| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non- Small-Cell Lung Cancer |
| Carcinoma al polmone non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non- Small-Cell Lung Cancer |
| Tumore al polmone non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025122 |
| E.1.2 | Term | Lung squamous cell carcinoma stage I |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether concomitant administration of corticosteroids (10 mg/day of prednisone equivalent) reduces incidence of side effects without affecting response to durvalumab therapy in pretreated advanced or metastatic NSCLC as measured by ORR. |
| Verificare se la somministrazione concomitante di corticosteroidi (10 mg/al giorno di Prednisone equivalente) riduca l’incidenza degli eventi avversi senza minacciare la risposta alla terapia con Durvalumab in pazienti pretrattati con NSCLC avanzato o metastatico, misurato come ORR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the clinical impact of the combined (durvalumab + prednisone) treatment in terms of overall survival (OS) and progression free survival (PFS)
- To investigate the association with tumor biomarkers in tumor tissue or blood, including PD-L1 expression, tumor grading and tumor mutational burden (TMB)
- To evaluate the clinical impact of the combined (durvalumab + prednisone) treatment in terms of overall survival (OS) according to presence of bone and liver metastases |
- Valutare l’impatto clinico del trattamento combinato (Durvalumab+Prednisone) in termini di Overall Survival (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Indagare l’associazione con i biomarcatori tumorali nel tessuto tumorale o sangue, tra cui l’espressione del PD-L1, il Tumor Grading ed il Tumor Mutational Burden (TMB)
- Valutare l’impatto clinico della combinazione (Durvalumab+Prednisone) in termini di Overall Survival (OS) in accordo alla presenza di metastasi ossee ed epatiche |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adequate normal organ and marrow function as definedbelow:
-Haemoglobin = 9.0g/dL
-Absolute neutrophil count (ANC)1.0 x109/L
-Platelet count = 100 x 109/L
-Serum bilirubin = 1.5 x institutional upper limit of normal(ULN).
-AST (SGOT)/ALT (SGPT) =2.5 x institution a lupper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be =5xULN
-Measured creatinine clearance (CL)> 40mL/minor Calculated creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24- hour urine collection for determination of creatinine clearance:
Males:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140 – Age) 72 x serum creatinine (mg/dL)
Females:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140–Age) x 0.85
72 x serum creatinine (mg/dL)
Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. Women who are surgically sterile (ie, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy, or complete hysterectomy) are eligible. The following age specific requirments apply:
- Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy orhysterectomy).
- Women = 50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonaltreatments,hadradiation-inducedmenopausewithlastmenses>1year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy orhysterectomy).
3. Histological or cytological confirmed diagnosis of advanced or metastatic NSCLC with no evidence of EGFR mutations or ALK rearrangement.
4. Previous platinum-based chemotherapy. Only one line of previous chemotherapy is allowed. Adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is not considered a line of therapy if completed at least 6 months before trial inclusion
5. Age > 18 years at time of studyentry.
6. Performance Status 0-1(ECOG)
7. Body weight>30kg
8. Able of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Written informed consent and any locally required authorization obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
9. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
10. Must have a life expectancy of at least 12weeks |
1. Adeguata funzionalità d’organo e di midollo come definita di seguito:
- Emoglobina = 9.0g/dL
- Conta totale di neutrofili (ANC)1.0 x109/L
- Piastrine = 100 x 109/L
- Bilirubina sierica = 1.5 x ULN
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) =2.5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi al fegato, in tal caso il valore deve essere =5xULN
- Clearance della creatinine Misurata (CL)> 40mL/min o creatinine calcolata CL>40 mL/min mediante la formula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante la raccolta delle urine delle 24 h per la determinazione della clearance della creatinina:
Uomini:
Creatinina CL (mL/min) = Peso(kg) x (140–Età)
72 x creatinina nel siero (mg/dL)
Donne:
Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140–Età) x 0.85
72 x creatinina nel siero (mg/dL)
2. Evidenza di stato post- menopausale o di negatività del test di gravidanza (urine o siero) nelle pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate post-menopausali se sono in amenorrea per almeno 12 mesi senza una causa medica.
Le donne chirurgicamente sterili (ad esempio per salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia complete) sono eleggibili.
Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
- Donne con età inferiore ai 50 anni saranno considerate post-menopausali se sono state in amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausale o abbiano subito la sterilizzazione chirurgica (oophorectomia bilaterale o isterectomia).
- Le donne di età = 50 anni sono considerate post-menopausali se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni avvenute più di un anno prima, abbiano avuto una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni avvenute più di un anno prima, o sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
3. Diagnosi istologica o citologica confermata di NSCLC avanzato o metastatico senza evidenza di mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK.
4. Precedente chemioterapia a base di platino. È consentita solo una linea di chemioterapia precedente. La chemioterapia adiuvante o neoadiuvante non è considerata una linea di terapia se completata almeno 6 mesi prima dell’arruolamento nel trial
5. Età> 18 anni all’ingresso nello studio.
6. Performance Status 0-1(ECOG)
7. Peso > 30kg
8. Capacità di fornire il consenso informato firmato che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta localmente ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
9. Paziente disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compresi i trattamenti in corso e le visite programmate e gli esami incluso il follow-up.
10. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another clinical study with an investigational product
2. Concurrent enrolment in another clinical study
3. Any previous treatment with a checkpoint inhibitor
4. History of another primary malignancy except for:
• Malignancy treated with curative intent and with no known active disease =5 years before the first dose of study drug and of low potential risk for recurrence
• Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigomaligna without evidence ofdisease
• Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease e.g., cervical cancer insitu.
5. Receipt of the last dose of anticancer therapy 21 days prior to the first dose of study drug
6. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab. The following are exceptions:
- Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections
- Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent
- Steroids as premedication for hypersensitivity reactions
7. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade =2 from previous anticancer therapy
- Patients with Grade =2 neuropathy will be evaluate donacase-by-case basis after consultation with the StudyPhysician.
- Patients with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab may be included only after consultation with the Study Physician.
8. Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable.
9. Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study drug
10. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP.Note:Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
11. History of allogenic organt ransplantation.
12. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]). The following are exceptions to this criterion:
- Patients with vitiligo oralopecia
- Patients with hypothyroidism stable on hormone replacement
- Any chronic skin condition that does not require systemic therapy
- Patients without active disease in the last 5 years may be included but only after consultation with the study physician
- Patients with celiac disease controlled by diet alone
13. Uncontrolled intercurrent illness
14. History of leptomeningeal carcinomatosis
15. History of active primary immune deficiency
16. Active infection including tuberculosis,hepatitis B, hepatitis C,or human immunodeficiency virus.
17. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP
18. Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of durvalumab monotherapy.
19. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
20. Prior randomisation or treatment in a previous durvalumab clinical study regardless of treatment arm assignment.
21. Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the study
22. Patient positive for EGFR mutations or ALK rearrangement
23. No previous platinum-based chemotherapy or more than one line of chemotherapy for advanced or metastatic disease.
24. Symptomatic brain metastases. Asymptomatic brain metastases are allowed if adequately pretreated.
25. Pregnancy or lactating |
1. Partecipazione in altri studi clinici con un prodotto sperimentale
2. Arruolamento concomitante in altri studi clinici
3. Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore del checkpoint
4. Storia di un’altra neoplasia primaria tranne:
• Malignità trattata con intento curativo e assenza di malattia attiva conosciuta per più di 5 anni prima della prima dose di farmaco e con un basso potenziale di rischio di recidiva.
• Tumore cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di disagio.
• Carcinoma adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
5. Ricevimento dell'ultima dose di terapia antitumorale 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di Durvalumab. Fanno eccezione:
- Iniezioni intranasali, inalate, topiche o iniezioni di steroidi locali (ad es. Iniezione intra-articolare)
- corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg / die di Prednisone o suoi equivalenti
- steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (per esempio, premedicazione per TAC)
7. Qualunque tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado =2 rispetto alla precedente terapia antitumorale
• I pazienti con neuropatia di grado =2 verranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
• I pazienti con tossicità irreversibile che non si ritiene possa essere ragionevolmente esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
8. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.
9. Trattamento di radioterapia a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
10. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di IP.
11. Storia di trapianto di organi allogenici.
12. Disturbi autoimmuni o infiammatori documentati, attivi o pregressi (compresa la malattia infiammatoria intestinale (es. Colite o morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione di diverticolosi), lupus eritematoso sistemico, Sarcoidosi o sindrome di Wegener. Sono eccezioni a questo criterio:
• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede una terapia sistemica
• Pazienti senza patologia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo consultazione medica
• Pazienti con malattia celiaca controllata soltanto tramite dieta.
13. Malattie intercorrenti incontrollate
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea
15. Storia di deficienza immunitaria primaria attiva
16. Infezione attiva compresa tubercolosi, epatite B, epatite C o immunodeficienza umana.
17. Ricevimento del vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose di IP.
18. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento o pazienti maschi o femmine potenzialmente fertili che non siano disposti ad usare metodi contraccettivi dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
19. Allergia nota o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedente randomizzazione o trattamento in uno studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
22. Paziente positivo per mutazioni di EGFR o riarrangiamento di ALK
23. Nessuna precedente chemioterapia a base di platino o più di una linea di chemioterapia per malattia avanzata o metastatica.
24. Metastasi cerebrali sintomatiche. Le metastasi cerebrali asintomatiche sono consentite se adeguatamente pretrattate.
25. Gravidanza o allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
a) objective response rate (ORR), for the assessment of efficacy
b) incidence of immune-related side effects: for the assessment of safety |
a) tasso di risposta obiettiva (ORR), per la valutazione dell'efficacia
b) incidenza di effetti collaterali immuno-correlati: per la valutazione della sicurezza |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease assessments will be performed every 8 weeks. Therapy will be given until disease progression, unacceptable toxicity or patient refusal. |
| La valutazione di malattia sarà effettuata ogni 8 settimane. La terapia sperimentale sarà effettuata fino a progressione, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival rate (OS); Progression free survival rate (PFS); Biomarker analyses, which will be conducted on archival tumor tissue (TT) collected prior to trial therapy and on blood samples collected at enrolment and at disease progression. Biomarker analyses, which will be conducted on archival tumor tissue (TT) collected prior to trial therapy on enrolled patients. Biomarkers include PD-L1 expression, tumor grading and tumor mutational burden (TMB). Archival TT were tested for PD- L1 in local or central Lab according to Center facilities and using one of the approved immunohistochemistry (IHC) platform. Tumor tissue (paraffin-embedded blocks or at least five 10-micron slices) collection will be mandatory for tumor grading and tumor mutational burden (TMB) assessment. Tumor grading and its association with PD-L1 expression and drug efficacy will beassessed. |
| Tasso di sopravvivenza globale (OS); Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS); Analisi di biomarker, che saranno condotte su tessuto tumorale archiviato (TT) raccolto prima della terapia sperimentale e su campioni di sangue raccolti all’arruolamento e alla progressione di malattia. I biomarcatori includono l'espressione di PD-L1, la classificazione del tumore e il carico mutazionale del tumore (TMB). Il TT è testato per PD- L1 nel laboratorio locale o centrale secondo le attrezzature del Centro e utilizzando una delle metodiche di immunoistochimica (IHC) approvate. Il tessuto tumorale (incluso in blocchi di paraffina o almeno cinque fette da 10 micron) sarà obbligatorio per la valutazione del tumour grading e del carico mutazionale del tumore (TMB). La stadiazione del tumore e la sua associazione con l'espressione di PD-L1 e l'efficacia del farmaco saranno esaminate. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease assessments will be performed every 8 weeks. Therapy will be given until disease progression, unacceptable toxicity or patient refusal.; Disease assessments will be performed every 8 weeks. Therapy will be given until disease progression, unacceptable toxicity or patient refusal.; Disease assessments will be performed every 8 weeks. Therapy will be given until disease progression, unacceptable toxicity or patient refusal. |
| La valutazione di malattia sarà effettuata ogni 8 settimane. La terapia sperimentale sarà effettuata fino a progressione, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente.; La valutazione di malattia sarà effettuata ogni 8 settimane. La terapia sperimentale sarà effettuata fino a progressione, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente.; La valutazione di malattia sarà effettuata ogni 8 settimane. La terapia sperimentale sarà effettuata fino a progressione, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Prospettico in aperto a singolo braccio |
| prospective, open label, single-arm |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The expected overall duration of the trial is 30 months |
| La durata della sperimentazione sarà di 30 mesi (stima) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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