the cryotherapy procedure as assessed by the radiologist (due to tumour size or proximity to a vascular or nerve structure giving the procedure an unacceptable level of risk) at the inclusion visit (V1)
21. Clotting disorder that may interfere with the cryoablation, assessed at the selection visit (V0)
22. Contraindication for MRI with gadolinium-based contrast media
23. History of uveal melanoma
24. Patient having received prior treatment for their melanoma, in particular, patient previously treated with interferon fewer than 3 months ago or with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD-137 or anti-CTLA-4 antibody. Patients who have undergone primary melanoma surgery and the excision of in-transit metastases, as well as adjuvant therapy with
interferon if completed over 3 months ago are eligible.
25. Contraindication for general and/or local anaesthesia
26. Patient operated on under general anaesthesia, within the 4 weeks prior to the planned Nivolumab infusion.
27. Patient operated on epidural anaesthesia, within the 72 h prior to the planned Nivolumab infusion.
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10. Grossesse (test de grossesse sanguin positif à la visite de sélection (V0) chez une femme en âge de procréer), allaitement
11. Sujet sous tutelle ou curatelle
12. Antécédent d’hypersensibilité à l’ipililumab, nivolumab ou à l’un des excipients
13. Antécédent d’hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal
14. Syndrome d’immunodéficience acquise ou antécédent de test positif pour le VIH, vérifié par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
15. Test positif pour le VHC ou VHB indiquant une infection aiguë ou chronique, vérifié par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
16. Patient ayant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Cependant, est autorisé à participer :
-un patient avec un diabète de type 1 ou une hypothyroïdie ne nécessitant qu’une hormonothérapie substitutive ;
-un patient avec psoriasis, vitiligo et pelade
-un patient ayant des affections qui ne sont pas connues pour récidiver sans agent déclencheur exogène.
17. Antécédent de néoplasie active au cours des 3 dernières années, à l’exception de cancers localisés curables considérés comme guéris, comme les carcinomes cutanés, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, du col et du sein.
18. Infection systémique active
19. Patient avec une affection nécessitant un traitement systémique par stéroïdes (à une dose > 10 mg/ équivalent prednisone ou à doses non stables) ou un autre immunosuppresseur dans les 14 jours précédant/suivant l’administration des médicaments expérimentaux. Cependant, les stéroïdes inhalés, ainsi que le traitement d’une insuffisance surrénalienne sont autorisés.
20. Contre-indication à la procédure de cryothérapie, évaluée par le radiologue interventionnel (en raison de la taille de la tumeur ou de la proximité d’une structure vasculaire ou nerveuse rendant la procédure inacceptable d’un point de vue du risque) à la visite d’inclusion (V1)
21. Trouble de l’hémostase qui pourrait interférer avec la cryoablation, vérifié par prélèvement sanguin réalisé à la visite de sélection (V0)
22. Contre-indication à la réalisation d’une IRM au gadolinium
23. Antécédent de mélanome de l’uvée
24. Patient antérieurement traité pour son mélanome, y compris par interféron depuis moins de 3 mois ou avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4. Les patients ayant subi une chirurgie du mélanome primitif et l’excision de métastases en transit, ou ayant reçu un traitement adjuvant par interféron terminé depuis plus de 3 mois sont éligibles.
25. Contre-indication à l’anesthésie locale et/ou générale
26. Patient ayant eu une anesthésie générale dans les 4 semaines précédant la perfusion prévue de Nivolumab.
27. Patient ayant eu une anesthésie épidurale dans les 72h précédant la perfusion prévue de Nivolumab.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Number of failures linked to the procedure, from all causes (unless the patient changes his/her mind = withdrawal from the study). In the context of this study, failure is defined as follows:
. Technically impossible to perform the cryoablation procedure, or
. Impossible to inject at least 2 ml of ipilimumab into the treated lymphadenopathy.
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Nombre d’échecs liés à la procédure, quelle qu’en soit la cause (sauf si le patient change d’avis = sortie d’étude). L’échec, dans le cadre de cette étude, est défini de la façon suivante :
. Impossibilité technique de réaliser le geste de cryoablation ou
. Impossibilité d’injecter au moins 2 ml d’ipilimumab dans l’adénopathie traitée.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Visit 4 (after ipilimumab injection)
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| Visite 4 (après injection d'ipilimumab) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Comparison of the size of target and non-targeted lymphadenopathies before and 4 to 6 weeks after the procedure.
2) Comparison of overall and progression-free survival of this cohort with a recent historical cohort (similar patients at stages IIIB/C treated in the dermatology clinic 1 year earlier).
3) Analysis of adverse events and serious adverse events |
1. Comparaison par IRM de la taille des adénopathies cibles et non cibles avant et 4 à 6 semaines après la procédure.
2. Comparaison de la survie globale et sans récidive de cette cohorte avec une cohorte historique récente (patients similaires de stades IIIB/C traités 1 an plus tôt à la clinique dermatologique).
3. Analyse des évènements indésirables et des évènements indésirables graves
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/ Visit 1 and Visit 5
2/Last patient last visit
3/Last patient last visit |
1/ Visite 1 et Visite 5
2/ Dernière visite du dernier participant à l'étude
3/ Dernière visite du dernier participant à l'étude |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Feasibility study (phase I-II) |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last visit last patient |
| Dernière visite du dernier participant à l'étude |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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