| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic, low PD-L1 expression urothelial bladder cancer |
| Tumor de vejiga urotelial localemnte advanzado or metastásico con baja expresión de PD-L1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer |
| Tumor de vejiga |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To The primary objective is:
•To evaluate the anti-tumor activity of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per blinded independent central review (BICR) in patients with low programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression |
El objetivo principal es:
•Evaluar la actividad antitumoral de NKTR-214 en combinación con nivolumab mediante la evaluación de la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE) en pacientes con expresión baja del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
•To evaluate the efficacy of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing duration of response (DOR) by RECIST 1.1 per BICR
•To evaluate the safety and tolerability of NKTR-214 in combination with nivolumab |
Los objetivos secundarios son:
•Evaluar la eficacia de NKTR-214 en combinación con nivolumab mediante la evaluación de la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1 según una RCIE.
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de NKTR-214 en combinación con nivolumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient will be entered into this study only if he/she meets all of the following criteria:
• Male or female patients, age 18 years or older at the time of signing the informed consent form (ICF).
• Patients must have histologically or cytologically documented inoperable, locally advanced (T4b, any N; or any T, N2-3) or metastatic (M1, Stage IV) urothelial cell carcinoma (also termed transitional cell carcinoma) including renal pelvis, ureters, urinary bladder and urethra.
• Patients with mixed histologies are required to have a dominant transitional cell pattern.
• Sample of fresh baseline tumor biopsies (fresh baseline biopsy is defined as a biopsy specimen taken during screening) is required to document PD L1 status. Patients who cannot provide a fresh baseline tumor biopsy, must provide archival tissue either from a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue block or unstained tumor tissue sections (minimum of 15 to 25 slides).
• Central laboratory must confirm receipt of evaluable tumor tissue prior to randomization. For those patients with no local PD-L1 testing, central laboratory testing must be completed and patient confirmed as low PD L1 prior to randomization.
• Tumor must be PD-L1 low (defined by a Combined Positive Score [CPS] of < 10 utilizing the Dako PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx assay). Patients with validated local testing confirming low PD L1 status by the 22C3 pharmDx assay may enroll and start treatment. They must, however, submit a fresh baseline or archival tumor biopsy for confirmation. If the central PD L1 testing returns high PD-L1 (i.e., CPS ≥ 10), these patients will continue to be treated, but will not be included in the efficacy evaluation and will be replaced.
• Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
• Patients must have measurable disease per RECIST 1.1 criteria, and have adequate organ function.
• Patients must be able and willing to comply with the study visit schedule and study procedures. |
Cada paciente entrará en este estudio solo si cumple con todos los criterios siguientes:
• Pacientes masculinos o femeninos, mayores de 18 años en el momento de firmar el HIP/CI.
• Los pacientes deben tener un carcinoma de células uroteliales histológicamente o citológicamente inoperable, localmente avanzado (T4b, cualquier N; o cualquier T, N2-3) o metastásico (M1, Estadio IV) (también llamado carcinoma de células de transición), incluyendo pelvis renal, uréteres, Vejiga urinaria y uretra.
• Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón de células de transición dominante.
• Se requiere una muestra de biopsias tumoral basal fresca (se define como una muestra de biopsia tomada durante la selección) para documentar el estado de PD L1. Los pacientes que no pueden proporcionar una nueva biopsia basal del tumor, deben proporcionar tejido de archivo ya sea de un bloque de tejido fijado con formalina, embebido en parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin teñir (mínimo de 15 a 25 portaobjetos).
• El laboratorio central debe confirmar la recepción de tejido tumoral evaluable antes de la aleatorización. Para aquellos pacientes sin pruebas locales de PD-L1, las pruebas de laboratorio central deben completarse y el paciente debe confirmarse como bajo PD L1 antes de la aleatorización.
• El tumor debe ser bajo PD-L1 (definido por una puntuación positiva combinada [CPS] de <10 utilizando el ensayo de inmunohistoquímica Dako PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx). Los pacientes con pruebas locales validadas que confirmen un estado bajo de L1 en la LD mediante el análisis pharmDx 22C3 pueden inscribirse y comenzar el tratamiento. Sin embargo, deben presentar una nueva basal o una biopsia de tumor de archivo para su confirmación. Si la prueba de PD L1 central muestra un alt PD-L1 (es decir, CPS ≥ 10), estos pacientes continuarán siendo tratados, pero no se incluirán en la evaluación de la eficacia y serán reemplazados.
• Los pacientes deben tener un estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de RECIST 1.1 y tener una función orgánica adecuada.
• Los pacientes deben poder y estar dispuestos a cumplir con el calendario de visitas del estudio y los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will be excluded from this study if he/she meets any of the following criteria:
1. Female patients who are pregnant or lactating, who plan to get pregnant, or who have a positive serum or urine pregnancy test.
2. Active brain metastases or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no radiographic evidence of progression for at least 8 weeks after treatment is complete (confirmed by the head imaging obtained within 28 days prior to randomization). There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to randomization. Stable dose of anticonvulsants is required within 14 days prior to randomization. Treatment for CNS metastases may include stereotactic radiosurgery (e.g. GammaKnife, CyberKnife, or equivalent) or neurosurgical resection. Patients who received whole brain radiation therapy are not eligible.
3. Prior active malignancy within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast. An incidental finding of prostate cancer (identified upon resection of the prostate) is acceptable, provided that the following criteria are met: Stage T2N0M0 or lower; Gleason score ≤ 6, and prostate specific antigen (PSA) below lower limit of normal by local laboratory.
4. Patients who have an active, known or suspected autoimmune disease. Patients requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. (Exceptions include any patient on 10 mg or less of prednisone or equivalent, patients with vitiligo, hypothyroidism stable on hormone replacement, Type I diabetes, Graves’ disease, Hashimoto's disease, alopecia areata, or eczema.)
5. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of start of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease.
6. Patients must not have received prior IL-2 therapy.
7. Patients who have received a live / attenuated vaccine within 30 days before first treatment.
8. Prior treatment with an anti PD-1, anti PD-L1, or anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 (anti CTLA-4) antibody, agents that target IL-2 pathway, or any other antibody or drug specifically targeting T cell costimulation or immune checkpoint pathways.
9. History of allergy to study drug components.
10. History of severe hypersensitivity reaction to any monoclonal antibody.
11. History of organ transplant that requires use of immune suppressive agents.
12. Active infection requiring systemic therapy.
13. Any positive test result for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) indicating presence of virus, e.g. hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive, or hepatitis C antibody (anti-HCV) positive (except if HCV-RNA negative).
14. Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). NOTE: Testing for HIV must be performed at sites where mandated locally.
15. Treatment with botanical preparations (e.g., herbal supplements or traditional Chinese medicines) intended for general health support or to treat the disease under study within 2 weeks prior to randomization/treatment. Refer to Section 6.9.3 for prohibited therapies in the NKTR 214/nivolumab arm.
16. Known cardiovascular history including unstable or deteriorating cardiac disease within the previous 12 months prior to screening including but not limited to the following:
a) Unstable angina or myocardial infarction
b) Transient ischemic attack (TIA)/Cerebrovascular accident (CVA)
c) Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV)
d) Uncontrolled clinically significant arrhythmias
17. Patients with hypertension must be on a stable antihypertensive regimen for the 14 days prior to randomization
18. Known current drug or alcohol abuse.
19. Any condition including medical, emotional, psychiatric, or logistical that, in the opinion of the Investigator, would preclude the patient from adhering to the protocol or would increase the risk associated with study participation or study drug administration or interfere with the interpretation of safety results.
20. Vulnerable populations as described by local public health code, as applicable per country.
21. Legally protected majors or majors who are unable to express their consent as described by their local public health code, as applicable per country. |
Un paciente será excluido de este estudio si cumple con alguno de los siguientes criterios:
1. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia, que planean quedar embarazadas, o que tienen una prueba de embarazo de suero u orina positiva.
2. Metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia radiográfica de progresión durante al menos 8 semanas después de que se complete el tratamiento. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg / día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización. Se requiere una dosis estable de anticonvulsivos dentro de los 14 días previos a la aleatorización. Los pacientes que recibieron radioterapia cerebral total no son elegibles.
3. Una neoplasia maligna activa previa dentro de los 3 años anteriores, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente han sido curados, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o el seno. Un hallazgo incidental de cáncer de próstata (identificado en la resección de la próstata) es aceptable, siempre que se cumplan los siguientes criterios: Etapa T2N0M0 o inferior; Puntuación de Gleason ≤ 6, y antígeno prostático específico por debajo del límite inferior de lo normal por el laboratorio local.
4. Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pacientes que requieren tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o un historial documentado de enfermedad autoinmune clínicamente grave que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. (Las excepciones incluyen cualquier paciente con 10 mg o menos de prednisona o equivalente, pacientes con vitiligo, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, diabetes tipo I, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, alopecia areata o eccema).
5. Pacientes con una condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de prednisona equivalente al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días del inicio de la asignación al azar. Los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal> 10 mg de prednisona equivalente al día, se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. No deben de haber recibido terapia IL-2 anteriormente.
7. Pacientes que han recibido vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días anteriores a la 1 dosis.
8. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-proteína T4 asociada a linfocitos T, agentes que se dirigen a la vía de la IL-2, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las células T Las vías de estimulación o control inmunológico.
9. Historia de alergia a los componentes de la medicación de estudio
10. Historia de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
11. Historial de trasplante de órganos que requiere el uso de agentes inmunosupresores.
12. Infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Cualquier resultado de prueba positivo para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia de virus, p. Ej. antígeno de superficie de hepatitis B positivo, o anticuerpo de hepatitis C positivo (excepto si HCV-ARN negativo).
14. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
15. Tratamiento con preparaciones botánicas destinadas a la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización/tratamiento.
16. Historial cardiovascular conocido que incluye enfermedad cardíaca inestable o que se deteriora dentro de los 12 meses anteriores a la prueba de detección que incluyen, entre otros, los siguientes
a)Inestable angina o infracto de miocardio
b)Ataque isquémico transitorio/accidente cerebrovascular
transitorio (AIT) / accidente cerebrovascular (CVA)
c) Congestive heart failure Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase III o IV).
d)Arritimias clínicamente significativas descontroladas.
17. Pacientes con hipertensión deben tomar medicación adecuada 14 días antes de la aleatorización
18. Conocido abuso de drogas y alcohol.
19.Cualquier condición médica, emocional, psiquiátrica o logística que, en opinión del investigador, impida que el paciente siga el protocolo o aumente el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interfiera con la interpretación de los resultados de seguridad
20.Poblaciones vulnerables según lo descrito por el código de salud pública local, según corresponda 21. Mayores legalmente protegidos o mayores que no pueden expresar su consentimiento según lo descrito en su código de salud pública local, según corresponda por país. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy measurement is:
•Objective Response Rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) |
La medición principal de la eficacia es:
•Tasa de Repuesta Objetiva (TRO) según centro de revisión independiente (RCIE) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor measurements will be performed every 9 weeks ± 7 days |
| La evaluación del tumor se realizará acada 9 semanas ± 7 días |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy outcome is:
•Duration of response (DOR) by BICR |
El criterio de valoración secundario de la eficacia es:
•DR según una RCIE |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 9 weeks until after 12 months then the evaluation period changes to every 12 weeks. (± 7 days). |
| El periodo de evaluación será inicialmente cada 9 semanas hasta después de los 12 meses y posteriormente camabiará a cada 12 semanas ± 7 días |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate the anti-tumor activity of NKTR-214 in combination with Nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per blinded independent central review (BICR) in programmed cell death ligand 1 (PD-L1) negative (PD-L1–) patients. |
Para evaluar la actividad antitumoral de NKTR-214 en combinación con Nivolumab mediante la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (ORR) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) según el centro de revisión independiente (RCIE)
en el ligando programado de muerte celular 1 (PD-L1) pacientes negativos (PD-L1–). |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 93 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the last visit or scheduled procedure shown for the last participant and is expected to occur approximately 12 months after the last patient enrolls in the study. Total duration of the study is up to 5 years from enrollment of the last participant, or until the time of OS analysis, whichever occurs later. Maximum duration of treatment with NKTR-214 and nivolumab for any patient is 2 years . |
| El final del estudio se define como la última visita o procedimiento programado del último participante y se espera que ocurra aproximadamente 12 meses después de que el último paciente sea incluido en el estudio. La duración total del estudio es de hasta 5 años desde la inclusión del último participante, o hasta el momento del análisis del sistema operativo, lo que ocurra más tarde. La duración máxima del tratamiento con NKTR-214 y nivolumab para cualquier paciente es de 2 años. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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