| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| diffuse large B-cell lymphoma |
| diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| malignant disease of the lymphatic system |
| bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective with respect to safety is the rate of patients with dose-limiting toxicity during cycle 1 of R-CHOP and copanlisib. The primary efficacy objective is to estimate the 2-year PFS (progression-free survival) achieved with copanlisib in combination with R-CHOP. |
| Das primäre Ziel in Bezug auf die Sicherheit ist die Rate der Patienten mit dosisbegrenzender Toxizität während des ersten Zyklus von R-CHOP und Copanlisib. Das primäre Ziel der Wirksamkeit ist es, die zweijährige PFS (Progressions-freies Überleben) zu schätzen, die mit Copanlisib in Kombination mit R-CHOP erreicht wurde. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives for efficacy are to evaluate
- overall survival (OS),
- event-free survival (EFS),
- complete remission (CR) rate,
- partial remission (PR) rate,
- overall response rate (ORR) (CR+PR),
- progression rate,
- relapse rate,
- the duration of Response,
- outcome according molecular DLBCL subtype
Secondary objectives of safety of the trial are to assess the
- rate of treatment-related deaths,
- feasibility, safety, toxicity, and protocol adherence |
Sekundäre Ziele für die Wirksamkeit sind die Bewertung von
- Gesamtüberleben (OS),
- Ereignisfreies Überleben (EFS),
- vollständige Remissionsrate (CR),
- partielle Remissionsrate (PR),
- Gesamtremissionsrate (ORR) (CR+PR),
- Progressionsrate,
- Rückfallrate,
- die Dauer des Ansprechens,
- Ergebnis gemäß molekularem DLBCL-Subtyp.
Sekundäre Ziele der Sicherheit sind die Bewertung der
- Rate der behandlungsbedingten Todesfälle,
- Machbarkeit, Sicherheit, Toxizität und Protokolleinhaltung. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed
a. DLBCL (NOS) or
b. High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements or
c. High-grade B-cell lymphoma (NOS) or
d. Follicular lymphoma Grad 3B (primary diagnosis without history of indolent lymphoma)
with a diagnostic biopsy performed within 3 months before study entry and with material available for central review and complimentary scientific analyses.
2. 18-80 years of age
3. IPI 2-5
4. ECOG 0-2
5. Life expectancy of at least 3 months.
6. Women of childbearing potential and men must agree to use effective contraception when sexually active. This applies for the time period between signing of the informed consent form and 6 months after the last administration of study treatment. A woman is considered of childbearing potential, i.e. fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilization methods include but are not limited to hysterectomy, bilateral salpingectomy, and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for continuous 12 months without an alternative medical cause. A high FSH level in the postmenopausal range may be used to confirm a post-menopausal state in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy. The investigator or a designated associate is requested to advise the patient how to achieve highly effective birth control (failure rate of less than 1%), e.g. intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner and sexual abstinence. The use of condoms by male patients is required unless the female partner is permanently sterile.
Adequate baseline laboratory values collected no more than 7 days before starting study treatment:
7. Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (< 3 x ULN for patients with Gilbert syndrome, patients with cholestasis due to compressive adenopathies of the hepatic hilum or documented liver involvement or with biliary obstruction due to lymphoma)
8. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN for patients with liver involvement by lymphoma)
9. Lipase ≤ 1.5 x ULN
10. Glomerular filtration rate (GFR) ≥ 40 mL/min/1.73 m2 according to the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.
11. International normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.5 x ULN
12. Platelet count ≥ 75,000 /mm3.
13. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/mm3.
15. Left ventricular ejection fraction ≥ 50%.
16. No prior lymphoma therapy
17. Ability to understand and willingness to sign written informed consent. |
1. Histologisch bestätigte
a. DLBCL (NOS) oder
b. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC und BCL2 und/oder BCL6 Umlagerungen oder
c. Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS) oder
d. Follikuläres Lymphom Grad 3B (Primärdiagnose ohne Vorgeschichte eines indolenten Lymphoms)
mit einer diagnostischen Biopsie, die innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn durchgeführt wird, und mit Material, das für eine zentrale Überprüfung und ergänzende wissenschaftliche Analysen zur Verfügung steht.
2. Alter zwischen 18 und 80 Jahre
3. IPI 2-5
4. ECOG 0-2
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Frauen, die gebärfähig sind, und Männer müssen einwilligen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum ab der Unterzeichnung der Einwilligung bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung. Eine Frau gilt als gebärfähig, d.h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, sofern sie nicht dauerhaft steril ist. Zu den permanenten Sterilisationsmethoden gehören unter anderem Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher FSH-Wert im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, den Patienten zu beraten, wie eine hocheffektive Empfängnisverhütung (Misserfolgsrate von weniger als 1%) erreicht werden kann, z.B. intrauterine Vorrichtung, intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft steril.
Ausreichende Laborwerte (Baseline) wurden nicht länger als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben:
7. Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leber-Hilums oder dokumentierter Leberbeteiligung oder mit Gallenobstruktion aufgrund von Lymphomen)
8. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom)
9. Lipase ≤ 1.5 x ULN
10. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 gemäß der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Formel.
11. International Normalized Ratio (INR) und Partial Thromboplastin Time (PTT) ≤ 1,5 x ULN
12. Thrombozytenzahl ≥ 75.000 /mm3.
13. Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3.
15. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50%.
16. Keine vorherige Lymphombehandlung
17. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous assignment to treatment during this study. Patients permanently withdrawn from study participation will not be allowed to re-enter the study.
2. Previous (within 28 days or less than 5 half-lives of the drug before start of study treatment) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s).
3. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the investigational site).
4. Type I or II diabetes mellitus with HbA1c > 8.5% or fasting plasma glucose > 160 mg/dL at screening.
5. History or concurrent condition of interstitial lung disease and/or severely impaired lung function (as judged by the investigator).
6. Known lymphomatous involvement of the central nervous system.
7. Human immunodeficiency virus (HIV) infection.
8. Hepatitis B (HBV) and C (HCV) infection. Patients with serologic markers of HBV immunization due to vaccination (HBsAg negative, Anti-HBc negative and Anti-HBs positive) will be eligible.
9. CMV PCR positive at baseline
10. Previous or concurrent history of any malignancy within 5 years prior to study treatment except for curatively treated:
a. Cervical carcinoma in situ
b. Non-melanoma skin cancer
c. Superficial bladder cancer (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [tumor invades lamina propria])
d. Localized prostate cancer
11. Patients with evidence or history of bleeding diathesis. Any hemorrhage or bleeding event ≥ CTCAE Grade 3 within 4 weeks prior to the start of study medication
12. Patients with seizure disorder requiring medication
13. Proteinuria of ≥ CTCAE Grade 3 as assessed by a 24h protein quantification or estimated by urine protein : creatinine ratio > 3.5 on a random urine sample
14. Concurrent diagnosis of pheochromocytoma
15. Congestive heart failure > New York Heart Association (NYHA) class 2.
16. Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months).
17. Myocardial infarction less than 6 months before start of test drug
18. Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months before the start of study medication
19. Non-healing wound, ulcer, or bone fracture
20. Active, clinically serious infections > CTCAE Grade 2
21. Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic pressure > 90 mmHg despite optimal medical management).
22. Known history of drug induced liver injury, alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, on-going extra-hepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver or portal hypertension
23. On-going inflammatory bowel disease
24. History of, or current autoimmune disease
25. Prior treatment with PI3K inhibitors
26. Any other co-existing medical or psychological condition that will preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent
27. Patient is pregnant (β-HCG positive) or breast-feeding
28. Known hypersensitivity to copanlisib or to any of the excipients of rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, and/or prednisone |
1. Frühere Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden sind, dürfen nicht wieder in die Studie aufgenommen werden.
2. Frühere (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem oder mehreren Prüfpräparaten.
3. Enge Zugehörigkeit zur Prüfstelle; z.B. ein enger Verwandter des Prüfers, eine abhängige Person (z.B. Mitarbeiter oder Student der Prüfstelle).
4. Typ I oder II Diabetes mellitus mit HbA1c > 8,5% oder Nüchtern-Plasmaglukose > 160 mg/dL beim Screening.
5. Vorheriges oder gegenwärtiges Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder einer schwer beeinträchtigten Lungenfunktion (nach Einschätzung des Prüfers).
6. Bekannte lymphatische Beteiligung des zentralen Nervensystems.
7. HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus).
8. Hepatitis B (HBV)- und C (HCV)-Infektion. Patienten mit serologischem Befund einer HBV-Impfung aufgrund von Impfungen (HBsAg negativ, Anti-HBc negativ und Anti-HBs positiv) sind zugelassen.
9. CMV-PCR positiv (Baseline)
10. Vorheriges oder gegenwärtiges Vorhandensein eines Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativer Behandlung:
a. Gebärmutterhalskrebs in situ
b. Nicht-melanozytärer Hautkrebs
c. Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [non-invasive Tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [Tumor invades lamina propria])
d. Lokal begrenzter Prostatakrebs
11. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jede Blutung oder Blutung ≥ CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
12. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
13. Proteinurie von ≥ CTCAE Grad 3, bewertet durch eine 24h Proteinquantifizierung oder geschätzt durch Urinprotein: Kreatininverhältnis > 3,5 bei einer zufälligen Urinprobe.
14. Gleichzeitige Diagnose des Phäochromozytoms
15. Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2.
16. Instabile Angina (Angina-Symptome in Ruhe), neu auftretende Angina (begonnen innerhalb der letzten 3 Monate).
17. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation
18. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
19. Nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
20. Aktive, klinisch schwere Infektionen > CTCAE Grad 2
21. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Betreuung).
22. Bekannte Vorgeschichte von medikamenteninduzierten Leberschäden, alkoholischer Lebererkrankung, nicht-alkoholischer Steatohepatitis, primärer biliärer Zirrhose, anhaltender extrahepatischer Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertonie.
23. Anhaltende entzündliche Darmerkrankung
24. Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
25. Vorherige Behandlung mit PI3K-Inhibitoren
26. Alle anderen koexistierenden medizinischen oder psychologischen Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie ausschließen oder die Fähigkeit beeinträchtigen, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.
27. Die Patientin ist schwanger (β-HCG positiv) oder stillt.
28. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Copanlisib oder einem der Inhaltsstoffe von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und/oder Prednison. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety endpoint is the rate of patients with dose-limiting toxicity during cycle 1 of R-CHOP and copanlisib. The primary efficacy endpoint is 2-year PFS (progression-free survival) with 95% confidence interval. |
| Der primäre Sicherheitsendpunkt ist die Rate der Patienten mit dosisbegrenzender Toxizität während des ersten Zyklus von R-CHOP und Copanlisib. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die 2-jährige PFS (Progressions-freies Überleben) mit 95% Konfidenzintervall. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary safety endpoint: During cycle 1 of R-CHOP and copanlisib.
The primary efficacy endpoint: In the course of study. |
Der primäre Sicherheitsendpunkt: Während des Zyklus 1 von R-CHOP und Copanlisib.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt: Im Laufe der Studie. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints for efficacy:
OS, EFS, CR rate, PR rate, ORR, progression rate, relapse rate, duration of Response.
Secondary endpoints for safety and toxicity:
AEs, SAEs, Rate of treatment-related deaths, Secondary malignancies.
Secondary endpoints for protocol adherence:
Number of therapy cycles, Duration of therapy cycles, Cumulative doses of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, rituximab and copanlisib. |
Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit sind:
Gesamtüberleben, ereignisfreies Überleben, Remissionsrate (komplett), Remissionsrate (partiell), Remissionsrate (gesamt), Progressionsrate, Rezidivrate und die Dauer des Ansprechens.
Sekundäre Endpunkte für Sicherheit und Toxizität:
AEs, SAEs, Rate der behandlungsbedingten Todesfälle, Sekundärmalignome.
Sekundäre Endpunkte für die Einhaltung des Protokolls:
Anzahl der Therapiezyklen, Dauer der Therapiezyklen, Kumulative Dosen von Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison, Rituximab und Copanlisib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In the course of study. |
| Im Verlauf der Studie. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end 2 years after the last patient enrolled in the study. |
| Die Studie endet 2 Jahre nach der Aufnahme des letzten Patienten in die Studie. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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