| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Histologically WHO grade II (diffuse) or III (anaplastic) astrocytoma, IDHmt without 1p/19q co-deletion (local diagnosis) |
| Histológicamente, grado II de la WHO (difuso) o III (anaplásico), astrocitoma, IDHmt sin co-deleción 1p / 19q (diagnóstico local) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low-grade gliomas (LGGs) are a diverse group of primary brain tumors |
| Los gliomas de bajo grado (LGG) son un grupo diverso de tumores cerebrales primarios |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065869 |
| E.1.2 | Term | Astrocytoma, low grade |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002224 |
| E.1.2 | Term | Anaplastic astrocytoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether in patients with oligosymptomatic isocitrate dehydrogenase mutated (IDHmt) diffuse and anaplastic astrocytoma immediate post-surgery radiotherapy (RT) followed by 12 cycles temozolomide (TMZ) improves the next intervention free survival (NIFS) compared to a post-operative active surveillance period followed by a first treatment, (preferably radio and/or chemotherapy). |
Determinar si en pacientes con astrocitoma oligosintomático difuso y anaplásico con mutación en el gen de la isocitrato deshidrogenasa (IDHmt), la radioterapia (RT) inmediata después de la intervención quirúrgica seguida de 12 ciclos de
temozolomida (TMZ) mejora la supervivencia sin intervención posterior (next
intervention free survival, NIFS) en comparación con un periodo de vigilancia active postoperatoria, seguido de un primer tratamiento, (preferiblemente radio y/o quimioterapia). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess progression free survival in each arm separately (no comparison between arms)
- To assess if RT followed by 12 cycles TMZ improves overall survival, neurological deterioration free survival, time to deterioration of QOL or cognition function, seizure activity, Patient Reported Outcome compared to active surveillance
- To assess the occurrence of adverse events in both arms
- To collect tumor samples obtained at first surgery for identification of molecular profiles including methylation profiles associated with outcome
- To collect magnetic resonance (MR) images for analysis of radiological patterns associated with early progression, both at baseline and at follow-up
In the active surveillance arm only:
- To assess first intervention free survival (FIFS) |
Evaluar la supervivencia sin progresión en cada grupo por separado (sin
comparación entre grupos).
Evaluar si la RT seguida de 12 ciclos de TMZ mejora la supervivencia
general, la supervivencia sin deterioro neurológico, el tiempo hasta el
deterioro de la CdV o de la función cognitiva, la actividad de las convulsiones y los resultados notificados por el paciente en comparación con la vigilancia activa.
Evaluar la aparición de acontecimientos adversos en ambos grupos.
Recoger muestras tumorales obtenidas en la primera intervención quirúrgica
para la identificación de los perfiles moleculares, incluidos los perfiles de
metilación asociados con el resultado.
Obtener imágenes de resonancia magnética (RM) para el análisis de los
patrones radiológicos asociados a la progresión temprana, tanto al inicio
como en el seguimiento.
En el grupo de vigilancia activa solamente:
Evaluar la supervivencia sin primera intervención (first intervention free
survival, FIFS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically WHO grade II (diffuse) or III (anaplastic) astrocytoma, IDHmt without 1p/19q co-deletion (local diagnosis)
- Time since diagnostic surgery or first resection ≤ 6 months
- No need for immediate radiotherapy followed by chemotherapy
- Having seizures only, without functional deficits due to the tumor (but the presence of functional deficits due to the resection is allowed)
- Patients for whom by local judgment an active surveillance policy is a realistic management alternative
- Adults ≥ 18 years of age
- WHO PS 0-2
- Adequate hematological, renal, and hepatic function, as follows:
-Absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/L
- Platelets ≥ 100 × 109/L
-Serum creatinine ≤ 1.5 times upper limit of laboratory normal (ULN)
-Total serum bilirubin ≤ 1.5 × ULN
-AST and ALT ≤ 2.5 × ULN
-Alkaline phosphatase of ≤ 2.5 × ULN
-Presence of at least one paraffin block from the initial diagnosis for pathology review and translational research. If a representative formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) block is not available, the collection of optimally 36, minimally 24 x 5 μm, unstained slides is required.
- At the time of randomization presence only of a non-enhancing tumor on T1 weighted contrast enhanced MR images; some faint non-nodular enhancement or enhancement that can be ascribed to the surgical resection or peri-operative ischemia is allowed. Preoperative enhancement is allowed provided this area is resected as shown on postoperative imaging
- Ability to take oral medication
- Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test done within 72 hours prior to randomization
- Patients of childbearing / reproductive potential must agree to use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during RT and TMZ treatment and for at least 6 months after the last TMZ cycle. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e., less than 1% per year) when used consistently and correctly
- Women who are breast feeding must agree to discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 6 months after the last study treatment
- Male patients should be advised not to father a child and not to donate sperm up to 6 months after receiving the last dose of TMZ, and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment start
- Ability to understand the requirements of the study, provide written informed consent and authorization of use and disclosure of protected health information, and agree to abide by the study restrictions and return for the required assessments
- Before patient registration/randomization, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
Criterios de inclusión:
Astrocitoma de grado II (difuso) o III (anaplásico) según la clasificación
histológica de la OMS, IDHmt sin codeleción de 1p/19q (diagnóstico local).
Tiempo desde la cirugía diagnóstica o la primera resección quirúrgica ≤6 meses.
No hay necesidad de radioterapia inmediata seguida de quimioterapia.
Tener solamente crisis epilépticas, sin déficits funcionales debidos al tumor (pero
se permite la presencia de déficits funcionales debidos a la resección).
Pacientes para los que una política de vigilancia activa sea una alternativa de
tratamiento realista según el criterio local.
Adultos ≥18 años de edad
EF OMS 0-2
Función hematológica, renal y hepática adecuada, como sigue:
Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/l
Plaquetas ≥100 × 109/l
Creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) de los
valores analíticos
Bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN
AST y ALT ≤2,5 × LSN
Fosfatasa alcalina ≤2,5 × LSN
Presencia de al menos un bloque de parafina procedente del diagnóstico inicial
para la revisión anatomopatológica y la investigación traslacional. Si no se
dispone de un bloque fijado en formol e incluido en parafina (FFIP)
representativo, se requiere la recogida de 36 (cantidad óptima) o 24 (cantidad
mínima) portaobjetos sin tinción de 5 μm.
En el momento de la aleatorización, presencia de un tumor no realzado en
imágenes de RM ponderadas en T1 con contraste; se permite cierto realce difuso
no nodular o realce que puede atribuirse a la resección quirúrgica o a isquemia
perioperatoria. Se permite el realce preoperatorio siempre que esta área se haya
extirpado y se documente en las imágenes posoperatorias.
Capacidad para tomar medicamentos orales.
Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener un resultado negativo de una
prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 72 horas anteriores a la
aleatorización.
Las pacientes en edad fértil/con capacidad para concebir deben acceder a utilizar
métodos anticonceptivos adecuados, de acuerdo con lo definido por el
investigador, durante la RT y el tratamiento con TMZ y durante al menos
6 meses tras el último ciclo de TMZ. Un método de regulación de la natalidad
altamente eficaz se define como aquel que presenta un índice de fallo bajo (es
decir, menos del 1 % al año) cuando se emplea de forma sistemática y correcta.
Las mujeres que estén en periodo de lactancia, deben acceder a interrumpirlo
antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del
último tratamiento del estudio.
A los pacientes varones se les debe advertir de que no deben concebir un hijo ni
donar esperma hasta 6 meses después de recibir la última dosis de TMZ, y que
busquen asesoramiento sobre la crioconservación de esperma antes de iniciar el
tratamiento.
Capacidad para comprender los requisitos del estudio, proporcionar el
consentimiento informado por escrito y la autorización para el uso y divulgación
de información de salud protegida y acceder a cumplir las restricciones del
estudio y acudir a las evaluaciones requeridas.
Antes del registro/la aleatorización del paciente, se debe dar el consentimiento
informado por escrito conforme a las ICH/BPC y a los reglamentos
nacionales/locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Presence of signs of increased intracranial pressure after surgery
- Requirement of steroids for control of tumor symptoms
- Presence of uncontrolled seizures after surgery, defined as having both:
- persistent seizures interfering with everyday life activities AND
- failed three lines of anti-epileptic drug regimen, including at least one combination regimen
- Presence of contra-indications for radiotherapy
- Hypersensitivity to dacarbazine (DTIC), to the active substance or to any of the excipients used for TMZ capsules
- Prior chemotherapy, or prior radiotherapy to the brain
- Pregnancy or breastfeeding
- Known HIV, chronic hepatitis B, or hepatitis C infection
- Inability to take oral medication (e.g., frequent vomiting, partial bowel obstruction)
- Concurrent severe or uncontrolled medical disease (e.g., active systemic infection, diabetes, hypertension, coronary artery disease, psychiatric disorder) that, in the opinion of the investigator, would compromise the safety of the patient or compromise the ability of the patient to complete the study
- Prior or second invasive malignancy, except non-melanoma skin cancer, completely resected cervical or prostate cancer (with PSA of less than or equal to 0.1 ng/mL). Other cancers for which the subject has completed potentially curative treatment more than 3 years prior to study entry are allowed
- Presence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial |
Presencia de signos de aumento de la presión intracraneal después de la cirugía.
Necesidad de corticoesteroides para el control de los síntomas del tumor.
Presencia de crisis epilépticas no controladas después de la cirugía, definida
como la presencia de:
crisis epilépticas persistentes que interfieren con las actividades de la vida
cotidiana, Y
fracaso de tres líneas de tratamiento con fármacos antiepilépticos, incluida
al menos una pauta posológica de combinación.
Presencia de contraindicaciones para la radioterapia.
Hipersensibilidad a dacarbazina (DTIC), al principio activo o a alguno de los
excipientes que se utilizan en las cápsulas de TMZ.
Quimioterapia previa, o radioterapia previa en el cerebro.
Embarazo o período de lactancia.
Infección conocida por VIH o infección crónica por hepatitis B o hepatitis C.
Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral (p. ej., vómitos frecuentes,
obstrucción intestinal parcial).
Enfermedad médica concurrente grave o no controlada (p. ej., infección
sistémica activa, diabetes, hipertensión, arteriopatía coronaria, trastorno
psiquiátrico) que, a criterio del investigador, comprometería la seguridad del
paciente o su capacidad para completar el estudio
Antecedentes de o segunda neoplasia maligna invasiva, excepto cáncer de piel
no melanoma, o cáncer cervicouterino o de próstata (con PSA inferior o igual a
0,1 ng/ml) completamente resecados. Se permiten otros tipos de cáncer para los
que el sujeto haya completado el tratamiento potencialmente curativo más de 3
años antes de la entrada en el estudio.
Presencia de cualquier afección psicológica, familiar, sociológica o geográfica
que pudiera potencialmente afectar al cumplimiento con el protocolo del studio
y el calendario de seguimiento; estas afecciones deben comentarse con el
paciente antes de llevar a cabo el registro en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Next intervention free survival (NIFS) is defined as the number of days measured from date of randomization until initiation of further treatment after radio- and/or chemotherapy with or without surgery (i.e., second treatment after early treatment or second treatment after active surveillance) or death (any cause) whichever occurs first. |
| La siguiente supervivencia libre de intervención (NIFS, por sus siglas en inglés) se define como el número de días medidos desde la fecha de asignación al azar hasta el inicio del tratamiento posterior después de la radio y / o la quimioterapia con o sin cirugía (es decir, segundo tratamiento después del tratamiento temprano o segundo tratamiento después de la vigilancia activa) o la muerte (cualquier causa) lo que ocurra primero. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the date of randomization until initiation of second treatment or death whichever occurs first assessment up to 11.5 years. Timepoints of evaluation are: Median NIFS time, 6, 12-, 18-, 24-month NIFS rate estimates and estimates every 6 months thereafter as relevant for long term survival analysis. |
| Desde la fecha de la asignación al azar hasta el inicio del segundo tratamiento o la muerte, lo que ocurra, la primera evaluación hasta los 11.5 años. Los puntos de tiempo de la evaluación son: tiempo promedio de NIFS, estimaciones de la tasa de NIFS de 6, 12, 18, y 24 meses cada 6 meses a partir de entonces como relevantes para el análisis de supervivencia a largo plazo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
In the active surveillance arm only, first intervention free survival (FIFS) is defined as the number of days measured from the date of randomization until initiation of preferably RT/TMZ or any other first therapeutic intervention (second surgery, RT, chemotherapy) or death (any cause) whichever occurs first
In both arms, the following will be analyzed:
- Progression free survival
- Overall survival
- Neurological deterioration free survival
- Time to deterioration of QOL
- Time to deterioration of cognition
- Seizure activity
- Patient reported outcome
- Safety profile (adverse events)
- Correlation between molecular markers and outcome |
Solo en el grupo de vigilancia activa, la supervivencia libre en la primera intervención (FIFS) se define como el número de días medidos desde la fecha de la aleatorización hasta el inicio de RT / TMZ preferiblemente o cualquier otra primera intervención terapéutica (segunda cirugía, RT, quimioterapia) o muerte (cualquier causa) lo que ocurra primero
En ambos brazos, se analizará lo siguiente:
- Supervivencia libre de progresión.
- Supervivencia global.
- Supervivencia libre de deterioro neurológico.
- Tiempo de deterioro de la calidad de vida.
- Tiempo de deterioro de la cognición.
- Actividad de incautación
- Resultado informado por el paciente.
- Perfil de seguridad (eventos adversos).
- Correlación entre marcadores moleculares y resultados. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For PFS, OS, NDFS:
Median PFS/OS/NDFS time, 6-, 12-, 18-, 24-month PFS/OS/NDFS rate estimates and estimates for every 6 months thereafter as applicable.
For PRO (HRQol)
randomization and every six months until first disease progression or start of next/first treatment.
For neurocognitive function:
randomization then yearly until first disease progression or first/next treatment start.
For PRO (seizure activity)
up to 4 weeks before or after the planned assessment.
For safety profile
from randomization and up to start of next treatment.
For Translational Research
at study entry and at each repeated surgical intervention |
Para PFS, OS, NDFS:
Mediana del tiempo de PFS/OS/NDFS, estimaciones de la tasa de PFS / OS / NDFS de 6, 12, 18, 24 meses para cada 6 meses a partir de entonces, según corresponda.
Para PRO (CVRS)
Aleatorización y cada seis meses hasta la primera progresión de la enfermedad o el inicio del siguiente / primer tratamiento.
Para la función neurocognitiva:
La asignación al azar se realiza anualmente hasta que comienza la primera progresión de la enfermedad o el primer tratamiento/siguiente.
Para PRO (actividad de incautación)
Hasta 4 semanas antes o después de la evaluación planificada.
Para perfil de seguridad
desde la aleatorización y hasta el inicio del siguiente tratamiento.
Para la investigación traslacional
En la entrada del estudio y en cada intervención quirúrgica repetida. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Radiotherapy, Biobanking, QOL, Neurocognitive testing |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients randomized to the early treatment arm have stopped early treatment.
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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