| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic, low PD-L1 expression urothelial bladder cancer |
| Tumore della vescica uroteliale localmente avanzato o metastatico, bassa espressione di PD-L1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer |
| Tumore alla vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To The primary objective is:
•To evaluate the anti-tumor activity of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per blinded independent central review (BICR) in patients with low programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression |
L’obiettivo primario è:
• Valutare l'attività antitumorale di NKTR-214 in combinazione con nivolumab valutando il tasso di risposta obiettiva (ORR) mediante i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) secondo revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in pazienti con bassa espressione del ligando 1 della proteina della morte cellulare programmata (PD-L1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
•To evaluate the effect of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing the ORR by RECIST 1.1 per BICR in all treated patients
•To evaluate the effect of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing DOR by RECIST 1.1 per BICR in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression
•To evaluate the effect of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing the ORR and DOR by RECIST 1.1 per Investigator assessment in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression
•To evaluate the safety and tolerability of NKTR-214 in combination with nivolumab |
Gli obiettivi secondari sono:
Valutare l'efficacia di NKTR-214 in combinazione con nivolumab valutando ORR in base a RECIST 1.1 secondo BICR in tutti i pazienti trattati
Valutare l'efficacia di NKTR-214 in combinazione con nivolumab valutando la durata della risposta (DOR) in base a RECIST 1.1 secondo BICR in tutti i pazienti trattati e pazienti i cui tumori hanno una bassa espressione di PD-L1
Valutare l'effetto di NKTR-214 in combinazione con nivolumab valutando ORR e DOR in base a RECIST 1.1 secondo la valutazione dello Sperimentatore in tutti i pazienti trattati e nei pazienti i cui tumori presentano espressione bassa di PD-L1
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di NKTR-214 in combinazione con nivolumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients, age 18 years or older at the time of signing the informed consent form (ICF).
• Patients must have histologically or cytologically documented inoperable, locally advanced (T4b, any N; or any T, N2-3) or metastatic (M1, Stage IV) urothelial cell carcinoma (also termed transitional cell carcinoma) including renal pelvis, ureters, urinary bladder and urethra.
• Histologically or cytologically confirmed locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer, including mixed urothelial cell and non-urothelial cell histologies. If the histology is mixed with non-urothelial carcinoma (e.g., squamous cell carcinoma), the urothelial
cell component must be dominant (> 50% of the total histology).
• Sample of fresh baseline tumor biopsies (fresh baseline biopsy is defined as a biopsy specimen taken during screening) is required to document PD L1 status. Patients who cannot provide a fresh baseline tumor biopsy, must provide archival tissue either from a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tissue block or unstained tumor tissue
sections (minimum of 15 to 25 slides).
• Central laboratory must confirm receipt of evaluable tumor tissue prior to randomization. For those patients with no local PD-L1 testing, central laboratory testing must be completed and patient confirmed as low PD L1 prior to randomization.
• Tumor must be PD-L1 low (defined by a Combined Positive Score [CPS] of < 10 utilizing the Dako PD-L1 immunohistochemistry (IHC) 22C3 pharmDx assay). Patients with validated local testing confirming low PD L1 status by the 22C3 pharmDx assay may enroll and start treatment. They must, however, submit a fresh baseline or archival tumor biopsy for confirmation. If the central PD L1 testing returns high PD-L1 (i.e., CPS = 10), these patients will continue to be treated, but will not be included in the efficacy evaluation and will be replaced.
• Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status = 2.
• Patients must have measurable disease per RECIST 1.1 criteria, and have adequate organ function.
• Patients must be able and willing to comply with the study visit schedule and study procedures. |
• Adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• I pazienti devono presentare carcinoma a cellule uroteliali istologicamente o citologicamente documentato non operabile, localmente avanzato (T4b, qualsiasi N; o qualsiasi T, N2-3) o metastatico (M1, Stadio IV) (anche definito carcinoma a cellule transizionali) che include pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra.
-Carcinoma uroteliale in stadio localmente avanzato e non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, comprese istologie miste di cellule uroteliali e non-uroteliali. Se l’istologia è mista, con carcinoma non-uroteliale (ad es. carcinoma a cellule squamose), la componente delle cellule uroteliali deve essere dominante (>50% dell’istologia totale).
• Campione di biopsie tumorali nuove alla baseline (la nuova biopsia alla baseline è definita come un campione bioptico prelevato durante lo screening) per documentare lo stato del PD L1. I pazienti che non sono in grado di fornire una nuova biopsia tumorale alla baseline, devono fornire tessuto d'archivio da un blocco di tessuto fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o da sezioni di tessuto tumorale non colorato (almeno da 15 a 25 vetrini).
• Il laboratorio centrale deve confermare la ricezione del tessuto tumorale valutabile prima della randomizzazione. Per quei pazienti che non presentano test del PD-L1 locale, i test del laboratorio centrale devono essere completati e per il paziente deve essere confermato lo stato di L1 PD basso prima della randomizzazione.
• Il tumore deve presentare basso stato del PD-L1 (definito da un punteggio positivo composito [CPS] di <10 che utilizza il saggio di immunoistochimica (IHC) 22C3 pharmDx PD-L1 Dako). I pazienti con test locali convalidati che confermano lo stato basso di PD L1 con saggio 22C3 pharmDx possono essere arruolati e iniziare il trattamento. Devono, tuttavia, fornire una nuova biopsia del tumore basale o di archivio per la conferma. Se il test del PD L1 a livello centrale restituisce uno stato alto del PD-L1 (cioè CPS =10), questi pazienti continueranno a essere trattati, ma non saranno inclusi nella valutazione di efficacia e saranno sostituiti.
• I pazienti devono presentare uno stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a =2.
• I pazienti devono presentare malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e avere una funzionalità organica adeguata.
• I pazienti devono essere in grado e volersi attenere al programma delle visite dello studio e alle procedure dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female patients who are pregnant or lactating, who plan to get pregnant, or who have a positive serum or urine pregnancy test.
2. Active brain metastases or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no radiographic evidence of progression for at least 8 weeks after treatment is complete (confirmed by the head imaging obtained within 28 days prior to randomization). There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to randomization. Stable dose of anticonvulsants is required within 14 days prior to randomization. Treatment for CNS metastases may include stereotactic radiosurgery (e.g. GammaKnife, CyberKnife, or equivalent) or neurosurgical resection. Patients who received whole brain radiation therapy are not eligible.
3. Prior active malignancy within the previous 3 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast. An incidental finding of prostate cancer (identified upon resection of the prostate) is acceptable, provided that the following criteria are met: Stage T2N0M0 or lower; Gleason score = 6, and prostate specific antigen (PSA) below lower limit of normal by local laboratory.
4. Patients who have an active, known or suspected autoimmune disease. Patients requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. (Exceptions include any patient on 10 mg or less of prednisone or equivalent, patients with vitiligo, hypothyroidism stable on hormone replacement, Type I diabetes, Graves' disease, Hashimoto's disease, alopecia areata, or eczema.)
5. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of start of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the 6. Patients must not have received prior IL-2 therapy.
7. Patients who have received a live / attenuated vaccine within 30 days before first treatment.
8. Prior treatment with an anti PD-1, anti PD-L1, or anti cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 (anti CTLA-4) antibody, agents that target IL-2 pathway, or any other antibody or drug specifically targeting T cell costimulation or immune checkpoint pathways.
9. History of allergy to study drug components.
10. History of severe hypersensitivity reaction to any monoclonal antibody.
11. History of organ transplant that requires use of immune suppressive agents.
12. Active infection requiring systemic therapy.
13. Any positive test result for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) indicating presence of virus, e.g. hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive, or hepatitis C antibody (anti-HCV) positive (except if HCV-RNA negative).
14. Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). NOTE: Testing for HIV must be performed at sites where mandated locally.
Please refer to the Prot. V. 4.0 dated 06 Feb 2020 for remaining exclusion criteria |
1. Pazienti che sono in gravidanza o in allattamento, che hanno intenzione di iniziare una gravidanza o che presentano un test di gravidanza positivo su siero o urine.
2. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I pazienti con metastasi cerebrali sono eleggibili se questi sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza radiografica di progressione per almeno 8 settimane dopo il completamento del trattamento (confermata dall'imaging della testa ottenuto entro 28 giorni prima della randomizzazione). Inoltre non deve essere necessario l'impiego di dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/giorno di equivalenti di prednisone) per almeno 2 settimane prima della randomizzazione. Dose stabile di anticonvulsivi entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione. Il trattamento per le metastasi del SNC può includere la radiochirurgia stereotassica (es. GammaKnife, CyberKnife o equivalente) o la resezione neurochirurgica. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia cerebrale completa non sono eleggibili.
3. Precedente tumore maligno attivo entro i 3 anni precedenti ad eccezione dei tumori localmente curabili apparentemente risolti, come carcinoma cutaneo a cellule squamose o basali, carcinoma in situ della prostata, della cervice o mammario. Un riscontro accidentale del carcinoma prostatico (identificato alla resezione della prostata) è accettabile, a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri: Stadio T2N0M0 o inferiore; punteggio Gleason = 6 e antigene prostatico specifico (PSA) sotto il limite inferiore della norma dal laboratorio locale.
4. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Pazienti che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o presentano anamnesi documentata di malattia autoimmune clinicamente grave che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressivi. (Le eccezioni includono qualsiasi paziente in trattamento con 10 mg o meno di prednisone o equivalente, pazienti con vitiligine, ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale, diabete di tipo I, malattia di Graves, malattia di Hashimoto, alopecia areata o eczema.)
5. Pazienti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di equivalente di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dall’inizio della randomizzazione. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi per terapia sostitutiva surrenalica > 10 mg al giorno di equivalenti del prednisone, in assenza di malattia autoimmune attiva.
6. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con IL-2.
7. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo / attenuato entro 30 giorni prima del primo trattamento.
8. Trattamento precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-proteina 4 dei linfociti T citotossici (anti-CTLA-4), agenti che hanno come target la via del IL-2 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario.
9. Anamnesi di allergia ai componenti del farmaco in studio.
10. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
11. Anamnesi di trapianto d’organo che richiede l'uso di agenti immunosoppressivi.
12. Infezioni attive che richiedano una terapia sistemica.
13. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV) che indica la presenza di virus, ad es. positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) (eccetto se HCV-RNA negativo).
14. Anamnesi nota di test positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota. NOTA: I test per l'HIV devono essere eseguiti nei centri dove è obbligatorio a livello locale.
Si faccia riferimento al Prot. V. 4.0 del 06 Feb 2020 per i rimanenti criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy measurement is:
•Objective Response Rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) |
La misurazione di efficacia primaria è:
• Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base alla revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor measurements will be performed every 9 weeks ± 7 days |
| Le misurazioni del tumore saranno eseguite ogni 9 settimane ± 7 giorni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
• ORR per BICR in all treated patients
• DOR by BICR in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression
• ORR and DOR by Investigator assessment in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression |
Gli endpoint secondari sono:
• ORR per BICR in tutti i pazienti trattati
• DOR da BICR in tutti i pazienti trattati e pazienti i cui tumori hanno una bassa espressione di PD-L1
• ORR e DOR secondo la valutazione dello sperimentatore in tutti i pazienti trattati e pazienti i cui tumori hanno una bassa espressione di PD-L1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 9 weeks until after 12 months then the evaluation period changes to every 12 weeks. (± 7 days). |
| Dopo i primi 12 mesi, le valutazioni del tumore saranno eseguite ogni 9 settimane successivamente il periodo cambierà a ogni 12 settimane (± 7 giorni). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate the anti-tumor activity of NKTR-214 in combination with Nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per blinded independent central review (BICR) in programmed cell death ligand 1 (PD-L1) negative (PD-L1–) patients. |
| Valutare l'attività antitumorale di NKTR-214 in combinazione con Nivolumab valutando il tasso di risposta obiettiva (ORR) mediante i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) secondo revisione centrale indipendente in cieco (BICR) nei pazienti negativi (PD-L1-) al ligando 1 della proteina della morte cellulare programmata (PD-L1). |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the last visit or scheduled procedure for the last participant. Total duration of the study is up to 5 years from enrollment of the last participant, or until the time of OS analysis, whichever occurs earlier. Maximum duration of treatment with NKTR- 214 and nivolumab for any patient is 2 years . |
| La fine dello studio è definita come l'ultima visita o procedura programmata mostrata per l'ultimo partecipante e dovrebbe verificarsi circa 12 mesi dopo che l'ultimo paziente è stato arruolato nello studio. La durata totale dello studio è fino a 5 anni dall'arruolamento dell'ultimo partecipante o fino al momento dell'analisi dell’OS, a seconda di quale evento si verifica prima. La durata massima del trattamento con NKTR-214 e nivolumab per qualsiasi paziente è di 2 anni. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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