E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Active Antibody-Mediated Rejection (CABMR) in Kidney Transplant Recipients |
Rechazo crónico activo mediado por anticuerpos en receptores de trasplante de riñón |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Kidney rejection after transplant cause by specific antibodies. This needs to be established in blood and biopsy investigations. |
Rechazo crónico activo mediado por anticuerpos en receptores de trasplante de riñón. Esto necesita ser establecido en análisis de sangre y biopsia. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the efficacy of clazakizumab in preventing all-cause composite allograft loss due to CABMR (defined as return to dialysis, allograft nephrectomy, re-transplantation, estimated glomerular filtration rate (eGFR) <15 mL/min/1.73 m^2 or death from any cause) (Final Analysis). 2. To evaluate the efficacy of clazakizumab in slowing/preventing the progressive loss of kidney function (as measured by eGFR using the Modification of Diet in Renal Disease 4 (MDRD4) equation) (Interim Analysis #2 (IA #2)). 3. To evaluate the safety of clazakizumab. |
1. Evaluar la eficacia de clazakizumab en la prevención de la pérdida del aloinjerto por todas las causas combinadas debido a RCAMA (definida como el regreso a diálisis, nefrectomía del aloinjerto, retrasplante, tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <15 ml/min/1,73 m2 o muerte por cualquier causa) (Análisis final). 2. Evaluar la eficacia de clazakizumab para retrasar/prevenir la pérdida progresiva de la función renal (medida mediante la TFGe empleando la ecuación de la Modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD4]) (análisis intermedio número 2 [AI N.º 2]). 3. Evaluar la seguridad de clazakizumab. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the effects of clazakizumab on death-censored allograft loss (defined as return to dialysis, allograft nephrectomy, re-transplantation or eGFR <15 mL/min/1.73 m^2 but excluding death from any cause). 2. To evaluate the effects of clazakizumab on albuminuria. 3. To evaluate the effects of clazakizumab on DSA titers and mean fluorescence intensity (MFI) scores. 4. To evaluate the effects of clazakizumab on incidence of acute rejection episodes (TCMR and ABMR). 5. To evaluate the effects of clazakizumab on the histology of kidney biopsies according to the Banff 2015 lesion grading scores. 6. To evaluate the effects of clazakizumab on overall patient survival. 7. To evaluate the effects of clazakizumab on healthcare utilization due to ABMR and patient reported outcomes including health-related quality of life (HRQoL). |
1. Evaluar los efectos de clazakizumab en la pérdida del aloinjerto con muerte censurada (definida como el regreso a diálisis, nefrectomía del aloinjerto, retrasplante o TFGe <15 ml/min/1,73 m2, pero excluyendo la muerte por cualquier causa). 2. Evaluar los efectos de clazakizumab sobre la albuminuria. 3. Evaluar los efectos de clazakizumab sobre los títulos de AED y las puntuaciones de intensidad media de fluorescencia (IMF). 4. Evaluar los efectos de clazakizumab sobre la incidencia de episodios de rechazo agudo (RMCT y RAMA). 5. Evaluar los efectos de clazakizumab sobre la histología de las biopsias renales según las puntuaciones conforme a la clasificación de lesiones de Banff de 2015. 6. Evaluar los efectos de clazakizumab sobre la supervivencia global del paciente. 7. Evaluar los efectos de clazakizumab sobre la utilización de recursos sanitarios debido al RAMA, y los resultados notificados por el paciente, incluida la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18-70 years. 2. Living donor/deceased donor kidney transplant recipients ≥6 months from time of transplant. 3. Diagnosis of CABMR (according to Banff 2015 diagnostic criteria) to include all of the following: • Biopsy-proven CABMR (i.e., chronic glomerulopathy (cg) >0) with/without C4d staining. Repeat biopsy to be performed if previous biopsy is not within 6 months of the start of the screening period. The local pathologist’s diagnosis will be reviewed by a central pathologist to confirm eligibility for entry into the study. Subjects without evidence of chronic tissue injury on light microscopy but who have glomerular basement membrane double contours on electron microscopy (cg1a) are eligible. • Positive for human leukocyte antigen (HLA) DSA (using single-antigen bead-based assays) post-transplant. Local laboratory DSA results will be reviewed by the central HLA reviewer to confirm eligibility for entry into the study. A single antigen bead MFI >1,000 will be considered positive. If presence of HLA DSA is confirmed within 6 months of the start of the screening period, the test does not need to be repeated for eligibility. • Note: Treatments for ABMR (including CABMR) or TCMR are not allowed within 3 months of the start of screening (see Exclusion Criterion 3). If a subject has received one of these treatments at any time prior, a repeat biopsy and repeat DSA must be performed after halting / completing treatment (to show continuing CABMR). 4. Written informed consent obtained from subject (or legally Written informed consent obtained from subject (or legally acceptable representative) before any trial-related procedures. |
1. Edad 18-70 años. 2. Receptores de un trasplante de riñón de un donante vivo/donante fallecido ≥6 meses desde el momento del trasplante. 3. Diagnóstico de RCAMA (según los criterios diagnósticos de Banff 2015) que debe incluir todo lo siguiente: • RCAMA confirmado por biopsia (es decir, glomerulopatía crónica [gc] > 0) con o sin tinción con C4d. Si la biopsia anterior no tuvo lugar en el periodo de 6 meses anteriores del inicio del periodo de selección, se repetirá la biopsia. El diagnóstico del patólogo local será revisado por un patólogo revisor central para confirmar la aptitud para entrar en el estudio. Los sujetos sin indicios de lesión tisular crónica en la microscopía óptica, pero que tienen dobles contornos en la membrana basal glomerular en la microscopia electrónica (cg1a) son aptos. • Positivo de AED contra el antígeno leucocitario humano (ALH) (utilizando ensayo con esferas de antígeno único) después del trasplante. Los resultados relativos a los AED del laboratorio local serán revisados por el laboratorio revisor de ALH para confirmar la aptitud para entrar en el estudio. Un simple antigeno MFI>1000 se considerará positivo. Si se confirma la presencia de AED contra el ALH en los 6 meses anteriores del inicio de la selección, no será necesario repetir la prueba para confirmar la aptitud. • Nota: Si el sujeto ha recibido tratamiento para el RAMA (incluido el RCAMA) o RMCT no se permiten los tres meses anteriores del periodo de preselección de 3 meses (Ver punto 3 del criterio de exclusión). Si el paciente ha recibido uno de estos tratamientos con anterioridad, la biopsia y la prueba de detección de AED debe ser realizada despues de parar/completar el tratamiento (que debe mostrar que el RCAMA continúa). 4. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto (o de su representante legal) antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant is unable or unwilling to comply with study procedures in the opinion of the Investigator. 2. Multi-organ transplant recipient or cell transplant (islet, bone marrow, stem cell) recipient. 3. Treatment for ABMR (including CABMR) or TCMR within 3 months of the start of screening. 4. Received T cell depleting agents (e.g., alemtuzumab, anti-thymocyte globulin) within 3 months of the start of the screening. 5. Treatment with mTOR inhibitors within 4 weeks of the start of the screening. 6. Biopsy showing pure TCMR or advanced interstitial fibrosis (ci3), advanced tubular atrophy (ct3), vascular fibrous intimal thickening (cv3) or other significant causes of renal dysfunction (e.g., polyoma BK virus (BKV) nephropathy, glomerulonephritis). 7. Impaired renal function due to disorders in the transplanted allograft (e.g., renal artery stenosis, hydronephrosis). 8. eGFR <25 mL/min/1.73 m^2 or >65 mL/min/1.73 m^2 9. Nephrotic range proteinuria defined as spot urine protein creatinine ratio (UPCR) ≥3,000 mg/g (≥300 mg/mmol) or spot urine albumin creatinine ratio (UACR) ≥2,200 mg/g (≥220 mg/mmol). If spot UPCR or UACR is above defined limits, repeat test on separate day to confirm ineligibility (or collect 24-hour urine to confirm nephrotic range proteinuria (≥3.0 g/day)). 10. Pregnant, breastfeeding, or unwillingness to practice highly effective birth control during the study and for 5 months after last dose of investigational drug. 11. History of anaphylaxis. 12. Abnormal liver function tests (LFTs) (alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST)/bilirubin >1.5 x upper limit of normal) or other significant liver disease. 13. History of active tuberculosis (TB). 14. History of latent TB (e.g., positive QuantiFERON-TB test) without history of active TB unless subject has completed a full course of prophylactic treatment. 15. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection or positive for HIV. 16. Seropositive for hepatitis B surface antigen (HBsAg). 17. Hepatitis C virus (HCV) RNA positive. 18. Known Epstein-Barr virus (EBV) mismatch: donor seropositive, recipient seronegative. 19. History of gastrointestinal perforation, diverticular disease or diverticulitis, or inflammatory bowel disease. 20. Neutropenia (<1,000/mm^3) or thrombocytopenia (<50,000/mm^3). 21. Active infections requiring systemic antimicrobial agents and unresolved prior to screening. 22. History of or current invasive fungal infection or other opportunistic infection, including (but not limited to) the following: a nontuberculous mycobacterial infection, aspergillosis, pneumocystosis, and toxoplasmosis. 23. Active viral infections such as BKV, CMV, or EBV based on polymerase chain reaction (PCR) testing. 24. Current or recent (within 3 months) participation in an interventional trial. 25. Administration of a live vaccine within 6 weeks of the start of screening, including but not limited to the following: • Adenovirus • Measles, mumps, and rubella • Oral polio • Oral typhoid • Rotavirus • Varicella zoster • Yellow fever 26. History of alcohol or illicit substance (including marijuana) abuse. 27. Present or previous (within 3 years) malignancy except for basal cell carcinoma, fully excised squamous cell carcinoma of the skin, or non-recurrent (within 5 years) cervical carcinoma in-situ. 28. Presence of a condition or abnormality (i.e., clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, psychiatric/psychological, renal, gastrointestinal, hepatic, and hematological or any other system abnormalities that are uncontrolled with standard treatment) that in the opinion of the Investigator would compromise the safety or life expectancy of the patient or the quality of the data. 29. History of intolerance to trimethoprim and/or sulfamethoxazole. This criterion does not apply if subject is already taking an other suitable Investigator-approved alternative for PJP prophylaxis, or if subject is willing to begin taking an Investigator-approved alternative prophylactic therapy at least 1 week prior to the Day 1 Baseline visit (Visit 2). 30. Prior exposure to clazakizumab. 31. ABO-incompatible transplant recipient. 32. Severe hypogammaglobulinemia (defined as immunoglobulin G (IgG) <400 mg/dL). 33. Prior exposure to proteasome inhibitors (e.g., bortezomib). |
1. El participante no es capaz o no está dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio en opinión del investigador. 2. Receptor de un trasplante multiorgánico o de trasplante de células (islotes, médula ósea, células madre). 3. Tratamiento para el RAMA (incluido el RCAMA) o RMCT en los 3 meses anteriores al inicio de la selección. 4. Haber recibido fármacos reductores de los linfocitos T (p. ej., alemtuzumab, globulina antitimocítica) en los 3 meses anteriores al inicio de la selección. 5. Tratamiento con inhibidores de mTOR en las 4 semanas anteriores al inicio de la selección. 6. Biopsia que muestra RMCT puro o fibrosis intersticial en estadio avanzado (ci3), atrofia tubular en estadio avanzado (ct3), engrosamiento fibrovascular de la íntima (cv3) u otras causas importantes de disfunción renal (p. ej., nefropatía por poliomavirus BK [VBK], glomerulonefritis). 7. Deterioro de la función renal debido a trastornos en el aloinjerto trasplantado (p. ej., estenosis de la arteria renal, hidronefrosis). 8. TFGe <25 ml/min/1,73 m2 o >65 ml/min/1,73 m2 9. Proteinuria en rango nefrótico, que se define como cociente de proteína/creatinina en la prueba rápida de orina (CPCO) ≥3000 mg/g (≥300 mg/mmol) o cociente de albúmina/creatinina en la prueba rápida de orina (CACO) ≥2200 mg/g (≥220 mg/mmol). Si el CPCO o CACO en la prueba rápida de orina está por encima de los límites definidos, se repetirá la prueba un día distinto para confirmar que el sujeto no es apto (o se recogerá la orina de 24 horas para confirmar la proteinuria en rango nefrótico [≥3,0 g/día]). 10. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que no estén dispuestas a practicar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. 11. Antecedentes de anafilaxis. 12. Resultados anómalos en las pruebas de la función hepática (PFH) (alanina aminotransferasa [ALT]/aspartato aminotransferasa [AST]/bilirrubina >1,5 x límite superior de la normalidad) u otra enfermedad hepática importante. 13. Antecedentes de tuberculosis activa (TB). 14. Antecedentes de TB latente (p. ej., resultado positivo de la prueba de QuantiFERON-TB) sin antecedentes de TB activa a menos que el sujeto haya completado un ciclo completo de tratamiento profiláctico. 15. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o positivo para el VIH. 16. Seropositivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (AgsHB). 17. Positivo para el ARN del virus de la hepatitis C (VHC). 18. Incompatibilidad conocida para el virus de Epstein-Barr (VEB): donante seropositivo, receptor seronegativo. 19. Antecedentes de perforación gastrointestinal, enfermedad diverticular o diverticulitis, o enfermedad inflamatoria intestinal. 20. Neutropenia (<1000/mm3) o trombocitopenia (<50 000/mm3). 21. Infecciones activas que requieren antibióticos sistémicos y no se han resuelto antes de la selección. 22. Antecedentes de, o infección fúngica invasiva actual u otras infecciones oportunistas, incluidas (entre otras) las siguientes: una infección por micobacterias no tuberculosas, aspergilosis, neumocistosis, y toxoplasmosis. 23. Infecciones víricas activas, como VBK, CMV o VEB conforme a la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (RCP). 24. Participación actual o reciente (en los 3 últimos meses) en un ensayo intervencionista. 25. Administración de una vacuna viva en las 6 semanas anteriores al inicio de la selección, incluidas, entre otras, las siguientes: • Adenovirus • Sarampión, paperas y rubeola • Vacuna oral contra la poliomielitis • Vacuna oral contra la fiebre tifoidea • Rotavirus • Varicela zóster • Fiebre amarilla 26. Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias ilegales (incluida la marihuana). 27. Neoplasia maligna actual o anterior (en los últimos 3 años), con la excepción de carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas de la piel completamente extirpado o carcinoma cervical in situ no recurrente (en los últimos 5 años). 28. Presencia de una afección o anomalía (es decir, anomalías endocrinas, autoinmunes, metabólicas, neurológicas, psiquiátricas/psicológicas, renales, gastrointestinales, hepáticas y hematológica, o de cualquier otro sistema que no estén controladas con el tratamiento de referencia) que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad o esperanza de vida del sujeto o la calidad de los datos. 29. Historia de intolerancia a la trimetoprima y / o sulfametoxazol. Este criterio no se aplica si el sujeto ya está tomando otra alternativa aprobada por el investigador para la profilaxis con PJP, o si el sujeto está dispuesto a comenzar a tomar una terapia profilactica alternativa aprobada por el investigador al menos 1 semana antes de la visita basal del día 1 (visita 2) 30. Exposición previa a clazakizumab 31 Receptor de transplante incompatible ABO. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Final Analysis Primary Endpoint: Time to all-cause composite allograft loss (defined as return to dialysis, allograft nephrectomy, re-transplantation, eGFR <15 mL/min/1.73 m^2 or death from any cause (including death with functioning allograft)). An eGFR <15 mL/min/1.73 m^2 must be confirmed by a repeat measurement taken between 14 to 30 days later. Temporary return to dialysis due to acute kidney injury (AKI) and temporary eGFR decline to <15 mL/min/1.73 m^2 due to AKI are both excluded. |
Tiempo hasta la pérdida del aloinjerto por todas las causas combinadas (definida como el regreso a diálisis, nefrectomía del aloinjerto, retrasplante, TFGe, < 15 ml/min/1,73 m2 o muerte por cualquier causa [incluida la muerte con aloinjerto funcional]). Se debe confirmar una TFGe < 15 ml/min/1,73 m2 mediante una repetición de la medición entre 14 y 30 días después. Queda excluido el regreso temporal a diálisis debido a una lesión renal aguda (LRA), así como un descenso temporal de la TFGe < 15 ml/min/1,73 m2 debido a una LRA. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy endpoint will be analyzed as part of the final analysis when approximately 221 all-cause allograft loss events have occurred. |
El criterio de valoración principal de la eficacia se analizará como parte del análisis final cuando se hayan producido aproximadamente 221 acontecimientos de pérdida del aloinjerto por cualquier causa. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence and time to death-censored allograft loss. • Change in mean eGFR from Baseline to End of Study (EOS). • Change in spot UACR from Baseline to EOS. • Change in DSA titers and MFI scores from Baseline to EOS. • Incidence of acute rejection episodes (TCMR and ABMR) from Baseline to EOS. • Change in Banff lesion grading score (2015 criteria) of pre-treatment to post treatment (Week 52) kidney biopsies. • Overall patient survival. • Healthcare utilization associated with the treatment of ABMR to Week 52 as well as to EOS. • Change in patient reported outcomes (including HRQoL) from Baseline to Week 52 as well as to EOS, using multiple tools. |
• Incidencia y tiempo hasta la pérdida del aloinjerto con muerte censurada. • Cambio en la TFGe media desde el inicio hasta el fin del estudio (FdE). • Cambio en el CACO en la prueba rápida de orina desde el inicio hasta el FdE. • Cambio en los títulos de AED y en las puntuaciones de la IMF desde el inicio hasta el FdE. • Incidencia de episodios de rechazo agudo (RMCT y RAMA) desde el inicio hasta el FdE. • Cambio en la puntuación conforme a la clasificación de lesiones de Banff (criterios de 2015) en las biopsias renales de antes del tratamiento y después del tratamiento (semana 52). • Supervivencia global del paciente. • Utilización de recursos sanitarios debido al tratamiento del RAMA hasta la semana 52, así como hasta el FdE. • Cambio en los resultados notificados por el paciente (incluida la CdVRS) desde el inicio hasta la semana 52, así como hasta el FdE, utilizando varias herramientas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From Baseline to Week 52 and / or End of Study (EOS) as detailed above |
De la visita inicial a la semana 52 y/o del fin del estudio como se ha detallado arriba |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Israel |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |