E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Colon cancer stage II |
Dickdarmkrebs im Stadium II |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Colon cancer stage II |
Dickdarmkrebs im Stadium II |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10009954 |
E.1.2 | Term | Colon cancer stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10038049 |
E.1.2 | Term | Rectal cancer stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the disease free survival (DFS) with vs. without adjuvant chemotherapy in patients who are positive for ctDNA (ctDNApos) after the resection of the primary tumour . |
Vergleich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) mit vs. ohne adjuvante Chemotherapie bei Patienten, die nach der Resektion des Primärtumors positiv für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNApos) sind. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a) to compare the overall survival in colon cancer patients stage II in ctDNA positive patients with and without chemotherapy
b) to determine the disease free survival in ctDNA negative patients
c) to determine the overall survival of ctDNA negative patients
d) to compare the disease free and overall survival in patients without adjuvant therapy according to their ctDNA status
e) to compare the site of metastases according to the way of metastases (heamato- vs lymphogenic vs. local/peritoneal) and ctDNA status
f) to determine the chemotherapy safety. |
a) Vergleich des Gesamtüberlebens mit vs. ohne adjuvante Chemotherapie bei ctDNA-positiven Patienten
b) Bestimmung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) bei ctDNA-negativen Patienten
c) Bestimmung des Gesamtüberlebens bei ctDNA-negativen Patienten
d) Vergleich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten ohne Chemotherapie entsprechend ihres ctDNA-Status
e) Vergleich der Metastasenlokalisationen nach dem Weg der Metastasierung (hämato- vs. lymphogen vs. peritoneal/Lokalrezidiv) entsprechend des ctDNA-Status
f) Bestimmung der Chemotherapiesicherheit |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for screening phase:
1) Resected colon cancer stage II,
OR
Resected rectal cancer stage II, if there was no indication for
radiotherapy (i.e. due to the localisation in the upper third of
the rectum ), so that the treatment follows the recommenda-
tions for colon cancer.
Patients, in whom the tumour stage is not yet know, can be en-
rolled into the screening.
2) Signed informed consent for the screening phase
Inclusion criteria for the randomised phase:
1) Resected colon cancer stage II,
OR resected rectal cancer stage II, if there was no indication for radiotherapy (i.e. due to the localisation in the upper third of the rectum), so that the treatment follows the recommendations for colon cancer.
2) Known microsatellite or mismatch repair status
3) Confirmation, that the ctDNA result is available
4) Signed second informed consent (for the randomised phase) |
Einschlusskriterien für die Screeningphase:
1) Reseziertes Kolonkarzinom im Stadium II,
ODER
Reseziertes Rektumkarzinom im Stadium II, wenn keine Indikation zur Bestrahlung besteht (z.B. bei einer Lage im oberen Rektumdrittel), so dass die Behandlung der des Kolonkarzinoms entspricht.
Patienten, bei denen das Stadium noch nicht bekannt ist, können in das Screening eingeschlossen werden.
2) Unterzeichnete Einwilligungserklärung für das Screening
Einschlusskriterien für die randomisierte Phase:
1) Reseziertes Kolonkarzinom im Stadium II,
ODER reseziertes Rektumkarzinom im Stadium II, wenn keine Indikation zur Bestrahlung besteht (z.B. bei einer Lage im oberen Rektumdrittel), sodass die Behandlung der des Kolonkarzinoms entspricht.
2) Bekannter MSI- oder MMR- Status
3) Bestätigung, dass das ctDNA Ergebnis verfügbar ist
4) Unterzeichnete zweite Einwilligungserklärung (für die randomisierte Phase) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for Screening:
1) Patients with known microsatellite instability (MSI-H) or mismatch repair deficiency (dMMR)
2) Known clinical high risk situation if it is regarded as certain indication for an adjuvant chemotherapy
3) Patients, who have an obvious contra-indication for adjuvant chemotherapy (i.e. due to the performance status, comorbidity, active second cancer or age). It should be considered that patients with an age of more than 75 years frequently not fulfil criteria for adjuvant chemotherapy.
4) R1- or R2-status (patients with [still] unknown R-status can be screened)
5) Patients, in whom the randomisation or chemotherapy is unfeasible due to logistic reasons (travel distance, compliance)
6) Age < 18 years
7) Pregnant or breast feeding patients
Exclusion criteria for randomised phase:
1) Patients with microsatellite instability (MSI-H) or mismatch repair deficiency (dMMR)
2) Known clinical high risk situation if it is regarded as certain indication for an adjuvant chemotherapy
3) R1- or R2- status, or unknown R- status (Rx)
4) Number of investigated lymph nodes < 10
5) WHO performance status ≥ 2
6) Colon or rectal cancer with UICC stage III or IV
7) Second cancer, except
a. simultaneous or metachronous colon or rectal cancer with UICC stage ≤ I,
b. curatively treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin and in-situ cervical carcinoma
c. tumours with a disease free survival of more than five years
8) Contra indications for chemotherapy, especially:
a. Leukocytes < 3,0 Gpt/l
b. Neutrophil granulocytes < 1,5 Gpt/l
c. Thrombocytes < 100 Gpt/l
d. ALAT or ASAT > 3 x ULN
e. Creatinine clearance (calculated according Cockcroft-Gault) < 30 ml/min
9) Comorbidities relevantly interfering with the prognosis of the patients, i.e.:
a. heart insufficiency NYHA III/IV
b. relevant coronary heart disease,
c. Diabetes mellitus with late sequelae
10) Organ, stem cell or bone marrow transplantation
11) Known hypersensitivity to capecitabine
In case of known hypersensitivity to oxaliplatin, the patients can participate, but not receive oxaliplatin
12) Medication with brivudine, sorivudine or analogues in the last four weeks before planned treatment start
13) Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiency
14) Acute infections
15) Known HIV- infections, known active hepatitis B or C-infection
16) Participation at another interventional study for medical treatment during the last four weeks before randomisation
17) Neoadjuvant therapy before resection
18) Patients, in whom the randomisation or chemotherapy is unfeasible due to logistic reasons (travel distance, compliance)
19) Age < 18 years
20) Pregnant or breast feeding patients
21) Women of childbearing potential and men with partner with childbearing potential who are not willing to take appropriate precautions to avoid pregnancy with a highly effective method in case they are randomised to “chemotherapy” |
Ausschlusskriterien für das Screening:
1) Patienten mit bekannter Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-repair-Defizienz (dMMR)
2) Bekannte klinische Hochrisikosituation, wenn diese als sichere Indikation für eine adjuvante Therapie betrachtet wird
3) Patienten, die eine offensichtliche Kontraindikation für eine adjuvante Chemotherapie haben (z.B. auf Grundlage des Allgemeinzustands, der Komorbidität, eines aktiven Zweittumors, des hohen Alters). Es soll dabei in Betracht gezogen werden, dass Patienten über 75 Jahre häufig nicht die Einschlusskriterien für eine adjuvante Chemotherapie erfüllen.
4) R1- oder R2-Status (Patienten mit [noch] unbekanntem R-Status können in das Screening)
5) Patienten, bei denen die Randomisation oder Chemotherapie aus logistischen Gründen nicht möglich ist (Anreiseweg, Compliance)
6) Alter < 18 Jahre
7) Schwangere oder stillende Patienten
Ausschlusskriterien für die randomisierte Phase:
1) Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-repair-Defizienz (dMMR)
2) Bekannte klinische Hochrisikosituation, wenn diese als sichere Indikation für eine adjuvante Therapie betrachtet wird
3) R1- oder R2-Status oder mit unbekanntem R-Status (Rx)
4) Anzahl der untersuchten Lymphknoten < 10
5) Allgemeinzustand nach WHO ≥ 2
6) Kolon- oder Rektumkarzinom im Stadium III oder IV
7) Zweitkarzinom, außer
a. simultanes oder metachrones Kolon- oder Rektumkarzinom im UICC Stadium ≤ I,
b. kurativ behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder in-situ Zervixkarzinom
c. Tumor mit einem krankheitsfreien Überleben von mehr als fünf Jahren
8) Kontraindikationen für eine Chemotherapie, insbesondere:
a. Leukozyten < 3,0 Gpt/l
b. Neutrophile Granulozyten < 1,5 Gpt/l
c. Thrombozyten < 100 Gpt/l
d. ALAT oder ASAT > 3 x obere Norm
e. Kreatininclearance (berechnet nach Cockcroft-Gault) < 30 ml/min
9) Begleiterkrankungen mit einem relevanten Einfluss auf die Prognose des Patienten, z.B.:
a. Herzinsuffizienz NYHA III/IV
b. relevante koronare Herzerkrankung,
c. Diabetes mellitus mit Spätschäden
10) Organ-, Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
11) Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Capecitabin. Bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin, können Patienten an der Studie teilnehmen, aber kein Oxaliplatin erhalten
12) Medikation mit Brivudin, Sorivudin oder Analoga in den letzten vier Wochen vor geplantem Behandlungsstart
13) Bekannter Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel
14) Akute Infektionen
15) Bekannte HIV- Infektionen, bekannte, aktive Hepatitis B oder C-Infektion
16) Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie mit medikamentöser Therapie in den letzten vier Wochen vor Randomisation
17) Neoadjuvante Therapie vor Resektion
18) Patienten, bei denen die Randomisation oder Chemotherapie
aus logistischen Gründen nicht möglich ist (Anreiseweg, Compliance)
19) Alter < 18 Jahre
20) Schwangere oder stillende Patientinnen
21) Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähiger Partnerin, die nicht zu hoch effektiven Verhütungsmaßnahmen bereit sind, wenn sie in den Arm “Chemotherapie” randomisiert werden. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Disease free survival of ctDNA positive patients randomised to “chemotherapy” vs. “follow-up”, measured from randomisation to any recurrence, metastasis, second colorectal or non colorectal cancer and death from any cause. The primary endpoint will be tested in all randomised ctDNA positive patients and be evaluated by a stratified log rank test. |
Krankheitsfreies Überleben von ctDNA positiven Patienten, die in „Chemotherapie“ vs. die in „Nachsorge“ randomisiert wurden, gemessen von der Randomisation bis zum Zeitpunkt jeglichen Rezidivs, Metastasierung, Zweitkarzinom (kolorektales oder nicht-kolorektales Karzinom) oder Tod jedweder Ursache. Der primäre Endpunkt wird in allen randomisierten Patienten getestet, die positiv für ctDNA sind und mit einem stratifizierten Log-rank Test evaluiert. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interims analysis after 93 events (approx. 38 months after study start),
final analysis for the primary endpoint after 154 events (approx. 60 months after study start). |
Zwischenanalyse nach 93 Ereignissen (ca. 38 Monate nach Studienbeginn),
finale Analyse in Bezug auf den primären Endpunkt nach 154 Ereignissen (ca. 60 Monate nach Studienstart). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Overall survival in ctDNApos patients with adjuvant therapy vs follow-up, measured from randomisation to death from any cause, in all randomised ctDNA positive patients and be evaluated by a stratified log rank test.
b) Disease free survival in ctDNAneg patients randomised to follow up (rate of patients disease free and alive 3 years after randomisation according to Kaplan-Meier estimation with 95% CI, intention-to-treat analysis). Any recurrence, metastasis, second colorectal or non-colorectal cancer and death from any cause is regarded as event
c) Overall survival in ctDNAneg patients randomised to “follow up” (rate of patients alive after 5 years after randomisation according to Kaplan-Meier estimation with 95% CI)
d) Disease free and overall survival of ctDNApos vs. ctDNAneg patients randomized to „follow-up“ (measured from randomisation to the event in an intention-to-treat analysis by stratified log rank test). Any recurrence, metastasis, second colorectal or non-colorectal cancer and death from any cause are regarded as event for DFS. Death of any cause will be regarded as event for overall survival.
e) Site of metastases (lymph node vs. peritoneal/local recurrence vs other) in ctDNApos vs. ctDNAneg patients who have a recurrence / metastases
f) Frequency of adverse events from start of chemotherapy until 30 days after chemotherapy (descriptive analysis for patients randomised to “chemotherapy” who have received at least one dose of chemotherapy). |
a) Gesamtüberleben bei ctDNApos Patienten mit Chemotherapie vs. Nachsorge, gemessen von der Randomisation bis zum Tod jeder Ursache, bei allen randomisierten ctDNA positiven Patenten und evaluiert mit einem stratifizierten Log-rank Test
b) Krankheitsfreies Überleben bei ctDNAneg Patienten, die in Nachsorge randomisiert werden (Rate der Patienten, die 3 Jahre nach Randomisation entsprechend der Kaplan-Meier Schätzung krankheitsfrei und am Leben sind, mit 95% CI; Intention-to-Treat Analyse). Jedes Rezidiv, Metastasierung, zweites kolorektales oder nicht kolorektales Karzinom und ein Tod jeder Ursache werden als Ereignis betrachtet
c) Gesamtüberleben bei ctDNAneg Patienten, die in “Nachsorge”
randomisiert sind (Rate der lebenden Patienten 5 Jahre nachder Randomisation nach der Kaplan-Meier Schätzung mit 95% Konfidenzintervall)
d) Krankheitsfreies und Gesamtüberleben von ctDNApos vs. ctDNAneg Patienten (gemessen von der Randomisation bis zu einem Event als Intention to-Treat Analyse, mittels stratifiziertem Log-rank Test). Jedes Rezidiv, Metastasierung, zweites kolorektales oder nicht kolorektales Karzinom und ein Tod jeder Ursache werden als Ereignis für das krankheitsfreie Überleben betrachtet. Für das Gesamtüberleben wird ein Tod jeder Ursache als Ereignis betrachtet.
e) Ort der Metastasierung (Lymphknotenmetastasen vs. peritoneale Metastasen/Lokalrezidiv vs. andere) bei ctDNApos vs. ctDNAneg Patienten, die ein Rezidiv / Metastasen haben
f) Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen vom Beginn der Chemotherapie bis 30 Tage nach Chemotherapie (deskriptive Analyse für Patienten, die in „Chemotherapie“ randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Chemotherapie erhalten haben). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the time of the final analysis |
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
keine adjuvante Chemotherapie |
no adjuvant chemotherapy |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 150 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
To evaluate the effect of the adjuvant therapy on disease free survival, a follow-up for disease free survival is necessary after the patients have completed their adjuvant therapy.
Following the analysis disease free survival, an overall survival follow up (phone contacts only) is planned to estimate the effect on long term survival of the patients.
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Um den Einfluss der adjuvanten Therapie auf das krankheitsfreie Überleben zu untersuchen, muss eine Nachbeobachtung in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben durchgeführt werden, wenn die Patienten die adjuvante Therapie bereits beendet haben.
Nach der Analyse für das krankheitsfreie Überleben wird noch eine Nachbeobachtung für das Gesamtüberleben angeschlossen, um den Effekt der adjuvanten Chemotherapie auf das Langzeitüberleben einzuschätzen. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |