| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cohort 1: IO Naive Relapsed/Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck |
| Cohorte 1: carcinoma de células escamosas recidivante / metastásico de cabeza y cuello en pacientes no tratados previamente con inmunoterapia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cohort 1: relapsed or metastatic head and neck cancer |
| Cohorte 1: carcinoma de cabeza y cuello metastásico o en recaída |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 objectives:
Demonstrate the efficacy (measured by ORR based on RECIST v1.1) of intratumoral tilsotolimod in combination with nivolumab and ipilimumab.
Part 2 objectives:
If conducted, the overall objective of Part 2 is to assess the combination treatment effect. Part 2 endpoints will be determined after the decision is made to initiate Part 2 of the given cohort and will be added by protocol amendment. |
Objetivos de la parte 1:
Demostrar la eficacia de tilsotolimod intratumoral en combinación con nivolumab e ipilimumab para cada cohorte del estudio (medida por ORR basada en RECIST v1.1)
Objetidos de la part 2:
Si se realiza, el objetivo general de la parte 2 es evaluar el efecto del tratamiento combinado. Los puntos finales de la parte 2 serán determinados después de tomar la decisión de iniciar la parte 2 para una cohorte determinada y serán agregados mediante una enmienda al protocolo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Safety and tolerability of the combination of tilsotolimod with nivolumab and ipilimumab
• Evaluate plasma concentrations of tilsotolimod, nivolumab, and ipilimumab using sparse blood sampling
• Immunogenicity of tilsotolimod in combination with nivolumab and ipilimumab |
• Seguridad y tolerabilidad de la combinación de tilsotolimod con nivolumab e ipilimumab
• Evaluar las concentraciones plasmáticas de tilsotolimod, nivolumab e ipilimumab utilizando una muestra de sangre escasa
• Inmunogenicidad de tilsotolimod en combinación con nivolumab e ipilimumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be willing and able to sign the informed consent and comply with study protocol.
2. Must be ≥ 18 years of age (males and females).
3. ≥1 lesion accessible for intratumoral injection and biopsy(ies).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1, minimum life expectancy ≥ 4 months.
5. Adequate baseline organ function as defined by:
a) Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/mm3)
b) Platelet count ≥ 100 x 109/L (100,000/mm3)
c) Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL (5.59 mmol/L)
d) Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance of ≥ 40 mL/minute [≤ Grade 1] (measured or calculated using the Cockroft-Gault formula).
e) Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN, alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN; AST/ALT <5 ULN if liver involvement
f) Serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN, except in subjects with Gilbert’s syndrome who must have a total bilirubin < 3mg/dL
6. Women of child bearing potential (WOCBP) and men with WOCBP partners must agree to use effective contraception methods from screening for up to 5 months after last dose for women and update to 7 months after last dose for men (unless specified differently under eligibility criteria of a cohort) after the last dose of either tilsotolimod, nivolumab, or ipilimumab, whichever is later.
7. For any subject who received prior approved/investigational intratumoral anti-cancer treatments, the study's Medical Monitor must be consulted before enrollment.
8. Histologically and/or cytologically confirmed recurrent or metastatic, PD(L)1 negative or
positive SCCHN (oral cavity, oropharynx, larynx, or hypopharynx) that is not amenable
to curative therapy (by surgery or radiation with or without chemotherapy).
9. Documentation of p16-positive or p16-negative disease to determine human
papillomavirus (HPV) status of tumor.
10. At least 1 measurable lesion by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
v1.1, minimum 10 mm except lymph nodes (minimum short axis 15 mm). Target lesions
may be in a previously irradiated field if there is documented (radiographic) disease
progression in that site after the completion of radiation therapy.
11. Tumor tissue for PD-L1 testing. |
1. Los sujetos deben estar de acuerdo y ser capaces de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo del estudio.
2. Deben tener ≥ 18 años de edad (hombres y mujeres).
3. ≥1 lesión accesible para inyección intratumoral y biopsia(s).
4. ECOG de 0-1, esperanza de vida mínima ≥ 4 meses.
5. Función basal adecuada de los órganos como se define por:
a) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 x 109 / L (1500 / mm3)
b) Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109 / L (100,000 / mm3)
c) Hemoglobina ≥ 9.0 g / dL (5.59 mmol / L)
d) Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior del normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 40 ml / minuto [≤ Grado 1] (medido o calculado utilizando la fórmula de Cockroft-Gault).
e) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x ULN, alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN; AST / ALT <5 ULN si hay compromiso hepático
f) Bilirrubina sérica ≤ 1.5 x ULN, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total <3 mg / dL
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres con parejas de WOCBP deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos desde la detección hasta 5 meses después de la última dosis para mujeres y actualizar hasta 7 meses después de la última dosis para hombres (a menos que se especifique lo contrario según la elegibilidad criterios de una cohorte) después de la última dosis de tilsotolimod, nivolumab o ipilimumab, lo que ocurra más adelante.
7. Para cualquier sujeto que haya recibido tratamientos contra el cáncer intratumorales aprobados previamente / en investigación, se debe consultar al Monitor Médico del estudio antes de la inscripción.
8. Tumor histológicamente y / o citológicamente confirmado o metastásico, PD (L) 1 SCCHN positivo o positivo (cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe) que no es susceptible a terapia curativa (por cirugía o radiación con o sin quimioterapia).
9. Documentación de la enfermedad p16-positiva o p16-negativa para determinar el estado del tumor del virus del papiloma humano (VPH).
10. Al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1, mínimo 10 mm, excepto los ganglios linfáticos (mínimo eje corto 15 mm). Las lesiones diana pueden estar en un campo previamente irradiado si hay una progresión documentada (radiográfica) de la enfermedad en ese sitio después de completar la radioterapia.
11. Tejido tumoral para la prueba PD-L1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject must have completed or completely discontinued any previous cancer-related treatments before enrollment. Any concurrent chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, or biologic or hormonal therapy for cancer excludes the subject (concurrent use of hormones for noncancer-related conditions [eg, insulin for diabetes and hormone replacement therapy] is acceptable). The following intervals between the end of the prior treatment and first dose of study drug must be observed:
a) Port-a-cath placement: no waiting is required.
b) Ongoing therapy at a stable dose greater than 2 months duration prior to enrollment and directed to maintaining a stable hormonal milieu (eg, Lupron in prostate cancer subjects) is allowed.
c) Major surgery (as assessed by Investigator) or radiotherapy: ≥ 4 weeks (subjects who receive palliative radiation for non-target tumor lesions need not be subjected to this washout period and can be enrolled immediately).
d) Chemotherapy within 21 days or 5 half-lives (whichever is shorter) from enrollment.
e) Immunotherapy and/or investigational anticancer therapy with agents including monoclonal antibodies ≥ 4 weeks (with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent).
2. History of interstitial lung disease or pneumonitis.
3. Prior therapy with TLR9 agonist, excluding topical agents.
4. Known hypersensitivity to any study drug component.
5. Treatment with botanical preparations (eg, herbal supplements or traditional Chinese medicines) intended for general health support or to treat the disease under study within 2 weeks prior to study treatment.
6. Prior immune-mediated AE of intensity Grade ≥ 3.
7. Known or suspected autoimmune diseases. Subjects with type I diabetes mellitus or hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
Subject with a requirement of systemic steroids should be receiving ≤ 10 mg/day of prednisone (or equivalent) for the 2 weeks preceding start of study treatment.
8. Subject with another primary malignancy that has not been in remission for at least 3 years except for non-melanoma skin cancer, curatively treated localized prostate cancer with non-detectable prostate specific antigen, cervical carcinoma in situ on biopsy, or thyroid cancer (except anaplastic).
9. Active systemic infections requiring antibiotics.
10. Known active hepatitis A, B, or C infections.
11. Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
12. Women who are breast feeding or pregnant.
13. Prior anaphylactic or other severe infusion reaction associated with human antibody administration that cannot be managed by standard supportive measurements.
14. Presence of known central nervous system (CNS), meningeal, or epidural metastatic disease. However, subjects with known brain metastases are allowed if brain metastases are stable for ≥ 4 weeks before the first dose of study treatment. Stable is defined as neurological symptoms not present or resolved at baseline, no radiological evidence of progression, and steroid requirement of prednisone ≤ 10 mg/day or equivalent.
15. Subject with unstable and impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease per Investigator's clinical judgment.
16. Has received live attenuated vaccine 30 days before first study dose. Any live / attenuated vaccine (eg, varicella, zoster, yellow fever, rotavirus, oral polio and measles, mumps, rubella (MMR)) during treatment and until 100 days post last dose will be prohibited.
17. Subject with squamous cell carcinoma of any other primary anatomic location in the head and neck (eg, paranasal cavity), subjects with squamous cell carcinoma of unknown
primary, and subject with nonsquamous histologies of head and neck tumors.
18. Subject who received prior systemic therapy for SCCHN in the recurrent or metastatic
setting (exception: subject with persistent disease after treatment in locally advanced
setting).
19. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent
directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor in approved or
experimental setting.
20. The only lesion available for injection is in close proximity to or invading a major blood
vessel (such as the carotid artery).- |
1. El sujeto debe haber completado o descontinuado por completo cualquier tratamiento previo relacionado con el cáncer antes de inscripción. Es excluyente cualquier quimioterapia concurrente, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal para el cáncer (el uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer es aceptable). Se deben observar los siguientes intervalos entre el final de tratamiento anterior y primera dosis de fármaco del estudio:
a) Colocación de Port-a-cath: no se requiere espera.
b) Se permite la terapia en curso a una dosis estable de más de 2 meses de duración antes de la inscripción y dirigida a mantener un medio hormonal estable.
c) Cirugía mayor (según lo evaluado por el Investigador) o radioterapia: ≥ 4 semanas (los sujetos que reciben radiación paliativa por lesiones sin diana tumoral no deben ser sometidos a este período de lavado y pueden inscribirse inmediatamente).
d) Quimioterapia dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) a partir de la inscripción.
e) Inmunoterapia y / o terapia anticancerosa en investigación con agentes que incluyan anticuerpos monoclonales ≥ 4 semanas (con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg / día de prednisona o su equivalente).
2. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
3. Tratamiento previo con agonista de TLR9, excluyendo agentes tópicos.
4. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente farmacológico del estudio.
5. El tratamiento con preparaciones botánicas destinados a la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
6. AE previo de inmunidad mediada de intensidad Grado ≥ 3.
7. Enfermedades autoinmunes conocidas o sospechadas. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo que solo requieren reemplazo hormonal, trastornos de la piel que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
Los sujetos con un requisito de esteroides sistémicos deben recibir ≤ 10 mg / día de prednisona (o equivalente) durante las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Sujeto con otra neoplasia maligna primaria que no ha estado en remisión durante al menos 3 años, a excepción del cáncer de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado tratado curativamente con antígeno prostático específico no detectable, el carcinoma cervical in situ en la biopsia o el cáncer de tiroides ( excepto anaplásico).
9. Infecciones sistémicas activas que requieren antibióticos.
10. Infecciones activas conocidas de hepatitis A, B o C.
11. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocida (SIDA).
12. Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas.
13. Reacción anafiláctica previa u otra reacción de infusión grave asociada con la administración de anticuerpos humanos que no puede controlarse mediante mediciones estándar de soporte.
14. Presencia de enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), meníngea o epidural conocida. Sin embargo, se permiten sujetos con metástasis cerebrales conocidas si las metástasis cerebrales son estables durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Estable se define como síntomas neurológicos no presentes o resueltos al inicio del estudio, sin evidencia radiológica de progresión y requerimiento esteroide de prednisona ≤ 10 mg / día o equivalente.
15. Sujeto con función cardíaca inestable y alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa según el criterio clínico del investigador.
16. Ha recibido una vacuna viva atenuada 30 días antes de la primera dosis del estudio. Se prohibirá cualquier vacuna viva / atenuada (por ejemplo, varicela, zóster, fiebre amarilla, rotavirus, polio oral y sarampión, paperas, rubéola (MMR)) durante el tratamiento y hasta 100 días después de la última dosis.
17. Sujeto con carcinoma de células escamosas de cualquier otra localización anatómica primaria en la cabeza y el cuello (p.e, cavidad paranasal), sujetos con carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido y sujeto con histologías no escamosas de tumores de cabeza y cuello.
18. Sujeto que recibió terapia sistémica previa para SCCHN en el contexto recurrente o metastásico (excepción: sujeto con enfermedad persistente después del tratamiento en un entorno localmente avanzado).
19.Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulante o coinhibidor de células T en un entorno aprobado o experimental.
20. La única lesión disponible para inyección está cerca de invadir o invadiendo un vaso sanguíneo importante (como la arteria carótida). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 Endpoints:
Efficacy Endpoint: ORR defined as a CR or partial response (PR) according to RECIST v1.1, confirmed by imaging ≥ 4 weeks after the initial documentation of response. |
Criterios de valoración de la parte 1:
Criterio de valoración de eficacia: ORR definido como CR o respuesta parcial (PR) según RECIST v1.1, confirmada por toma de imágenes ≥ 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 weeks after the initial documentation of response. |
| 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety Endpoints: Treatment-emergent AEs (TEAEs), serious AEs (SAEs), laboratory evaluations, vital signs, and physical examinations.
Pharmacokinetic Endpoint: Plasma concentrations will be determined for tilsotolimod, nivolumab, and ipilimumab.
Immunogenicity Endpoint: Antidrug antibody (ADA) levels of tilsotolimod when combined with nivolumab and ipilimumab.
Exploratory Endpoints: Tumor- and blood-based biomarkers in archival or baseline and paired biopsy samples will be evaluated for tumor genetics, characterization of immune infiltrates, and gene expression. |
Criterio de valoración de seguridad: AE emergente de tratamiento (TEAE), AE graves (SAE), evaluaciones de laboratorio, signos vitales y exámenes físicos.
Criterio de valoración farmacocinético: las concentraciones plasmáticas se determinarán para tilsotolimod, nivolumab e ipilimumab.
Criterio de valoración de inmunogenicidad: niveles de anticuerpos antidroga (ADA) de tilsotolimod cuando se combina con nivolumab e ipilimumab.
Criterio de valoración exploratorios: los biomarcadores basados en tumores y en la sangre en muestras de archivo o de referencia y de biopsia pareada se evaluarán para determinar la genética de los tumores, la caracterización de los infiltrados inmunitarios y la expresión de genes. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety Endpoints: ongoing after tests are performed
Pharmacokinetic Endpoint: after D-7, C1:D1 and C3:D1
Immunogenicity Endpoint: after D-7, C1:D1, C2:D1, C4:D1 and C7:D1
Exploratory Endpoints: at screening and after D-7, C1:D1, C2:D1, C3:D1, C4:D1, C5:D1, C6:D1 and C7:D1 |
Criterio de valoración de seguridad: a medida que se realizan las pruebas
Criterio de valoración farmacocinético: después de D-7, C1:D1 y C3:D1
Criterio de valoración de inmunogenicidad: después D-7, C1:D1, C2:D1, C4:D1 y C7:D1
Criterio de valoración exploratorios: en la selección y después de D-7, C1:D1, C2:D1, C3:D1, C4:D1, C5:D1, C6:D1 y C7:D1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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