| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic urothelial bladder cancer |
| lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer |
| Blaaskanker |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To The primary objective is:
•To evaluate the anti-tumor activity of bempegaldesleukin (NKTR-214) in combination with nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per blinded independent central review (BICR) in patients whose tumors have low programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression
|
De primaire doelstelling is:
• Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van bempegaldesleukine (NKTR-214) in combinatie met nivolumab door
de ORR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) bij patiënten wiens tumoren laag geprogrammeerde ligand 1 (PD-L1) expressie van celdood hebben. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
•To evaluate the effect of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing the ORR by RECIST 1.1 per BICR in all treated patients
•To evaluate the effect of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing DOR by RECIST 1.1 per BICR in all treated patients and patients with low PD-L1 expression
•To evaluate the effect of NKTR-214 in combination with nivolumab by assessing the ORR and DOR by RECIST 1.1 per Investigator assessment in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression
•To evaluate the safety and tolerability of NKTR-214 in combination with nivolumab
|
De secundaire doelstellingen zijn:
•Het evalueren van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab door bij alle behandelde patiënten de ORR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een BICR
•Het evalueren van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab door de DOR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een BICR bij alle behandelde patiënten en patiënten van wie de tumoren een lage PD-L1-expressie hebben
•Het evalueren van het effect van NKTR-214 in combinatie met nivolumab door de ORR en DOR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een beoordeling van de onderzoeker bij alle behandelde patiënten en patiënten die een tumor hebben met een lage PD-L1-expressie
•Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van NKTR-214 in combinatie met nivolumab
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient will be entered into this study only if he/she meets all of the following criteria:
• Male or female patients, age 18 years or older at the time of signing the informed consent form (ICF).
• Patients must have histologically or cytologically documented inoperable, locally advanced (T4b, any N; or any T, N2-3) or metastatic (M1, Stage IV) urothelial cell carcinoma (also termed transitional cell carcinoma) including renal pelvis, ureters, urinary bladder and urethra.
• Histologically or cytologically confirmed locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer, including mixed urothelial cell and non-urothelial cell histologies. If the histology is mixed with non-urothelial carcinoma (e.g., squamous cell carcinoma), the urothelial cell component must be dominant (> 50% of the total histology).
• Tumor tissue is required to be analyzed by central laboratory to document PD-L1 status
TIssue can be provided in 1 or 2 ways:
-a new biopsy taken during screening
-Archival tissue from either a FFPE tissue block or unstained tumor tissue sections. Archival tissue must be obtained within 12 months prior to enrollment and with no intervening treatment
• A tracking number confirming shipment of the sample to the central laboratory must be supplied prior to Cycle 1 Day 1.
• Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2.
• Patients must have measurable disease per RECIST 1.1 criteria, and have adequate organ function.
• Patients must be able and willing to comply with the study visit schedule and study procedures. |
Elke patiënt kan alleen in dit onderzoek worden ingeschreven als hij/zij voldoet aan alle hiernavolgende criteria:
*Man of vrouw die op het moment van de ondertekening van het toestemmingsformulier 18 jaar of ouder is.
* Patienten moeten histologisch of cytologisch vastgelegd, inoperabel, plaatselijk gevorderd (T4b, elke N; of elke T, N2-3) of gemetastaseerd (M1, stadium IV) urotheelcelcarcinoom (ook wel TCC) hebben,waaronder van het nierbekken, de ureters, urineblaas en urethra.
• Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde en niet-opereerbare of gemetastaseerde urotheelkanker, waaronder histologieën van gemengde urotheelcellen en niet-urotheelcellen. Als de histologie wordt gemengd met niet-urotheelcarcinoom (bijv. plaveiselcelcarcinoom), moet de urotheelcelcomponent dominant zijn (>50% van de totale histologie)
• Tumorweefsel moet worden geanalyseerd door het centrale laboratorium om de PD-L1-status te documenteren.
• Weefsel kan worden afgestaan op een van de twee volgende manieren:
1. Een nieuw biopt dat tijdens de screening wordt afgenomen.
2. Gearchiveerd weefsel ofwel van een FFPE-weefselblok of als niet-aangekleurde delen van het tumorweefsel (zie rubriek 7.5). Archiefweefsel moet zijn verkregen in de 12 maanden voorafgaand aan inschrijving en zonder tussenliggende behandeling.
• Een volgnummer ter bevestiging van de verzending van het monster naar het centrale laboratorium moet voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 worden afgegeven.
* ECOG-prestatiestatus 2
* Meetbare ziekte aan de hand van RECIST 1.1-criteria. en een adequate orgaan functie.
*Patiënten moeten in staat en bereid zijn om het schema van onderzoeksbezoeken en onderzoeksprocedures te volgen. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
exclusion criteria:
1. Female patients who are pregnant or lactating, who plan to get pregnant, or who have a positive serum or urine pregnancy test.
2. Active brain metastases or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no radiographic evidence of progression for at least 4 weeks after treatment is complete (confirmed by the head imaging obtained within 28 days prior to Cycle 1 day 1). There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to Cycle 1 day 1. Stable dose of anticonvulsants is allowed. Patients with CNS metastases treated by neurosurgeical resection or brain biopsy performed within 28 days prior to Cycle 1 Day 1 are not eligible.
3. Prior active malignancy within the previous 3 years except for locally curable cancers with negligible risk of metastases or death that have been treated with expected curative outcome, such as basal or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the prostate, cervix or breast. An incidental finding of prostate cancer (identified upon resection of the prostate) is acceptable, provided that one of the following criteria is met: T2N0M0 or Gleason score ≤ 3+4, or prostate - specific antigen (PSA) below upper limit of normal by local laboratory and not requiring active treatment.
4. Patients who have an active, known or suspected autoimmune disease. Patients requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease that requires systemic steroids or immunosuppressive agents.
5. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of start of Cycle 1 Day 1.
6. Patients must not have received prior IL-2 therapy.
7. Patients who have received any live / attenuated vaccine within 30 days before Cycle 1 Day 1.
8. Prior treatment with an anti PD-1, anti PD-L2, or anti CTLA-4 antibody, agents that target IL-2 pathway, or any other antibody or drug specifically targeting T- cell costimulation or immune checkpoint pathways.
9. History of allergy to study drug components.
10. History of severe hypersensitivity reaction to any monoclonal antibody.
11. History of organ hematopoetic, or tissue transplant that requires the systemic use of immune suppressive agents.
12. Active infection requiring systemic therapy within 14 days prior to Cycle 1 Day 1.
13. Any positive test result for hepatitis B virus or hepatitis C virus indicating presence of virus.
14. Known history of positive test for human immunodeficiency virus or known acquired immunodeficiency syndrome.
15. Known cardiovascular history including unstable or deteriorating cardiac disease within the previous 12 months prior to screening including but not limited to the following:
a) Unstable angina or myocardial infarction
b) Transient ischemic attack (TIA)/Cerebrovascular accident (CVA)
c) Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV)
d) Uncontrolled clinically significant arrhythmias
16)History of pulmonary embolism (PE), deep vein thrombosis (DVT), or prior clinically significant venous or non-CVA/TIA arterial thromboembolic event within 3 months prior to enrollment.
16. Patients with hypertension must be on a stable antihypertensive regimen for the 14 days prior to Cycle 1 Day 1
17. Known current drug or alcohol abuse.
18. Any condition including medical, emotional, psychiatric, or logistical that, in the opinion of the Investigator, would preclude the patient from adhering to the protocol or would increase the risk associated with study participation or study drug administration or interfere with the interpretation of safety results.
19. Vulnerable populations
20. Legally protected majors or majors who are unable to express their consent. |
exclusie criteria:
1. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, die van plan zijn zwanger te worden of bij wie een serum- of urinezwangerschapstest positief is.
2. Actieve metastasen in de hersenen of leptomeningeale metastasen. Patiënten met metastasen in de hersenen komen in aanmerking als deze behandeld zijn en er geen radiografisch bewijs is van progressie gedurende ten minste 4 weken na afronding van de behandeling (bevestigd door beeldvorming van het hoofd die gemaakt isin de 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1). Ook mogen immunosuppressieve doses van systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednisonequivalenten) niet nodig zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Een stabiele dosis van een anti-epilepticum is toegestaan. Patiënten met metastasen in het CZS die zijn behandeld door middel van een neurochirurgische resectie of hersenbiopsie die is uitgevoerd in de 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, komen niet in aanmerking.
3. Eerdere actieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van plaatselijk te genezen vormen van kanker met verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden die zijn behandeld met te verwachten curatief resultaat, zoals basaalcelkanker of plaveiselcelkanker van de huid, carcinoma in situ van de prostaat, baarmoeder of borst. Een incidentele bevinding van prostaatkanker (vastgesteld bij resectie van de prostaat) is toelaatbaar, op voorwaarde dat voldaan wordt aan een van de volgende criteria: T2N0M0 of Gleason-score ≤ 3+4, of prostaatspecifiek antigeen (PSA) lager dan de bovengrens van normaal volgens het plaatselijke laboratorium en waarvoor geen actieve behandeling nodig is.
4. Patiënten die een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben. Patiënten die in de afgelopen 3 maanden een systemische behandeling nodig hadden of een vastgelegde voorgeschiedenis hebben van een klinisch ernstige auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve middelen nodig zijn.
5. Patiënten met een aandoening waarvoor systemische behandeling met corticosteroïden(>10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie noodzakelijk is binnen 14 dagen voor het begin van cyclus 1 dag 1. Inhalatie- of topische steroïden en adrenale vervangende steroïden in doses vergelijkbaar met > 10 mg prednison per dag zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
6. Patiënten mogen geen eerdere IL-2-therapie hebben ondergaan.
7. Patiënten die een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen in de 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
8. Eerdere behandeling met een anti PD-1-, anti PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam, middelen die zich op de IL-2-route richten of alle andere antilichamen of geneesmiddelen die zich specifiek richten op costimulatie van T-cellen of immuuncheckpointroutes.
9. Voorgeschiedenis van allergie voor bestanddelen van het onderzoeksmiddel.
10. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties tegen monoklonale antilichamen.
11. Voorgeschiedenis van een orgaan-, weefsel- of hematopoëtische transplantatie waarvoor het systemische gebruik van immunosuppressieve middelen noodzakelijk is.
12. Actieve infectie waarvoor systemische therapie noodzakelijk is in de 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
13. Iedere test die positief is voor het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus waaruit de aanwezigheid van een virus blijkt
14. Bekende voorgeschiedenis van positieve test op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
15. Bekende cardiovasculaire voorgeschiedenis waaronder onstabiele of verslechterende hartziekte in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan screening, waaronder maar niet beperkt tot de volgende: a)Onstabiele angina of myocardinfarct, b)Transient ischemic attack/cerebrovasculair accident, c)Congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), d)Klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn.
16. Voorgeschiedenis van longembolie, diepe veneuze trombose of eerdere klinisch significante veneuze of niet-CVA / TIA arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
16. Patiënten met hypertensie moeten een stabiele antihypertensiebehandeling volgen gedurende de 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
17. Bekend huidig drugs- of alcoholmisbruik.
18. Alle omstandigheden, waaronder medische, emotionele, psychiatrische of logistieke, die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zouden beletten om zich aan het protocol te houden of die het risico zouden vergroten dat mogelijk gepaard gaat met onderzoeksdeelname of toediening van het onderzoeksmiddel of die de interpretatie van de veiligheidsresultaten kunnen verstoren.
19. Kwetsbare populaties.
20. Wettelijk beschermde meerderjarigen of meerderjarigen die niet in staat zijn hun toestemming te uiten. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy measurement is:
•Objective Response Rate (ORR) by blinded independent central review (BICR) in patients whose tumors have low PD-L1 expression.
|
De primaire werkzaamheid meten:
ORR door middel van geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor measurements will be performed every 9 weeks ± 7 days |
| Tumor metingen worden elke 9 weken uitgevoerd ± 7dagen |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy outcome is:
*ORR per BICR in all treated patients
•Duration of response (DOR) by BICR in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression
*ORR and DOR by investigator assessment in all treated patients and patients whose tumors have low PD-L1 expression |
De secondaire werkzaamheid eindpunt:
*de ORR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een BICR bij alle behandelde patiënten
* De respons duur (DOR) door middel van BICR bij alle behandelde patiënten en patiënten van wie de tumoren een lage PD-L1-expressie hebben.
*de ORR en DOR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een beoordeling van de onderzoeker bij alle behandelde patiënten en patiënten met een lage PD-L1-expressie |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 9 weeks until after 12 months then the evaluation period changes to every 12 weeks. (± 7 days). |
| Elke 9 weken gedurende 12 maanden, daarna veranderd de evaluatie periode naar elke 12 weken. (± 7 dagen) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate the anti-tumor activity of bempegaldesleukin (NKTR-214) in combination with Nivolumab by assessing the objective response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) per blinded independent central review (BICR) in patients whose tumors have low programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression. patients. |
| Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van bempegaldesleukine (NKTR-214) in combinatie met nivolumab door de ORR te beoordelen aan de hand van RECIST 1.1 met een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) bij patiënten wiens tumoren laag geprogrammeerdeligand 1 (PD-L1) expressie van celdood. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Mexico |
| Turkey |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the last visit or scheduled procedure shown for the last participant. Total duration of the study is up to 5 years from enrollment of the last participant, or until the time of OS analysis, whichever occurs earlier. Maximum duration of treatment with NKTR-214 and nivolumab for any patient is 2 years . |
Einde onderzoek wordt verwacht dat dit plaatsvindt ongeveer 12 maanden nadat de laatste patiënt wordt ingeschreven in het onderzoek. Het onderzoek duurt in totaal maximaal 5 jaar vanaf de randomisatie van de laatste patiënt of tot het moment van de OS-analyse, afhankelijk van wat zich eerder voordoet.
Bedenk dat de maximale behandelduur met NKTR-214 en nivolumab voor elke patiënt 2 jaar is. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
