| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Generalized Myasthenia gravis |
| Miastenia gravis generalizada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myasthenia gravis (a neuromuscular disease) |
| Miastenia gravis (una enfermedad neuromuscular) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028417 |
| E.1.2 | Term | Myasthenia gravis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and tolerability of M281 in patients with generalized myasthenia gravis (gMG) |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de M281 en pacientes con miastenia gravis generalizada (MGg) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the long-term efficacy of M281, long term immunogenicity of M281 and long-term pharmacodynamic (PD) activity of M281 |
| Evaluar la eficacia a largo plazo de M281, la inmunogenicidad a largo plazo de M281 y la actividad farmacodinámica (FD) a largo plazo de M281 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has completed the M281 POC study (ie, participated in the POC study without discontinuing study drug for reasons other than the need for rescue therapy as specified in the POC protocol, and completed the protocol-specified 8 weeks of follow-up after the last dose of study drug) and had no major eligibility deviations or other major protocol deviations in the POC study. If the patient received rescue therapy during the POC, the Medical Monitor should be consulted before the patient is enrolled in the OLE study.
2. Has sufficient venous access to allow drug administration by infusion and blood sampling as per this OLE protocol.
3. Is up to date on all age-appropriate vaccinations as per routine local medical guidelines.
4. Women of childbearing potential, defined as women physiologically capable of becoming pregnant, must have a negative urine pregnancy test predose on OLE study Day 1. Menopausal women who did not have elevated follicle-stimulating hormone (FSH) at the time of enrollment in the POC study must also have a negative urine pregnancy test predose on OLE study Day 1.
5. Women of childbearing potential (including menopausal women who did not have elevated FSH at the time of enrollment in the POC study) must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) during the OLE study and for 30 days after the last M281 infusion. Note: Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not be used together.
6. Male patients must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) to avoid pregnancy of the patient’s partner(s) during the OLE study and for 100 days following the last M281 infusion, unless the patient provides documentation of a vasectomy at least 6 months prior to OLE study enrollment. Male patients must also abstain from sperm donation during the OLE study and for 100 days following the last M281 infusion. Note: Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not be used together.
7. A patient using herbal, naturopathic, and traditional Chinese remedies and ayurvedic and nutritional supplements is eligible if the use of these medications is acceptable to the Investigator. These remedies should be at a stable dose and regimen using the same preparation since enrollment in the POC study.
8. Is able to understand and voluntarily provide written informed consent to participate in the long-term OLE study and comply with all study procedures for duration of the OLE study. |
1. Finalización del estudio de PdC de M281 (es decir, participación en el estudio de PdC sin haber suspendido el fármaco del estudio por motivos que no fueran la necesidad de recibir un tratamiento de rescate según se especifica en el protocolo de PdC, y finalización de las 8 semanas de seguimiento especificadas en el protocolo después de la última dosis del fármaco del estudio) y sin presentación de desviaciones de elegibilidad importantes ni otras desviaciones importantes del protocolo en el estudio de PdC. En el caso de que el paciente haya recibido tratamiento de rescate durante la PdC, se consultará al monitor médico antes de incluir al paciente en el estudio de EA.
2. Presentación de un acceso venoso suficiente que permita la administración del fármaco mediante infusión y obtención de muestras de sangre conforme a este protocolo de EA.
3. Vacunación completa apropiada para la edad según las directrices médicas locales habituales.
4. A las mujeres con capacidad reproductiva, definidas como mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, se les realizará una prueba de embarazo en orina que deberá resultar negativa antes de la administración el día 1 del estudio de EA. A las mujeres menopáusicas que no presentaron una concentración elevada de folitropina (FSH) en el momento de la inclusión en el estudio de PdC también se les realizará una prueba de embarazo en orina que deberá resultar negativa antes de la administración el día 1 del estudio de EA.
5. Las mujeres con capacidad reproductiva (incluidas las mujeres menopáusicas que no presentaron una concentración elevada de FSH en el momento de la inclusión en el estudio de PdC) se deberán comprometer a mantener una abstinencia completa (es decir, a no mantener ninguna relación sexual durante el estudio) o a utilizar sistemáticamente un método anticonceptivo fiable y de gran eficacia (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado utilizado en combinación con un método de barrera adicional) durante el estudio de EA y en los 30 días posteriores a la última infusión de M281.
Nota: la abstinencia periódica (métodos del calendario, sintotérmico o postovulatorio), el coito interrumpido, el uso de espermicidas por sí solos y la amenorrea por lactancia no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. No se deberán utilizar preservativos femeninos y masculinos conjuntamente.
6. Los varones se deberán comprometer a mantener una abstinencia total (es decir, a no mantener ninguna relación sexual durante el estudio) o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y de gran eficacia (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado en combinación con un método de barrera adicional) para evitar el embarazo de la/s pareja/s del paciente durante el estudio de EA y en los 100 días posteriores a la última infusión de M281, a no ser que el paciente facilite documentación de una vasectomía practicada como mínimo 6 meses antes de la inclusión en el estudio de EA. Además, los varones se deberán abstener de donar semen durante el estudio de EA y en los 100 días posteriores a la última infusión de M281.
Nota: la abstinencia periódica (métodos del calendario, sintotérmico o postovulatorio), el coito interrumpido, el uso de espermicidas por sí solos y la amenorrea por lactancia no se consideran métodos anticonceptivos aceptables. No se deberán utilizar preservativos femeninos y masculinos conjuntamente.
7. Los pacientes que utilicen remedios de herboristería, naturopáticos y chinos tradicionales, así como suplementos ayurvédicos y nutricionales, podrán participar si el investigador lo considera aceptable. Estos remedios se deben administrar en una dosis y una pauta estables con el mismo preparado desde la inclusión en el estudio de PdC.
8. Capacidad de comprender y facilitar voluntariamente el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio de EA a largo plazo y someterse a todos los procedimientos pertinentes durante el estudio de EA. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Class IVb or V disease.
2. Met any of the stopping criteria in the POC study or discontinued study drug in the POC study for any reason (eg, adverse event [AE]) other than the need for rescue therapy as specified in the POC protocol. (If the patient received rescue therapy during the POC, the Medical Monitor should be consulted before the patient is enrolled in the OLE study.)
3. Has current suicidal ideation or suicidal behavior based on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) administered predose on OLE study Day 1.
4. Currently has a serious or clinically significant infection (eg, pneumonia, biliary tract infection, diverticulitis, Clostridium difficile infection) requiring parenteral anti-infectives and/or hospitalization. Note: An uncomplicated, presumably viral, upper respiratory tract infection (eg, ‘the common cold’) is not an exclusion.
5. Has current alcohol/substance abuse/dependence, or in the Investigator’s opinion, shows evidence of ongoing alcohol/substance abuse/dependence.
6. Has donated or had significant loss of whole blood (480 mL or more) within 30 days, or plasma
within 14 days prior to OLE study Day 1.
7. Has a hypersensitivity to M281 or any constituent of the study drug solution.
8. Has had a prior severe drug reaction that included shock or severe hypersensitivity.
9. Has liver impairment with Child-Pugh Class B or C.
10. Has any other medical condition(s) likely to require treatment with oral or parenteral glucocorticosteroids (eg, severe asthma), or has required oral or parenteral glucocorticosteroids in the past 3 months before OLE study Day 1 for conditions other than MG (inhalational, intra-articular, topical or ocular glucocorticosteroids are not exclusionary), or taking any immunosuppressive agents not being used to treat MG.
11. Is receiving a systemic biologic antibody for any concurrent disease.
12. Has a QT interval corrected for heart rate (QTc) at OLE study Day 1 of >450 msec for males or >470 msec for females; or QTc >480 msec in patients with Bundle Branch Block, by the Fridericia formula.
13. Had any of the following abnormal laboratory values based on the safety laboratory tests
done at the Day 85 POC Visit: aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), or alkaline phosphatase ≥2× upper limit of normal (ULN); or bilirubin ≥1.5×ULN (isolated bilirubin greater than 1.5×ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin is <35%, or if there is a prior diagnosis of Gilbert disease without any condition that causes elevation of bilirubin).
14. Had elevated CK ≥2×ULN based on the safety laboratory tests done at the Day 85 POC Visit.
Note: If the CK value is ≥2×ULN at the Day 85 POC visit, the value from the Day 113
POC Visit can be used to assess eligibility. If the value from the Day 113 POC Visit is
also ≥2×ULN, the CK can be retested once within 28 days. |
1. Enfermedad de clase IVb o V de la Myastenia Gravis Foundation of America (MGFA).
2. Cumplimiento de alguno de los criterios de interrupción del estudio de PdC o suspensión del fármaco del estudio en el estudio de PdC por cualquier motivo (p. ej., acontecimiento adverso [AA]) distinto de la necesidad de recibir un tratamiento de rescate según se especifica en el protocolo de PdC. (En el caso de que el paciente haya recibido tratamiento de rescate durante la PdC, se consultará al monitor médico antes de incluir al paciente en el estudio de EA).
3. Presencia de ideas o conductas suicidas según la Escala de valoración de la gravedad del comportamiento suicida de Columbia (CSSRS), realizada antes de la dosis del día 1 del estudio de EA.
4. Presencia de una infección grave o clínicamente significativa (p. ej., neumonía, infección de las vías biliares, diverticulitis, infección por Clostridium difficile) que requiera la administración de antiinfecciosos por vía parenteral y/o la hospitalización, o presencia de cualquier infección que precise antiinfecciosos por vía oral.
Nota: una infección no complicada, presumiblemente vírica, de las vías respiratorias altas (p. ej., “resfriado común”) no es motivo de exclusión.
5. Abuso o dependencia actual de alcohol/sustancias o, en opinión del investigador, presencia de signos de abuso o dependencia persistente de alcohol/sustancias.
6. Donación o pérdida importante de sangre completa (480 ml o más) en los 30 días previos al día 1 del estudio de EA, o de plasma en los 14 días previos al día 1 del estudio de EA.
7. Hipersensibilidad a M281 o a alguno de los componentes de la solución del fármaco del estudio.
8. Reacción farmacológica grave previa que cursara con shock o hipersensibilidad grave.
9. Presencia de insuficiencia hepática de clase B o C de Child-Pugh.
10. Presencia de cualquier otra enfermedad que probablemente requiera tratamiento con glucocorticoides orales o parenterales (p. ej., asma grave) o necesidad de glucocorticoides orales o parenterales en los 3 meses previos al día 1 del estudio de EA para tratar una enfermedad distinta de la MG (los glucocorticoides inhalados, intraarticulares, tópicos u oculares no son motivo de exclusión) o tratamiento con un inmunodepresor que no se utilice para tratar la MG.
11. Tratamiento actual con un anticuerpo biológico sistémico por una enfermedad concomitante.
12. Intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardíaca (QTc) el día 1 del estudio de EA según la fórmula de Fridericia >450 ms en los varones o >470 ms en las mujeres; o QTc >480 ms en los pacientes con bloqueo de rama.
13. Presencia de cualquiera de los siguientes valores analíticos anómalos basados en las pruebas analíticas de seguridad realizadas en la visita del estudio de PdC del día 85: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o fosfatasa alcalina ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN); o bilirrubina ≥ 1,5 veces el LSN (una bilirrubina aislada mayor de 1,5 veces el LSN es aceptable si la bilirrubina fraccionada y la bilirrubina directa es <35%, o si existe un diagnóstico previo de enfermedad de Gilbert sin ninguna afección que cause la elevación de la bilirrubina).
14. Elevación de CK ≥ 2 veces el LSN según las pruebas analíticas de seguridad realizadas en la visita de PdC del día 85.
Nota: Si el valor de CK es ≥ 2 veces el LSN en la visita de PdC del día 85, se podrá utilizar el valor obtenido en la visita de PdC del día 113 para evaluar la elegibilidad. Si el valor de la visita de PdC del día 113 es también ≥ 2 veces el LSN, se podrá repetir la prueba de CK una vez en un plazo de 28 días. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and Tolerability of M281 will be evaluated in terms of the Incidence and severity of adverse events (AEs; including serious AEs [SAEs], and AEs of special interest [AESIs]), vital signs, physical examinations, clinical laboratory testing (including chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis), electrocardiograms (ECGs), and the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) |
| La seguridad y tolerabilidad de M281 se medirán en términos de incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA; que incluyen AA graves [AAG] y AA de interés especial [AAIE]), constantes vitales, exploraciones físicas, análisis clínicos (bioquímica, hematología, coagulación y análisis de orina), electrocardiogramas (ECG) y Escala de valoración del riesgo de suicidio de Columbia (CSSRS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs are monitored throughout the study
Vital signs will be measured immediately prior to the start of each infusion and at specified times post-infusion: 0.25hr, 0.5hr, 1h,2h,4h.
Full physical examinations to be performed at study enrollment and end of treatment/early termination, and a focused physical examination at all other site visits
clinical laboratory testing (including chemistry, hematology, coagulation, and urinalysis) will be done on day 1, week 2,4,8,12 and every 12 weeks thereafter
ECG will be taken immediately prior to the beginning of the infusion and right after the end of the infusion
C-SSRS will be administered at the enrollment and then on week 2,4,8,12 and every 12 weeks thereafter |
Los AEs son monitorizados durante todo el estudio.
Los signos vitales se medirán inmediatamente antes del inicio de cada infusión y en los momentos especificados después de la infusión: 0.25hr, 0.5hr, 1h, 2h, 4h.
Se realizarán exámenes físicos completos en la inclusión en el estudio y el final del tratamiento / finalización anticipada, y un examen físico dirigido en todas las demás visitas al centro.
las pruebas de laboratorio clínico (incluida la química, hematología, coagulación y análisis de orina) se realizarán el día 1, semana 2,4,8,12 y cada 12 semanas a partir de entonces
El ECG se tomará inmediatamente antes del comienzo de la infusión y justo después de que termine la infusión. La C-SSRS se realizará en la inclusión y luego en la semana 2,4,8,12 y cada 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline in the total Myasthenia Gravis – Activities of Daily Living (MG-ADL) score over time
2. Number of patients with a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or ≥8-point improvement in total MG-ADL score over time
3. Change from baseline in total Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) score over time
4. Change from baseline in total Revised Myasthenia Gravis Quality of Life – 15 Scale (MG-QoL15r) score over time
5. Change from baseline in Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) over time and Clinical Global
Impression of Change (CGI-C) ratings
6. Change from baseline in Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) classification over
time
7. Incidence of anti-drug antibody (ADA) and neutralizing ADA (nADA) seroconversion over time
8. Total serum immunoglobulin (Ig)G concentrations over time and change from baseline |
1.Variación con respecto al momento basal de la puntuación total de miastenia gravis – actividades cotidianas (MG-ADL) a lo largo del tiempo
2.Número de pacientes con una mejoría de 2, 3, 4, 5, 6, 7 o ≥ 8 puntos en la puntuación total de la escala MG-ADL a lo largo del tiempo
3.Variación con respecto al momento basal de la puntuación total de miastenia gravis cuantitativa (QMG) a lo largo del tiempo
4.Variación con respecto al momento basal de la puntuación total en la Escala de calidad de vida con miastenia gravis modificada – 15 (MG-QoL15r) a lo largo del tiempo
5.Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones de la Impresión clínica global de la intensidad (CGIS) y la Impresión clínica global del cambio (CGIC) a lo largo del tiempo
6.Variación con respecto al momento basal de la clasificación de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) a lo largo del tiempo
7. Incidencia de seroconversión de anticuerpos contra el fármaco (ACF) y ACF neutralizantes (ACFn) a lo largo del tiempo
8.Concentraciones séricas totales de inmunoglobulina (Ig)G a lo largo del tiempo y variación con respecto al momento basal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. week 4 and 8, week 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and on follow- up visit
2. week 4 and 8, week 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and on follow- up visit
3. week 4 and 8, week 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and follow -up visit
4. week 4 and 8, week 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and on follow up visit
5. baseline, week 4 and 8, week 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and on follow up visit
6. baseline, week 8, and every 24 weeks thereafter and EoT visit
7. week 4 and 8, week 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and on follow up visit
8. week 2, 4, 8, 12 and every 12 weeks thereafter, EoT visit and on follow up visit |
1. semanas 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita EoT y en visita de seguimiento
2. semanas 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita EoT y en visita de seguimiento
3. semanas 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita de EoT y visita de seguimiento
4. semanas 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita de EoT y en visita de seguimiento
5. Basal, semanas 4 y 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita de EoT y en visita de seguimiento
6. Basal, semana 8, y cada 24 semanas a partir de entonces y visita de EoT
7. semanas 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita de EoT y en visita de seguimiento
8. semana 2, 4, 8, 12 y cada 12 semanas a partir de entonces, visita de EoT y en visita de seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability, immunogenicity and biomarkers |
| tolerabilidad, inmunogenicidad y biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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