| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe asthma |
| Asma moderada a severa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10015575 |
| E.1.2 | Term | Exacerbation of asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003561 |
| E.1.2 | Term | Asthma, unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of budesonide/albuterol metered-dose inhaler 80/180 μg and 160/180 μg administered prn in response to symptoms compared to albuterol metered-dose inhaler 180 μg. |
| Evaluar la eficacia del inhalador dosificador de budesónida/albuterol 80/180 μg y 160/180 μg administrado prn en respuesta a los síntomas en comparación con el inhalador dosificador de albuterol 180 μg |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To characterize the effect of budesonide/albuterol metered-dose inhaler 80/180 μg and 160/180 μg administered prn in response to symptoms compared to albuterol metered-dose inhaler 180 μg. |
| Describir el efecto del inhalador dosificador de budesónida/albuterol 80/180 μg y 160/180 μg administrado prn en respuesta a los síntomas en comparación con el inhalador dosificador de albuterol 180 μg |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in the study, subjects must fulfill the following criteria within the screening period:
1 Able and willing to provide written informed consent or sign age-appropriate forms, subjects below legal age of consent must have parent(s) or guardian sign the ICF before participation;
2 Female or male aged ≥4 years at the time of informed consent;
3 Diagnosis of asthma as defined by GINA criteria at least 1 year before Visit 1;
4 Receiving 1 of the following scheduled asthma maintenance therapies for 3 months with stable dosing for at least the last 4 weeks before Visit 1;
(a) Medium-to-high-dose ICS;
(b) Medium-to-high-dose ICS and 1 additional maintenance therapy from the following: LTRA, LAMA, or theophylline;
(c) Low-to-high-dose ICS in combination with LABA with or without one additional maintenance therapy from the following: LTRA, LAMA, or theophylline;
5 Prebronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of ≥40 to <90% predicted normal value for adults and adolescents, and ≥60 to <100% predicted normal value for subjects aged 4 to 11 years after withholding the medications specified in Table 4. One re-test is allowed within the screening period in advance of Visit 2;
6 Demonstrate reversibility at Visit 1, with an increase in FEV1 ≥12% (and ≥200 mL for subjects aged ≥18 years) relative to baseline after administration of sponsor provided Ventolin via central spirometry. One re-test for reversibility testing is allowed within the screening period in advance of Visit 2;
7 Demonstrate acceptable spirometry performance;
8 A documented history of at least 1 severe asthma exacerbation within 12 months before Visit 1;
9 Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ-7) score ≥1.5 assessed at Visit 1
10 ACQ-5 score ≥1.5 assessed at Visit 2;
11 Use of Sponsor provided Ventolin prn medication due to asthma symptoms on at least 3 days during the last week of the run-in period before Visit 2;
12 Demonstrate acceptable MDI administration technique as assessed by the investigator;
13 Able to perform acceptable and reproducible peak expiratory flow (PEF) measurements as assessed by the investigator;
14 Body mass index <40 kg/m2;
15 Willing to remain at the study site as required per protocol and complete all visit assessments;
16 Negative pregnancy test (serum at Visit 1) for female subjects of childbearing potential;
17 Women of childbearing potential and sexually active in heterosexual relationships must agree to 1 of the following options to prevent pregnancy:
(a) Practice abstinence;
(b) If a female of childbearing potential agrees to prevent pregnancy by using 1 of the following methods of birth control from the date the ICF is signed until 2 weeks after the final dose of IP is taken:
i. Hormonal contraception (e.g., oral contraceptive, contraceptive implant, or injectable hormonal contraceptive);
ii. Double-barrier birth control (e.g., condom plus intrauterine device, diaphragm plus spermicide, condom plus spermicide);
iii. Maintenance of a monogamous sexual relationship with a male partner who has been surgically sterilized by vasectomy;
18 Male subjects who are sexually active in heterosexual relationships must be surgically sterile or agree to use a double-barrier method of contraception (condom with spermicide) from the first dose of randomized IP until 2 weeks after their last dose. Male subjects must not donate sperm during their study participation period. |
Para la inclusión en el estudio, los sujetos deben cumplir los siguientes criterios dentro del período de selección:
1 Poder y querer proporcionar un consentimiento informado por escrito o firmar formularios adecuados según la edad, los sujetos que no tengan la edad necesaria para poder dar su consentimiento, necesitarán que su padre/madre o tutor firmen el FCI antes de participar.
2 Hombre o mujer de ≥ 4 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
3 Diagnóstico de asma según definen los criterios de GINA al menos desde 1 año antes de la visita 1.
4 Recibir 1 de los siguientes tratamientos programados de mantenimiento para el asma durante 3 meses con una dosis estable durante al menos las últimas 4 semanas anteriores a la visita 1.
(a) Dosis de media a alta de CSI.
(b) Dosis de media a alta de CSI y otro tratamiento de mantenimiento de entre los siguientes: LTRA, LAMA o teofilina.
(c) Dosis de baja a alta de CSI en combinación con LABA con o sin tratamiento de mantenimiento de entre los siguientes: LTRA, LAMA o teofilina.
5 Volumen espiratorio forzado con prebroncodilatador en 1 segundo (VEF1) de ≥ 40 a < 90 % del valor normal previsto para adultos y adolescentes y de ≥ 60 a < 100 % del valor normal previsto para sujetos entre los 4 y los 11 años tras posponer los medicamentos indicados en la Tabla 4. Se permite volver a realizar la prueba una vez, dentro del período de selección antes de la visita 2.
6 Demostrar reversibilidad en la visita 1 con un aumento en VEF1 ≥ 12 % (y ≥ 200 ml para sujetos con edad ≥ 18 años) con respecto a la visita inicial tras la administración del Ventolin proporcionado por el promotor mediante espirometría central. Se permite volver a realizar la prueba de reversibilidad una vez, dentro del período de selección antes de la visita 2.
7 Demostrar un rendimiento aceptable en la espirometría.
8 Antecedentes documentados de al menos 1 exacerbación del asma severa en los 12 meses anteriores a la visita 1.
9 Puntuación del Cuestionario de Control del Asma 7 (ACQ-7) ≥ 1,5 evaluado en la visita 1.
10 Puntuación en el ACQ-5 ≥ 1,5 evaluado en la visita 2.
11 Uso de Ventolin proporcionado por el promotor como medicamento prn debido a los síntomas del asma en al menos 3 días durante la semana anterior al período de preinclusión antes de la visita 2.
12 Demostrar una técnica de administración del MDI aceptable según evalúe el investigador;
13 Poder realizar una medición del pico de flujo espiratorio (PEF) aceptable y reproducible según evalúe el investigador.
14 Índice de masa corporal < 40 kg/m2.
15 Estar dispuesto a permanecer en el centro del estudio según requiera el protocolo y completar todas las evaluaciones de las visitas.
16 Prueba de embarazo negativa (suero en la visita 1) en caso de que los sujetos sean mujeres fértiles.
17 Las mujeres fértiles y activas sexualmente con relaciones heterosexuales deben aceptar 1 de las siguientes opciones para evitar el embarazo:
(a) Practicar la abstinencia.
(b) Si una mujer fértil acepta evitar el embarazo mediante 1 de los siguientes métodos anticonceptivos desde la firma del FCI hasta las 2 semanas siguientes a tomar la dosis final del PI:
i. Anticonceptivo hormonal (p. ej., anticonceptivo oral, implante anticonceptivo o anticonceptivo hormonal inyectable).
ii. Método anticonceptivo de doble barrera (p. ej., preservativo y dispositivo intrauterino, diafragma y espermicida, preservativo y espermicida).
iii. Mantener una relación sexual monógama con un hombre que se ha sometido a vasectomía.
18 Los sujetos varones que son activos sexualmente con relaciones heterosexuales deben ser estériles por cirugía o aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera (preservativo con espermicida) desde la primera dosis del PI aleatorizada hasta las 2 semanas siguientes a la última dosis. Los sujetos varones no deben donar esperma durante el período en el que participen en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must not enter the study if any of the following exclusion criteria are fulfilled within the screening period:
1 Chronic obstructive pulmonary disease or other significant lung disease;
2 Oral/SCS use (any dose and any indication) within 6 weeks before Visit 1;
3 Chronic use of oral corticosteroids (OCS, ≥3 weeks use in 3 months prior to Visit 1);
4 Having received any marketed (e.g., omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab) or investigational biologic within 3 months or 5 half-lives before Visit 1, whichever is longer, or any other prohibited medication;
5 Current smokers, former smokers with >10 pack-years history, or former smokers who stopped smoking <6 months before Visit 1 (including all forms of tobacco, e-cigarettes [vaping], and marijuana);
6 Life-threatening asthma defined as any history of significant asthma episode(s) requiring intubation associated with hypercapnia, respiratory arrest, hypoxic seizures, or asthma-related syncopal episode(s) within 5 years of Visit 1;
7 Completed treatment for lower respiratory infection or asthma exacerbation within 6 weeks of Visit 1;
8 Upper respiratory infection involving antibiotic treatment not resolved within 7 days before Visit 1;
9 Clinically significant laboratory abnormalities, in the opinion of the investigator;
10 Having any of the following results at Visit 1:
(a) an abnormal electrocardiogram (ECG) that is, in the investigator’s opinion, clinically significant;
(b) a QTCF interval >480 ms (subjects aged ≥12 years)/ ≥460 ms (subjects aged 4 to 11 years, based on the Fridericia correction where QTCF=QT/RR0.33);
11 Historical or current evidence of a clinically significant disease including, but not limited to: cardiovascular (e.g., congestive heart failure, known aortic aneurysm, clinically significant cardiac arrhythmia, coronary heart disease), hepatic, renal, hematological, neuropsychological, endocrine (e.g., uncontrolled diabetes mellitus, uncontrolled thyroid disorder, Addison’s disease, Cushing’s syndrome), or gastrointestinal (e.g., poorly controlled peptic ulcer, gastroesophageal reflux disease) disorders. Significant is defined as any disease that, in the opinion of the investigator, would put the safety of the subject at risk through study participation, or that could affect the efficacy or safety analysis if the disease/condition exacerbated during the study;
12 Cancer not in complete remission for at least 5 years before Visit 1;
13 Hospitalization for psychiatric disorder or attempted suicide within 1 year of Visit 1;
14 History of psychiatric disease, intellectual deficiency, poor motivation, or other conditions if their magnitude is limiting informed consent validity;
15 Significant abuse of alcohol or drugs, in the opinion of the investigator;
16 Having a known or suspected hypersensitivity to albuterol/salbutamol, or budesonide and/or their excipients;
17 Having a scheduled/planned hospitalization during the study;
18 Inability to abstain from protocol-defined prohibited medications during the study;
19 Using any herbal products by inhalation or nebulizer within 2 weeks of Visit 1 and not agreeing to stop during the study duration;
20 Having received a live attenuated vaccination within 7 days of Visit 1;
21 Currently breastfeeding;
22 Study investigators, subinvestigators, coordinators, and their employees or immediate family members, or employees of the Sponsor;
23 Treatment with any investigational treatment or device in another clinical study within the last 30 days (or 5 half-lives, whichever is longer) of Visit 1;
24 Currently participating in any interventional study;
25 Having previously been enrolled in this study or any other PT007 or PT027 clinical study. |
Si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión dentro del período de selección, los sujetos no deben entrar en el estudio:
1 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o alguna otra enfermedad pulmonar significativa.
2 Uso oral/CSS (cualquier dosis o indicación) en las 6 semanas anteriores a la visita 1.
3 Uso crónico de corticosteroides orales (CSO, uso ≥ 3 semanas en 3 meses antes de la visita 1).
4 Haber recibido algún medicamento comercializado (p. ej., omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab) o biológico en investigación en los 3 meses o 5 semividas antes de la visita 1, lo que sea más largo; así como cualquier otro medicamento prohibido.
5 Fumadores actuales, exfumadores con antecedentes de > 10 paquetes al año o exfumadores que dejaron de fumar < 6 meses antes de la visita 1 (incluidos todos los tipos de tabaco, cigarrillos electrónicos [vapeo] y marihuana).
6 Asma potencialmente mortal que se define como cualquier episodio de asma significativo que haya precisado intubación relacionada con la hipercapnia, parada respiratoria, ataque hipóxico o episodio(s) sincopale(s) relacionado(s) con el asma en los 5 años anteriores a la visita 1.
7 Tratamiento completado para una infección de las vías respiratorias inferiores o una exacerbación del asma en las 6 semanas anteriores a la visita 1.
8 Infección de las vías respiratorias superiores con tratamiento antibiótico no resuelta en los 7 días anteriores a la visita 1.
9 Anomalías en los resultados analíticos clínicamente significativas, en opinión del investigador.
10 Tener alguno de los siguientes resultados en la visita 1:
(a) Un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo.
(b) Un intervalo QTCF > 480 ms (para varones de ≥ 12 años)/> 460 ms (para sujetos de 4 a 11 años, según la fórmula de corrección de Fridericia donde QTCF = QT/RR0,33).
11 Indicios actuales o antiguos de enfermedad significativa incluida, sin carácter limitativo: enfermedad cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, aneurisma aórtico conocido, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad coronaria), hepática, renal, hematológica, neuropsicológica, endocrina (p. ej., diabetes mellitus no controlada, trastorno tiroideo no controlado, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing) o gastrointestinal (p. ej., úlcera péptica mal controlada, enfermedad de reflujo gastroesofágico). Definimos como significativa a cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto con la participación en el estudio o que podría afectar al análisis de la seguridad y la eficacia si la enfermedad se exacerbara durante el estudio.
12 Cáncer sin remisión completa durante al menos 5 años antes de la visita 1.
13 Ingreso por trastorno psiquiátrico o intento de suicidio en el año anterior a la visita 1.
14 Antecedentes de enfermedad psiquiátrica, deficiencia intelectual, baja motivación u otras enfermedades si su magnitud limita la validez del consentimiento informado.
15 Abuso significativo de alcohol o drogas, en opinión del investigador.
16 Tener sospecha o certeza de hipersensibilidad al albuterol/salbutamol o a la budesónida, o bien a sus excipientes.
17 Tener una hospitalización programada/prevista durante el estudio.
18 Incapacidad de abstenerse de los medicamentos prohibidos definidos en el protocolo durante el estudio.
19 Uso de productos herbarios mediante inhalación o nebulizador en las 2 semanas anteriores a la visita 1 y no aceptar dejarlos durante el estudio.
20 Haber recibido una vacuna viva atenuada en los 7 días anteriores a la visita 1.
21 Estar en período de lactancia.
22 Investigadores del estudio, subinvestigadores, coordinadores y empleados de estos o familiares cercanos, o bien empleados del promotor.
23 Tratamiento con algún tratamiento o producto en investigación en otro estudio clínico en los 30 días anteriores (o 5 semividas, lo que sea más largo) a la visita 1.
24 Participar actualmente en un estudio de intervención.
25 Haber sido incluido anteriormente en este estudio o en cualquier otro estudio clínico PT007 o PT027. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to first severe asthma exacerbation. |
| Tiempo hasta la primera exacerbación de asma severa |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time to first severe asthma exacerbation will be calculated as the time from randomization until the start date of the first severe asthma exacerbation. |
| El tiempo hasta la primera exacerbación de asma severa se calculará como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de inicio de la primera exacerbación de asma severa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Severe exacerbation rate (annualized)
• Total corticosteroid exposure over the treatment period
• Asthma Control Questionnaire -5 change from baseline and responder analysis at Week 24
• Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 years and older/Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire change from baseline and responder analysis at Week 24 |
•Tasa de exacerbación severa (anualizada)
•Exposición total a corticosteroides durante el período de tratamiento
•Cambio en el Asthma Control Questionnaire -5 (cuestionario de control del asma-5) desde la visita inicial y el análisis del respondedor en la Semana 24
•Cambio en el Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 years and older (cuestionario de calidad de vida en pacientes con asma para mayores de 12 años)/Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (cuestionario de calidad de vida en pacientes pediátricos con asma ) desde la visita inicial y el análisis del respondedor en la Semana 24 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study and as defined within the end points. |
| A lo largo del estudio y tal y como se define en los criterios de valoración |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 95 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Germany |
| Italy |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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