E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Osteoporosis is defined as a progressive, systemic skeletal disorder characterized by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue, with a consequent increase in bone fragility and susceptibility to fracture. Osteoporosis is estimated to affect 200 million women worldwide, approximately one-tenth of women aged 60, one-fifth of women aged 70, and two-fifths of women aged 80 (Johnell and Kanis 2006). |
La osteoporosis se define como un trastorno progresivo del sistema esquelético, caracterizado por una baja masa ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, lo que comporta un aumento de la fragilidad del hueso y un incremento del riesgo de fracturas. Se estima que la osteoporosis afecta a 200 millones de mujeres en todo el mundo: aproximadamente a una décima parte de las mujeres de 60 años, una quinta parte de 70 años y dos quintas partes de 80 años (Johnell y Kanis, 2006). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Osteoporosis is defined as a progressive, systemic skeletal disorder characterized by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue. |
La osteoporosis se define como un trastorno progresivo del sistema esquelético, caracterizado por una baja masa ósea y un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10031282 |
E.1.2 | Term | Osteoporosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10031285 |
E.1.2 | Term | Osteoporosis postmenopausal |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To demonstrate similar efficacy between GP2411 and EU-authorized Prolia, in terms of bone mineral density (EMA, FDA and PMDA)
- To demonstrate similar PD between GP2411 and EU-authorized Prolia, in terms of the bone resorption marker CTX (EMA)
- To demonstrate similar PK between GP2411 and EU-authorized Prolia (PMDA) |
- Demostrar una eficacia similar entre GP2411 y Prolia (producto autorizado en la Unión Europea) en términos de densidad mineral ósea (requisito de EMA, FDA y PMDA).
- Demostrar una farmacodinamia (PD) similar entre GP2411 y Prolia (producto autorizado en la Unión Europea) en términos del marcador de la resorción ósea CTX (requisito de EMA).
- Demostrar una farmacocinética (PK) similar entre GP2411 y Prolia (producto autorizado en la Unión Europea). (requisito de PMDA). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To demonstrate similar PD between GP2411 and EU-authorized Prolia, in terms of the bone resorption marker CTX (FDA and PMDA).
- To compare GP2411 and EU-authorized Prolia in terms of PK, PD, efficacy, safety and immunogenicity. |
- Demostrar una farmacodinamia (PD) similar entre GP2411 y Prolia (producto autorizado en la Unión Europea) en términos del marcador de la resorción ósea CTX (requisito de FDA y PMDA).
- Comparar GP2411 y Prolia (producto autorizado en la Unión Europea) en términos de farmacocinética, farmacodinamia, eficacia, seguridad e inmunogenia. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria:
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
2. Postmenopausal women, diagnosed with osteoporosis. Postmenopausal status is defined as at least 12 consecutive months of amenorrhea prior to date of screening, for which there is no other obvious pathological or physiological cause.
3. Aged ≥ 55 and ≤ 80 years at screening
4. Body weight ≥ 50 kg and ≤ 90 kg at screening
5. Absolute bone mineral density consistent with T-score ≤ -2.5 and ≥ -4.0 at the lumbar spine as measured by DXA during the Screening Period
6. At least two vertebrae in the L1-L4 region (wertebrae to be assessed by central reading of lateral spine X-ray during the Screening Period) and at least one hip joint are evaluable by DXA |
Los sujetos elegidos para la inclusión en este estudio tienen que cumplir todos los siguientes criterios:
1. Se tiene que obtener el consentimiento informado fimado antes de la participación en el estudio.
2. Mujeres posmenopáusicas diagnosticadas de osteoporosis. El estado posmenopáusico se define como al menos 12 meses consecutivos de amenorrea antes de la fecha de la selección, no habiendo para dicha
amenorrea otra causa patológica o fisiológica evidente.
3. Edad >= 55 y <= 80 años en la selección
4. Peso corporal >= 50 kg y <= 90 kg en la selección
5. Densidad mineral ósea absoluta compatible con una puntuación T <= -2.5 y >= -4.0 en columna lumbar, en su medición por DXA durante el Periodo de Selección
6. Como mínimo dos vértebras de la región L1-L4 (las vértebras se evaluarán mediante lectura central de una radiografía lateral de columna durante el Periodo de Selección) y como mínimo una articulación de la
cadera son evaluables por DXA |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria are not eligible for inclusion in this study.
1. Use of other investigational drugs within 5 half-lives of the drug or until the expected pharmacodynamic effect of the drug has returned to baseline, whichever is longer, or longer if required by local regulations
2. Previous exposure to denosumab (Prolia, Xgeva, or biosimilar denosumab)
3. History of hypersensitivity to any recombinant protein drugs or any of the excipients used in GP2411 or Prolia (excipients detailed in Table 6-1)
4. History and/or presence of one severe or more than two moderate vertebral fractures (as determined by central reading of lateral spine X-ray during the Screening Period)
5. History and/or presence of hip fracture
6. Presence of active healing fracture according to assessment of investigators
7. History and/or presence of bone metastases (see also exclusion criterion #25), bone disease, metabolic disease (except osteoporosis) that may interfere with the interpretation of the results, e.g. Paget's disease, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, osteomalacia, osteogenesis imperfecta, osteopetrosis, Cushing's disease, hyperprolactinemia or malabsorption syndrome
8. Ongoing use of any osteoporosis treatment (other than calcium and vitamin D supplements). Following rules for wash-out periods for osteoporosis treatments have to be adhered to:
- Drugs being investigated for osteoporosis, e.g. romosozumab: dose received at any time
- Strontium or fluoride (for osteoporosis): dose received at any time
- Intravenous bisphosphonates: dose received within 5 years prior to screening
- Oral bisphosphonates
- > 3 years of cumulative use prior to screening
- any dose received within 12 months prior to screening
- Teriparatide or any PTH analogs: dose received within 12 months prior to screening
- Tibolone, oral or transdermal estrogen, selective estrogen receptor modulators: dose received within 12 months prior to screening
- Calcitonin: dose received within 6 months prior to screening
- Cinacalcet: dose received within 3 months prior to screening
9. Systemic glucocorticosteroids (≥ 5 mg prednisone equivalent per day for ≥ 10 days or a total cumulative dose of ≥ 50 mg) within the past 3 months before screening
10. Other bone active drugs including heparin, anti-convulsives (with the exception of benzodiazepines), systemic ketoconazole, adrenocorticotropic hormone, lithium, gonadotropin releasing hormone agonists, anabolic steroids, within the past 3 months
before screening
11. Oral or dental conditions:
- osteomyelitis or history and/or presence of osteonecrosis of the jaw (ONJ)
- presence of risk factors for ONJ (e.g. periodontal disease, poorly fitting dentures, invasive dental procedures such as tooth extractions in 6 months before screening)
- active dental or jaw condition which requires oral surgery
- planned invasive dental procedure
12. Current uncontrolled status of hypothyroidism or hyperthyroidism
13. History and/or current hypoparathyroidism or hyperparathyroidism, irrespective of current controlled or uncontrolled status
14. Vitamin D deficiency (25 [OH] vitamin D serum level < 20 ng/mL). Vitamin D repletion is permitted and patients will be rescreened to re-evaluate Vitamin D level post repletion
15. Current hypocalcemia or hypercalcemia based on albumin adjusted serum calcium
16. Known intolerance to, or malabsorption of calcium or vitamin D supplements
17. History and / or presence of a severe allergic reaction (e.g. anaphylaxis)
18. History and/or presence of significant cardiac disease as per investigator's discretion, including but not restricted to:
- ECG abnormalities at screening indicating significant risk of safety for patients participating in the study
- history and/or presence of myocardial infarction within 6 months before screening
- history and/or presence of NYHA class III or IV heart failure
19. Patients having at screening any of the following hematology values:
- Hemoglobin < 10.0 g/dL
- White blood cell (WBC) count < 3,500/μL, or neutrophil count < 2,000/μL, or platelet count < 125,000/μL
20. Renal impairment manifesting with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 45 ml/min
Other protocol-defined exclusion criteria may apply (please see protocol section 5.2 for full exclusion list) |
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para la inclusion en este estudio.
1. Uso de otros fármacos en investigación dentro de las 5 semividas de dichos fármacos o hasta que su farmacodinámico esperado haya regresado al punto basal, lo que sea más prolongado, o durante más tiempo si así lo exigen las autoridades locales.
2. Exposición previa al denosumab (Prolia, Xgeva o biosimilar al denosumab)
3. Antecedente de hipersensibilidad a cualquier fármaco de proteína recombinante o a cualquiera de los excipientes de GP2411 o Prolia (se detallan los excipientes en la Tabla 6-1)
4. Antecedente y/o presencia de una fractura vertebral severa o más de dos fracturas vertebrales moderadas (en su determinación mediante lectura central de una radiografía lateral de columna durante el Periodo
de Selección)
5. Antecedente y/o presencia de fractura de cadera
6. Presencia de fractura en consolidación activa conforme a la evaluación de los investigadores
7. Antecedente y/o presencia de metástasis óseas (véase el criterio de exclusión n.º 25), enfermedad ósea o enfermedad metabólica (excepción hecha de la osteoporosis) que pueda interferir con la interpretación de
los resultados del estudio, por ejemplo, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteomalacia, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, enfermedad de Cushing, hierprolactinemia o
síndrome de malabsorción)
8. Empleo actual de cualquier tratamiento para la osteoporosis (salvo suplementos de calcio y de vitamina D). Deberán observarse las siguientes normas acerca de los periodos de lavado (wash-out ) de los tratamientos para la osteoporosis:
- Fármacos investigados para la osteoporosis, por ejemplo, romosozumab: dosis recibida en cualquier momento
- Estroncio o flúor (para la osteoporosis): dosis recibida en cualquier momento
- Bisfosfonatos intravenosos: dosis recibida en el plazo de los 5 años anteriores a la selección
- Bisfosfonatos orales: > 3 años de uso acumulado antes de la selección; cualquier dosis recibida en el plazo de los 12 meses anteriores a la selección
- Teriparatida o cualquier análogo de la PTH: dosis recibida en el plazo de los 12 meses anteriores a la selección
- Tibolona, estrógenos orales o transdérmicos, moduladores selectivos de los receptores estrogénicos: dosis recibida en el plazo de los 6 meses anteriores a la selección
- Calcitonina: dosis recibida en el plazo de los 3 meses anteriores a la selección
- Cinacalcet: dosis recibida en el plazo de los 3 meses anteriores a la selección
9. Glucocorticoides sistémicos (a dosis equivalente a >= 5 mg de prednisona al día durante >= 10 días o una dosis acumulada total >= 50 mg) en el plazo de los 3 meses anteriores a la selección
10. Otros fármacos activo sobre el hueso incluyendo heparina, antiepilépticos (con excepción de las benzodiazepinas), ketoconazol sistémico, hormona adrenocorticotropa, litio, agonistas de la hormona
liberadora de gonadotropinas, esteroides anabólicos: en el plazo de los 3 meses anteriores a la selección
11. Problemas orales o dentarios:
- osteomielitis o antecedente y/o presencia de osteonecrosis de mandíbula
- presencia de factores de riesgo de osteonecrosis de mandíbula (por ejemplo, enfermedad periodontal, prótesis dental mal ajustada, procedimientos dentarios invasivos, como extracciones dentales en los 6
meses anteriores a la selección)
- enfermedad dentaria o mandibular activa que precisa cirugía oral
- programación de procedimiento dental invasivo
12. Hipotiroidismo o hipertiroidismo actualmente no controlados
13. Antecedente de y/o hipoparatiroidismo o hiperparatiroidismo actuales, independientemente de que actualmente estén o no controlados
14. Déficit de vitamina D (nivel sérico de (25 [OH] vitamina D < 20 ng/mL). Se permite la repleción de vitamina D, en cuyo caso las pacientes se someterán de nuevo a los exámenes de la selección para nueva medición de los niveles de vitamina D después de la repleción.
15. Hipocalcemia o hipercalcemia actuales, según calcio sérico ajustado en función de la albúmina
16. Intolerancia conocida o malaabsorcidion de sumplementos de calcio o vitamina D
17. Historia y/o presencia de reacciones alérgicas graves (ej. anafilaxis)
Pueden aplicar otors cirerios de exclusión definidos en el protocolo (para ver la lista completa de criterios de exclusión referirse a la sección 5.2 del protocolo) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Percent change from baseline (%CfB) in lumbar spine BMD (LS-BMD)
- Area under the effective curve (AUEC) of %CfB in serum CTX (only EMA)
- Serum PK parameters AUCinf and Cmax |
- Cambio porcentual frente al basal (%CfB) en la densidad mineral ósea de columna lumbar (LS-BMD).
- Área bajo la curva de efecto (AUEC) del %CfB en el CTX sérico (requisito solo de la EMA).
- Parámetros farmacocinéticos en suero: AUCinf y Cmax. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- %CfB in LS-BMD at week 52 (FDA, EMA, PMDA)
- AUEC after first dose (until week 26) of %CfB in sCTX
- Serum PK parameters AUCinf and Cmax after first dose (until week 26) |
- %CfB de la BMD de columna lumbar (LS-BMD) en la semana 52 (FDA, EMA y PMDA).
- AUEC del %CfB del CTX después de la primera dosis (hasta la semana 26).
- Parámetros farmacocinéticos en suero: AUCinf y Cmax después de la primera dosis (hasta la semana 26). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- AUEC of %CfB in sCTX (FDA, PMDA)
- %CfB in BMD at lumber spine, femoral neck and total hip (LS-BMD, FN-BMD, TH-BMD)
- PD markers: CTX and procollagen 1 N-terminal propeptide (P1NP) serum concentrations#
- Safety : Fractures, vital signs , laboratory safety assessments , injection site reactions, electrocardiogram, (ECG), occurrence of adverse events (AE's) and serious AE's
- Immunogenicity: Development of binding and neutralizing anti-drug antibodies (ADAs)
- Serum PK parameters AUCinf and Cmax after first dose (only EMA)
- Denosumab serum concentrations |
- AUEC del %CfB del CTX (requisito de la FDA y la PMDA).
- %CfB de la BMD de columna lumbar, cuello femoral y cadera total (LS-BMD, FN-BMD, TH-BMD).
- Marcadores farmacodinámicos: concentraciones séricas de CTX y de propéptido amino-terminal del procolágeno tipo I (PINP).
- Seguridad: fracturas, constantes vitales, determinaciones de laboratorio, reacciones en el punto de inyección, electrocardiograma (ECG), acontecimientos adversos (AE) y acontecimientos adversos graves.
- Inmunogenia: desarrollo de anticuerpos de fijación y neutralizantes frente al fármaco (ADAs).
- Parámetros farmacocinéticos en suero: AUCinf y Cmax después de la primera dosis (requisito sólo de la EMA).
- Concentraciones séricas de denosumab |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- AUEC after first dose (until week 26) of %CfB in sCTX (FDA, PMDA)
- %CfB in LS-BMD, FN-BMD and TH-BMD at week 26, week 52 and week 78
- PD markers: CTX and procollagen 1 N-terminal propeptide (P1NP) serum concentrations as per visit schedule from week 52 to week 78
- Safety : Fractures, vital signs , laboratory safety assessments , injection site reactions, electrocardiogram, (ECG), occurrence of adverse events (AE's) and serious AE's from week 52 to week 78
- Immunogenicity: Development of binding and neutralizing anti-drug antibodies (ADAs) from week 52 to week 78
- Serum PK parameters AUCinf and Cmax after first dose (up until week 26, only EMA)
- Denosumab serum concentrations as per visit schedule from week 52 to week 78 |
- AUEC del %CfB del CTX después de la 1ª dosis (hasta sem 26) (FDA, PMDA).
- %CfB de la LS-BMD, FN-BMD y TH-BMD, a medir en las sem 26, 52 y 78
- Marcadores FD: concentraciones séricas de CTX y de propéptido amino-terminal del procolágeno tipo I (PINP), según el calendario de visitas, desde sem52 hasta sem78
- Seguridad: fracturas, constantes vitales, determinaciones de laboratorio, reacciones en el punto de inyección, ECG, AE y AE graves, desde sem52 hasta sem78.
- Inmunogenia: desarrollo de anticuerpos de fijación y neutralizantes frente al fármaco (ADAs), desde sem52 hasta sem78
-Parámetros FC en suero: AUCinf y Cmax después de la primera dosis, hasta la sem26 (solo EMA)
- Concentraciones séricas de denosumab, según el calendario de visitas, desde sem52 hasta sem78 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity and biosimilarity |
Inmunogenicidad |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | Yes |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Bulgaria |
Czech Republic |
Hungary |
Italy |
Japan |
Poland |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study completion is defined as the date when the last patient finishes the End of Study Visit/Early Termination Visit, or the date at which the last data point from the last patient is received, whichever is later. |
El fin del estudio se define como la fecha en la que el último paciente completa la Visita Final del Estudio/Visita de Terminación Prematura, o la fecha en la que se reciben los últimos datos de la última paciente, lo que ocurra más tarde. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |