| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Immune thrombocytopenia |
| Trombocitopenia immune |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Immune thrombocytopenia |
| Trombocitopenia immune |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074667 |
| E.1.2 | Term | Immune thrombocytopenic purpura |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A:
To assess the safety and tolerability of a single ascending dose of intravenous administration of M254 in healthy volunteers.
Part B:
To assess the safety and tolerability of a single intravenous administration of M254 in immune thrombocytopenia patients compared to 1000 mg/kg intravenous immunoglobulin (IVIg).
Part C:
To assess the safety of a single intravenous administration of M254 compared to 1000 mg/kg of IVIg.
To characterize the PD of single intravenous administration of M254 compared to 1000 mg/kg IVIg.
Part D:
To assess the safety and tolerability of repeated intravenous administration of M254 in ITP patients. |
Parte A:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di una dose singola crescente in somministrazione endovenosa di M254 in volontari sani
Parte
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di una singola somministrazione endovenosa di M254 nei pazienti affetti da trombocitopenia immune rispetto a 1000 mg/kg di immunoglobulina endovenosa (IVIg)
Parte C:
Valutare la sicurezza di una singola somministrazione endovenosa di M254 rispetto a 1000 mg/kg di IVIg
Caratterizzare la PD di una singola somministrazione endovenosa di M254 rispetto a 1000 mg/kg di IVIg
Parte D:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione endovenosa ripetuta di M254 in pazienti affetti da PTI |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A:
To characterize the pharmacokinetics (PK) of a single intravenous administration of M254 at different doses in healthy volunteers.
Part B:
To characterize the PK of a single intravenous administration of M254 at different doses in ITP patients.
Part C:
To characterize the PK of a single intravenous administration of M254 at different doses.
Part D:
To characterize the PK of repeated intravenous doses of M254 in ITP patients.
To assess PD of repeated intravenous doses of M254 in ITP patients. |
Parte A:
Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di una singola somministrazione endovenosa di M254 a dosi differenti in volontari sani
Parte B:
Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di una singola somministrazione endovenosa di M254 a dosi differenti in pazienti affetti da PTI
Parte C:
Caratterizzare la PK di una singola somministrazione endovenosa di M254 a dosi differenti
Parte D:
Caratterizzare la PK di dosi endovenose ripetute di M254 nei pazienti affetti da PTI
Caratterizzare la PD di dosi endovenose ripetute di M254 nei pazienti affetti da PTI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be = 18 and = 55 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Good health as indicated by medical history (without hemolysis or thrombosis that may impact current study), physical examination, vital signs (with systolic blood pressure below 140 mmHg), clinical laboratory tests, and 12-lead electrocardiogram, and all abnormal findings are assessed as not clinically significant by the Investigator.
3. Body weight must be between 50 and 110 kg, inclusive, and body mass index (BMI) between 18.5 and 30 kg/m2, inclusive, at screening.
4. Healthy male and females are eligible.
a.Male participants:
• If male, surgically or biologically sterile. If not sterile, agreement to use an acceptable form of birth control with sexual partner or abstain from sexual relations for 100 days following the last treatment.
b. Female participants:
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
¿ Not a woman of childbearing potential (WOCBP) (Surgically sterilized via hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation) or of non-childbearing potential (i.e., postmenopausal for at least 1 year).
OR
¿ A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study intervention.
• Of child-bearing potential, with a fertile male sexual partner, willing to use 2 adequate methods of contraception from 30 days prior to dosing until 90 days after the last dose of study treatment. Adequate contraception is defined as using hormonal contraceptives or an intrauterine device combined with at least 1 of the following forms of contraception: a diaphragm or cervical cap, or a condom. Also, total abstinence, in accordance with the lifestyle of the subject, is acceptable.
5. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol.
6. Ability to speak, read, and understand primary medical care language(s) at the site.
7. If female, a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine or serum pregnancy test at check-in to the clinic for the baseline visit, and not nursing or planning a pregnancy through 90 days following the last dose of study medication.
Patients:
1. Participant must be 18 years of age or greater at the time of signing the ICF.
1. Previously received M254
2. Diagnosed with primary ITP (with or without splenectomy) according to the Hematology Guidelines for at least 3 months prior to screening.
3. Must have received at least 1 prior treatment for ITP. NOTE: if received prior treatment with IVIg, and if known from medical history, must have responded as defined by an increase of platelet count above 50 × 10^9/L within 14 days of IVIg treatment.
4. Platelet count =15 × 10^9/L and < 50 × 10^9/L within 96 hours prior to start of study drug infusion on Day 1
5. Body weight must be within a range that allows for the planned M254 infusion time to be completed in <4hours
6. Maintenance immunosuppressive therapy, steroid therapy, cyclosporine A, mycophenolate mofetil, azathioprine, thrombopoietin receptor agonists, or danazol are allowed, but the dosages of all these medications must be stable for at least 4 weeks prior to Visit 1 (Day 1).
7. No history of clotting disorder other than ITP including no myocardial infarction within the last 6 months. No arrhythmia known to increase the risk of thrombotic events (eg, atrial fibrillation).
For inclusion criteria patients nr. 08-11 please see protocol; no more possibility here. |
1. Il partecipante deve avere tra i 18 e i 55 anni inclusi, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Buona salute come indicato dall'anamnesi medica (senza emolisi o trombosi che possono influenzare lo studio corrente), esame fisico, segni vitali (con pressione arteriosa sistolica inferiore a 140 mmHg), test di laboratorio clinici e elettrocardiogramma a 12 derivazioni e tutti i risultati anormali sono valutati come non clinicamente significativi dallo sperimentatore.
3. Il peso corporeo deve essere compreso tra 50 e 110 kg incluso e l'indice di massa corporea (IMC) compreso tra 18,5 e 30 kg / m2, incluso, allo screening.
4. Sono ammessi maschi e femmine sani.
a.Partecipanti maschili:
• Se maschio, chirurgicamente o biologicamente sterile. Se non sterile, accettare l'uso di una forma accettabile di controllo delle nascite con un partner sessuale o astenersi dalle relazioni sessuali per 100 giorni dopo l'ultimo trattamento.
b. Partecipanti femminili:
• Una partecipante femminile è eleggibile se non è incinta, non allatta al seno e almeno una delle seguenti condizioni si applica:
¿Non è una donna in età fertile (WOCBP) (sterilizzata chirurgicamente tramite isterectomia, ooforectomia bilaterale o legatura bilaterale delle tube) o in potenziale non fertile (cioè in postmenopausa per almeno 1 anno).
O
Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
• Potenzialmente fertile, con un partner sessuale maschile fertile, disposto a utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati da 30 giorni prima della somministrazione fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio. Per contraccezione adeguata si intende l'uso di contraccettivi ormonali o di un dispositivo intrauterino combinato con almeno 1 delle seguenti forme di contraccezione: un diaframma o un cappuccio cervicale o un preservativo. Inoltre, l'astinenza totale, in accordo con lo stile di vita del soggetto, è accettabile.
5. Capacità di dare il consenso informato firmato che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nell'ICF e in questo protocollo.
6. Capacità di parlare, leggere e comprendere le lingue di assistenza medica primaria al centro.
7. Se donna, un test di gravidanza sierico negativo allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo al check-in in clinica per la visita basale, e non allattamento o pianificazione di una gravidanza fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio.
Pazienti:
1. Il partecipante deve avere almeno 18 anni al momento della firma dell'ICF.
2. Diagnosi di ITP primaria (con o senza splenectomia) secondo le linee guida ematologiche per almeno 3 mesi prima dello screening.
3. Deve avere ricevuto almeno 1 trattamento precedente con ITP. NOTA: se ha ricevuto un trattamento precedente con IVIg, e se confermato dalla storia clinica, deve avere risposto come definito da un aumento della conta piastrinica sopra 50 × 10^9 / L entro 14 giorni dal trattamento con IVIg
4. Conta piastrinica =15 × 10^9 / L e <50 × 10^9 / L entro 96 ore prima dell'inizio dell'infusione di farmaco dello studio il Giorno 1
5. Il peso corporeo deve essere compreso in un intervallo che permetta un tempo di infusione pianificato per M254 da completarsi in meno di 4 ore
6. Sono consentite la terapia immunosoppressiva, la terapia steroidea, la ciclosporina A, il micofenolato mofetile, l'azatioprina, gli agonisti del recettore della trombopoietina o il danazolo, ma i dosaggi di tutti questi farmaci devono essere stabili per almeno 4 settimane prima della visita 1 (giorno 1).
7. Nessuna storia di disturbo della coagulazione diversa dalla ITP, incluso nessun infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. Nessuna aritmia nota per aumentare il rischio di eventi trombotici (ad es. Fibrillazione atriale).
Per i criteri di inclusione dei pazienti dal n. 08-11 si prega di vedere il protocollo; |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
2. History of any drug allergy, hypersensitivity, or intolerance to any drug product that in the opinion of the Investigator would place the subject at particular risk and compromise the safety of the subject in the study.
3. History or presence of clinically significant cardiovascular, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, gastrointestinal, endocrine, immunologic, dermatologic, neurologic, oncologic, psychiatric disease, or any other condition, that in the opinion of the Investigator would jeopardize the safety of the subject or the validity of the study results.
4. History of splenectomy, asthma (with the exception of childhood asthma that has resolved), chronic obstructive pulmonary disease, or recurrent or current gastrointestinal or respiratory infections.
5. Any illness within 5 days, or clinically significant airway infections within 30 days, prior to first study drug dosing.
6. On fluid restriction.
7. Any prescription medication(s) within 14 days of dose administration (or 5 half-lives, whichever is longer) or any non-prescribed systemic or topical medication (including any herbal product) within 7 days prior to dose administration.
8. Plans to participate in another clinical trial while enrolled in this study and/or received an investigational drug and/or device within 60 days prior to dose administration.
9. Positive urine drug screen at screening.
10. Positivity for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B surface antigen (HBsAg), or hepatitis C virus (HCV) at screening.
11. History or current diagnosis of substance dependence (except nicotine and caffeine) or alcohol abuse over the past 2 years, according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR).
12. Smokes or has smoked more than 5 cigarettes per day in the last 90 days and is unable to stop smoking during in-patient observation period in clinic.
13. Unwilling to abstain from alcohol for at least 24 hours prior to dosing with study medication until the time of discharge from the study unit and at least 24 hours prior to each ambulatory visit.
14. Donation or significant loss of whole blood (480 mL or more) within 30 days or plasma within 14 days prior to admission.
15. Vaccination within 1 month before dosing, or plans to receive vaccination within 3 months after the last dose.
16. Veins unsuitable for cannulation or multiple venipunctures on either arm.
17. Patients with any prior history of arterial or venous thrombosis, AND = 2 of the following risk factors: hormone replacement therapy, systemic contraception (containing estrogen), smoking, diabetes, hypercholesterolemia, medication for hypertension, cancer, hereditary thrombophilic disorders (eg, Factor V Leiden, antithrombin III
deficiency, antiphospholipid syndrome, etc), hyperviscosity (cryoglobulines and chylomicronemia)
18. Patients with selective IgA deficiency with known anti-IgA antibodies.
Patients [please refers to the 8 points of criteria 18 in the protocol as no enough space to be listed here]
For exclusion criteria patients nr. 10-20 please see protocol; no more possibility here. |
1. M254 ricevuto in precedenza.
2. Anamnesi di qualsiasi allergia ai farmaci, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi prodotto farmaceutico che, secondo il parere del PI, pone il soggetto a rischio particolare e compromette la sicurezza del soggetto nello studio.
3. Anamnesi o presenza di malattia cardiovascolare, polmonare, epatica, renale, ematologica, gastrointestinale, endocrina, immunologica, dermatologica, neurologica, oncologica, psichiatrica o di qualsiasi altra condizione clinicamente significativa, che secondo il parere del PI metterebbe a rischio la sicurezza di il soggetto o la validità dei risultati dello studio.
4. Storia di splenectomia, asma (ad eccezione dell'asma infantile risolta), malattia polmonare ostruttiva cronica o infezioni gastrointestinali o respiratorie ricorrenti o attuali.
5. Qualsiasi malattia entro 5 giorni o infezioni delle vie aeree clinicamente significative entro 30 giorni, prima della dose del farmaco in studio.
6. Restrizione del fluido.
7. Eventuali farmaci prescritti entro 14 giorni dalla somministrazione della dose (o 5 emi-vite, a seconda di quale periodo è più lungo) o da qualsiasi farmaco sistemico o topico non prescritto (incluso qualsiasi prodotto a base di erbe) nei 7 giorni precedenti la somministrazione della dose.
8. Progetto di partecipare ad un altro studio clinico mentre si è arruolati in questo studio e/o aver ricevuto un farmaco sperimentale e/o dispositivo entro 60 giorni prima della somministrazione della dose.
9. Screening positivo della droga nelle urine allo screening.
10. Positività per il virus HIV, dell'antigene HBsAg o del virus HCV allo screening.
11. Storia o diagnosi attuale di dipendenza da sostanze (eccetto nicotina e caffeina) o abuso di alcool negli ultimi 2 anni, secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 4a edizione, Revisione del testo (DSM-IV-TR) .
12. Fumo o aver fumato più di 5 sigarette al giorno negli ultimi 90 giorni e non è in grado di smettere di fumare durante il periodo di osservazione in clinica.
13. Non aver intenzione di astenersi dall'alcol per almeno 24 ore prima del dosaggio con il farmaco in studio fino al momento della dimissione dallo studio e almeno 24 ore prima di ogni visita ambulatoriale.
14. Donazione o significativa perdita di sangue intero (480 ml o più) entro 30 giorni o plasma entro 14 giorni prima del ricovero.
15. Vaccinazione entro 1 mese prima della somministrazione, o progetto di ricevere la vaccinazione entro 3 mesi dopo l'ultima dose.
16. Vene inadatte alla cannulazione o venipuntura multipla su entrambi i bracci.
17. Pazienti con storia pregressa di trombosi arteriosa o venosa, e= 2 dei seguenti fattori di rischio: terapia ormonale sostitutiva, contraccezione sistemica (contenente estrogeni), fumo, diabete, ipercolesterolemia, farmaci per l'ipertensione, cancro, disordini trombofilici ereditari (ad es. , Fattore V Leiden, deficienza antitrombina III, sindrome antifosfolipidica, ecc.), iperviscosità (crioglobuline e chilomicronemia)
18. Pazienti con carenza selettiva di IgA con anticorpi anti-IgA noti. Pazienti: [fare riferimento agli 8 punti del criterio 18 nel protocollo perchè non c'è sufficiente spazio per listarli]
Per i criteri di esclusione i pazienti n. 10-20 vedere il protocollo; |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A:
Incidence and severity of adverse events (AEs) following administration of M254 at single dose levels.
Clinically significant changes in clinical safety labs, vital signs, and electrocardiograms (ECGs) with M254 administration.
Part B:
Incidence and severity of AEs following administration of M254 at single dose levels and 1000 mg/kg IVIg.
Clinically significant changes in clinical safety labs, vital signs, and ECGs following M254 administration and 1000 mg/kg IVIg.
Part C:
Incidence and severity of AEs of M254 and 1000 mg/kg IVIg. Clinically significant changes in clinical safety labs, vital signs, and ECGs following M254 administration and 1000 mg/kg IVIg.
Platelet response after M254 administration compared to IVIg.
Part D:
Incidence and severity of AEs with repeated administration of M254.
Clinically significant changes in clinical safety labs, vital signs, and ECGs with M254 administration. |
Parte A:
Incidenza e gravità degli eventi avversi (AE) in seguito alla somministrazione di M254 a livelli di dose singola
Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio sulla sicurezza clinica, nei segni vitali e negli elettrocardiogrammi (ECG) con somministrazione di M254
Parte B:
Incidenza e gravità degli AE in seguito alla somministrazione di M254 a livelli di dose singola e 1000 mg/kg di IVIg
Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio sulla sicurezza clinica, nei segni vitali e negli elettrocardiogrammi (ECG) dopo somministrazione di M254 e 1000 mg/kg di IVIg
Parte C:
Incidenza e gravità degli AE di M254 e di 1000 mg/kg di IVIg
Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio sulla sicurezza clinica, nei segni vitali e negli elettrocardiogrammi (ECG) dopo somministrazione di M254 e 1000 mg/kg di IVIg
Risposta piastrinica dopo somministrazione di M254 rispetto a IVIg
Parte D:
Incidenza e gravità degli AE con la somministrazione ripetuta di M254
Variazioni clinicamente significative nelle valutazioni di laboratorio sulla sicurezza clinica, nei segni vitali e negli ECG con somministrazione di M254 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Durante lo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
Measurements of PK parameters of M254 following the administration of
a single intravenous dose.
Part B:
Measurements of PK parameters of M254 following the administration of
a single intravenous dose.
Part C:
Measurements of PK parameters of M254 following the administration of
a single intravenous dose.
Part D:
Measurements of PK parameters of M254 following the administration of
a repeated intravenous doses.
Platelet response after repeated M254 administration. |
Parte A:
Misurazioni di parametri PK di M254 in seguito alla somministrazione di una dose singola endovenosa
Parte B:
Misurazioni di parametri PK di M254 in seguito alla somministrazione di una dose singola endovenosa
Parte C:
Misurazioni di parametri PK di M254 in seguito alla somministrazione di una dose singola endovenosa
Parte D:
Misurazioni di parametri PK di M254 in seguito alla somministrazione di dosi endovenose ripetute
Risposta piastrinica dopo somministrazione ripetuta di M254 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| Durante lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Lo studio è in doppio cieco per la parte A (solo Paesi Bassi) ma in aperto per il resto |
| Study is double blind for Part A (Netherlands only), but it is open for the remainder of the trial. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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