| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Biliary Tract Cancer |
| tumore delle vie biliari |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Biliary Tract Cancer |
| tumore delle vie biliari |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028982 |
| E.1.2 | Term | Neoplasm biliary tract |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10073077 |
| E.1.2 | Term | Intrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074879 |
| E.1.2 | Term | Extrahepatic cholangiocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10017614 |
| E.1.2 | Term | Gallbladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate clinical efficacy of M7824 based on ORR |
| Valutare l’efficacia clinica di M7824 in base all’ORR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate clinical efficacy of M7824 based on duration of response (DOR)
•To evaluate clinical efficacy of M7824 based on durable response rate (DRR)
•To evaluate clinical safety of M7824
•To evaluate clinical efficacy based on progression free survival (PFS)
•To evaluate ORR, DOR, DRR and PFS by Investigator read
•To evaluate clinical efficacy based on overall survival (OS)
•To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of M7824
•To characterize the immunogenicity of M7824
•To evaluate clinical efficacy of M7824 based on ORR, DOR and DRR according to programmed death ligand 1 (PD-
L1) expression and microsatellite instability (MSI) status retrospectively |
• Valutare l’efficacia clinica di M7824 in base alla durata della risposta (DOR)
• Valutare l’efficacia clinica di M7824 in base al tasso di risposta durevole (DRR)
• Valutare la sicurezza clinica di M7824
• Valutare l’efficacia clinica in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Valutare ORR, DOR, DRR e PFS mediante lettura da parte dello sperimentatore
• Valutare l’efficacia clinica in base alla sopravvivenza complessiva (OS)
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di M7824
• Caratterizzare l’immunogenicità di M7824
• Valutare l’efficacia clinica di M7824 in base ai valori ORR, DOR e DRR in funzione dell’espressione del ligando 1
di morte cellulare programmata (PD-L1) e lo stato di instabilità dei microsatelliti (MSI) in maniera retrospettiva |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are = 18 years of age at the time of signing the informed consent. In Japan, if a participant is at least 18 but < 20 years of age, written informed consent from his/her parent or guardian will be required in addition to the participant’s written consent.
2. Are participants with histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic BTC.
3. Availability of tumor (primary or metastatic) archival material or fresh biopsies (collected within 28 days before first administration of study intervention) is mandatory. Fine needle aspirates, transductal aspirates, or cell blocks are not acceptable. Endoscopic retrograde cholangiography or intraductal ultrasounds assisted biopsy is acceptable, needle or excisional biopsies, or resected tissue, are preferable. Tumor biopsies and tumor archival material must be suitable for biomarker assessment as described in the Laboratory Manual.
4. Participants with BTC must have failed or be intolerant to 1L systemic platinum-based chemotherapy. Participants who received adjuvant platinum-based chemotherapy and had evidence of disease recurrence within 6 months of completion of the adjuvant treatment are also eligible. If recurrence occurs during or within 6 months after the adjuvant chemotherapy, adjuvant platinum-based chemotherapy is counted as 1L chemotherapy.
5. Disease must be measurable with at least 1 unidimensionally measurable lesion by RECIST 1.1 and verified independently by an Independent Review Committee (IRC).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS of 0 to 1 at study entry and Day 1 of treatment with M7824.
7. Life expectancy = 12 weeks as judged by the Investigator.
9. Adequate hematological function defined by white blood cell (WBC) count = 3 × 109/L with absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L, lymphocyte count = 0.5 × 109/L, platelet count = 75 × 109/L, and hemoglobin (Hgb) = 9 g/dL (in absence of blood transfusion).
10. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level = 1.5 × upper limit of normal (ULN), an aspartate aminotransferase (AST) level = 2.5 × ULN, and an alanine aminotransferase (ALT) level = 2.5 × ULN. For participants with liver involvement in their tumor, AST = 5.0 × ULN and ALT = 5.0 × ULN is acceptable.
11. Adequate coagulation function defined as prothrombin time (PT) or international normalized ratio (INR) = 1.5 × ULN unless the participant is receiving anticoagulant therapy.
12. Albumin = 3.0 g/dL.
13. Hepatitis B virus (HBV) deoxyribonucleic acid (DNA) positive participants must be treated and on a stable dose of antivirals (e.g., entecavir, tenofovir, or lamivudine; adefovir or interferon are not allowed) at study entry and with planned monitoring and management including baseline HBV DNA quantity according to appropriate labeling guidance. Participants receiving active hepatitis C virus (HCV) therapy must be on a stable dose at study entry and with planned monitoring and management according to appropriate labeling guidance of an approved antiviral.
For other criteria refer to the Protocol |
1. Hanno un’età =18 anni al momento della firma del consenso informato. In Giappone, se un partecipante ha
almeno 18 ma meno di 20 anni di età, in aggiunta al consenso scritto del partecipante sarà richiesto il
consenso informato scritto del genitore o tutore legale.
2. Sono partecipanti con tumore delle vie biliari (BTC) localmente avanzato o metastatico confermato
istologicamente o citologicamente.
3. È obbligatoria la disponibilità di materiale tumorale (primitivo o metastatico) d’archivio o biopsie fresche
(raccolte entro 28 giorni prima della prima somministrazione dell’intervento dello studio). Gli aspirati con ago
sottile, agoaspirati transduttali o cell-block non sono accettabili. La colangiografia retrograda endoscopica o la
biopsia ecoguidata intraduttale sono accettabili, le biopsie con ago o escissionali, o con tessuto resecato, sono
preferibili. Le biopsie tumorali e il materiale tumorale d’archivio devono essere adatti alla valutazione dei
biomarcatori come descritto nel manuale di laboratorio.
4. I partecipanti con BTC non devono avere risposto o devono essere intolleranti alla chemioterapia sistemica di
prima linea a base di platino. I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino e
con evidenza di recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento del trattamento adiuvante, sono
anch’essi idonei. Se la recidiva si manifesta durante o entro 6 mesi dopo la chemioterapia adiuvante, la
chemioterapia adiuvante a base di platino viene considerata come chemioterapia di prima linea.
5. La malattia deve essere misurabile con almeno una lesione unidimensionale misurabile secondo i criteri di
valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 e verificata in maniera indipendente da un Comitato di
revisione indipendente (IRC).
6. Stato di validità (PS) del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) di 0 o 1 al momento dell’ingresso
nello studio e il Giorno 1 di trattamento con M7824.
7. Aspettativa di vita =12 settimane in base al giudizio dello sperimentatore.
9. Funzione ematologica adeguata, definita da una conta dei globuli bianchi (WBC) =3 × 109/l con conta
assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 × 109/l, conta linfocitaria =0,5 × 109/l, conta piastrinica =75 × 109/l ed
emoglobina (Hgb) =9 g/dl (in assenza di trasfusione).
10. Funzione epatica adeguata definita da un livello di bilirubina totale =1,5 × il limite superiore dell’intervallo
normale (ULN), livello di aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 × ULN e di alanina aminotransferasi (ALT) =2,5
× ULN. Per i partecipanti con coinvolgimento epatico nel tumore, valori di AST =5,0 × ULN e ALT =5,0 × ULN
sono accettabili.
11. Adeguata funzione di coagulazione definita come tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale
normalizzato (INR) =1,5 × ULN, a meno che il partecipante stia ricevendo una terapia anticoagulante.
12. Albumina =3,0 g/dl.
13. I partecipanti positivi al virus dell’epatite B (HBV) nell’acido desossiribonucleico (DNA) devono essere trattati
e assumere una dose stabile di farmaci antivirali (ad es., entecavir, tenofovir, o lamivudina; adefovir o
interferone non sono consentiti) al momento dell’ingresso nello studio, con programmazione del
monitoraggio e della gestione, incluso il quantitativo di HBV-DNA al basale secondo le indicazioni del caso
riportate in etichetta. I partecipanti che ricevono una terapia per il virus dell’epatite C (HCV) attivo devono
assumere una dose stabile al momento dell’ingresso nello studio, con programmazione del monitoraggio e
della gestione secondo le indicazioni del caso riportate in etichetta di un antivirale approvato.
Per altri criteri fare riferimento al Protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Ampullary cancer is excluded.
2. Rapid clinical deterioration other than malignancy which, in the opinion of the Investigator, may predispose to inability to tolerate treatment or study procedures.
3. Participants with active central nervous system (CNS) metastases causing clinical symptoms or metastases that require therapeutic intervention are excluded. Participants with a history of treated CNS metastases (by surgery or radiation therapy) are not eligible unless they have fully recovered from treatment, demonstrated no progression for at least 2 months, and do not require continued steroid therapy.
5.Other previous and/or intercurrent malignancy except for curatively treated cancers with no recurrence in > 3 years since treatment completion, or
early cancers treated with curative intent, including cervical carcinoma in situ, superficial, noninvasive bladder cancer, or basal cell or squamous cell
carcinoma in situ. Endoscopically resected early gastrointestinal cancers limited in mucosal layer (esophageal, gastric, and colorectal) that are without
recurrence in > 1 year are allowed.
6. Significant acute or chronic infections, including:
• Uncontrolled biliary infection. Biliary tract obstruction should be released by stenting or percutaneous transhepatic biliary drainage
• Known history of positive test for HIV or known acquired immunodeficiency syndrome.
• Active tuberculosis infection (clinical symptoms, physical or radiographic, and laboratory findings)
• Active bacterial or fungal infection requiring IV systemic therapy (except as indicated, discuss alternative scenarios with the Medical Monitor).
7. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent:
• Participants with diabetes type 1, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible
• Participants requiring hormone replacement with corticosteroids are eligible if the steroids are administered only for the purpose of hormonal replacement and at doses = 10 mg of prednisone or equivalent per day
• Administration of steroids for other conditions through a route known to result in a minimal systemic exposure is acceptable.
8.History of non-infectious ILD requiring systemic steroid treatment, or current pneumonitis
9. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation or other respiratory illness requiring hospitalization or precluding study therapy within 30 days before enrollment.
10. Known severe hypersensitivity (Grade = 3 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [NCI CTCAE 5.0]) to investigational product (M7824) or any components in their formulations, any history of anaphylaxis, or recent, within 5 months, history of uncontrolled asthma.
11. Persisting Grade > 1 NCI CTCAE 5.0 toxicity (except alopecia and vitiligo) related to prior therapy; however, sensory neuropathy Grade = 2 is acceptable.
12. Clinically significant cardiovascular/cerebrovascular disease as follows: cerebral vascular accident / stroke (< 6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), unstable angina, congestive heart failure (= New York Heart Association Classification Class II), or serious cardiac arrhythmia.
For other criteria refer to Clinical Trial Protocol |
1. È escluso il carcinoma dell’ampolla.
2. Rapido deterioramento clinico diverso da malignità che, a giudizio dello sperimentatore, può predisporre a incapacità di tollerare il trattamento o le
procedure dello studio.
3. Sono esclusi i partecipanti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) che provocano sintomi clinici o metastasi che richiedono
l’intervento terapeutico. I partecipanti con anamnesi di metastasi al SNC trattate (con intervento chirurgico o radioterapia) non sono idonei, a meno
che non si siano completamente ristabiliti dal trattamento, non abbiano dimostrato progressione per almeno 2 mesi, e non necessitino di
terapia steroidea continua.
5.Altri tumori maligni precedenti e/o intercorrenti, eccetto i tumori trattati in maniera risolutiva senza recidive nei > 3 anni successivi al completamento
del trattamento, o tumori precoci trattati con intento curativo, incluso il carcinoma del collo dell’utero in situ, il carcinoma della vescica superficiale e
non invasivo o il carcinoma basocellulare o a cellule squamose in situ. Sono ammessi iI tumori gastrointestinali precoci resecati endoscopicamente,
circoscritti allo strato mucoso (esofageo, gastrico e colorettale), senza recidive per > 1 anno
6. Infezioni acute o croniche significative, comprese:
• Infezione biliare non controllata. L’ostruzione del tratto biliare deve essere eliminata tramite stenting o
drenaggio biliare percutaneo transepatico
• Anamnesi nota di risultato positivo al test dell’HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Infezione da tubercolosi attiva (sintomi clinici, risultati degli esami obiettivi, radiografici e di laboratorio)
• Infezione attiva di origine batterica o micotica che richiede terapia EV sistemica (ad eccezione di quanto
indicato, discutere gli scenari alternativi con il monitor medico).
7. Malattia autoimmune in fase attiva che potrebbe peggiorare durante il trattamento con un agente
immunostimolante:
• Sono idonei i partecipanti con diabete di tipo 1, vitiligine, alopecia, psoriasi, malattia ipo- o ipertiroidea che non richieda un trattamento
immunosoppressivo
• I partecipanti che richiedono una terapia sostitutiva ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati soltanto per le
finalità della terapia sostitutiva ormonale e a dosi =10 mg di prednisone o equivalente al giorno
• La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per determinare un’esposizione sistemica minima è accettabile.
8. Anamnesi di pneumopatia interstiziale (ILD) non infettiva, che richiede un trattamento steroideo sistemico, o polmonite in corso.
9. Esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica o altra malattia respiratoria che richieda ricovero o che
precluda la somministrazione della terapia dello studio entro 30 giorni prima dell’arruolamento.
10. Grave ipersensibilità nota (di Grado =3 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute statunitense
Versione 5.0 [NCI CTCAE 5.0]) al prodotto sperimentale (M7824) o a qualsiasi componente presente nella sua formulazione, qualsiasi anamnesi di anafilassi o anamnesi di asma
non controllata recente (negli ultimi 5 mesi).
11. Tossicità persistente di Grado >1 secondo i criteri NCI CTCAE 5.0 (ad eccezione di alopecia e vitiligine)
correlata a terapia precedente; tuttavia, è accettabile una neuropatia sensoriale di grado =2.
12. Malattia cardiovascolare/cerebro-vascolare clinicamente significativa come descritto di seguito: accidente
cerebro-vascolare/ictus (<6 mesi prima dell’arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima
dell’arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (di Classe =II secondo la classificazione
della New York Heart Association) o aritmia cardiaca grave.
Per altri criteri fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Confirmed objective response (OR) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) assessed by an Independent Review Committee (IRC) |
| Risposta obiettiva (OR) confermata in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| from first administration of study intervention to up to month 24 |
| dalla prima somministrazione dell’intervento dello studio fino al mese 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.DOR assessed from complete response (CR) or partial response (PR) until progression of disease (PD), death, or last tumor assessment assessed by an IRC
2.Durable response of at least 6 months according to RECIST 1.1 assessed by an IRC
3.Occurrence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and treatment related adverse events (AEs), including adverse events of special interest (AESIs)
4.PFS according to RECIST 1.1 assessed by an IRC
5.OR, DOR, DRR, and PFS according to RECIST 1.1 assessed by Investigator read
6.OS
7.The concentration observed immediately at the end of infusion (CEOI) of M7824
8.The concentration observed immediately before next dosing (corresponding to pre-dose or trough concentration [Ctrough] for multiple dosing) of M7824
9.Immunogenicity of M7824 as measured by antidrug antibody (ADA) assay |
1. DOR valutata in base alla risposta completa (CR) o alla risposta parziale (PR) fino a progressione della
malattia (PD), decesso o ultima valutazione del tumore da parte dell’IRC
2. Risposta durevole di almeno 6 mesi in base ai criteri RECIST 1.1 valutata dall’IRC
3. Manifestazione di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi (EA) correlati al
trattamento, inclusi eventi avversi di particolare interesse (AESI)
4. PFS valutata dall’IRC secondo i criteri RECIST 1.1
5. OR, DOR, DRR e PFS in base ai criteri RECIST 1.1 valutati mediante lettura da parte dello
sperimentatore
6. OS
7. Concentrazione osservata immediatamente alla fine dell’infusione (CEOI) di M7824
8. Concentrazione osservata immediatamente prima della somministrazione successiva
(corrispondente a pre-dose o concentrazione minima [Cmin] per la somministrazione di dosi
multiple) di M7824
9. Immunogenicità di M7824 misurata mediante dosaggio degli anticorpi anti-farmaco (ADA), dallo
screening fino a 12 settimane (±2 settimane) dopo l’ultimo trattamento |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2.from first documentation of objective response (CR or PR) to the date of first documentation of objective PD or death due to any cause
3.from first dose to 30 days after last treatment
4-5.from first documentation of objective response (CR or PR) to the date of first documentation of objective PD or death due to any cause
6.from first administration of study intervention to the date of death due to any cause
7-8.Q6W up to/including W25, then Q12W from first administration of study intervention to last dose of treatment
9.Q6W up to/including W25, then Q12W from screening through 12 weeks (± 2 weeks) after last treatment |
1-2.dalla prima documentaz di risposta ob (CR o PR) alla data della prima documentaz
di PD obo al decesso per qualsiasi causa
3.dalla prima dose a 30 g dopo l’ultimo trattam
4-5.dalla prima documentaz di risposta ob (CR o PR) alla data della prima documentaz di PD ob o al decesso per qualsiasi causa
6.dalla prima somministraz dell’intervento dello studio alla data del decesso per qualsiasi causa
7-8.Q6S fino a/inclusa la S25, successivam Q12S dalla prima somministraz dell’intervento dello studio all’ultima dose di trattam
9.Q6S fino a/inclusa la S25, successivam Q12S dallo screen fino a 12 sett (± 2 sett) dopo l’ultimo tratt |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date when 67% (95/141 participants) died or each participant was followed up for at least 2 years after the End of Treatment, whichever occurs first. |
| La fine dello studio è definita come la data in cui il 67% (95/141 partecipanti) sono deceduti o ogni partecipante è stato seguito per almeno 2 anni dopo la fine del trattamento, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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