| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ovarian, fallopian tube or primary peritoneal recurrent cancer |
| Carcinoma dell'ovaio, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian, fallopian tube or peritoneal recurrent cancer |
| Tumore dell'ovaio, delle tube di Falloppio o peritoneale con recidiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006888 |
| E.1.2 | Term | Ca ovary |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006888 |
| E.1.2 | Term | Ca ovary |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are:
• to compare the safety profile of niraparib RADAR dosing in terms of occurrence of grade = 3 thrombocytopenia in the first three cycles versus the SmPC approved dosing in patients who either have a baseline body weight =58 and <77kg, or have a baseline body weight =77kg and baseline platelet count <150,000/µL (restricted population);
• to evaluate the improvement in the safety profile of niraparib RADAR dosing in terms of occurrence of grade = 3 thrombocytopenia in the first three cycles. |
Gli obiettivi primari dello studio sono:
• Confrontare il profilo di sicurezza del dosaggio RADAR in termini di frequenza di trombocitopenia di grado = 3 durante i primi tre cicli con la dose approvata di 300 mg. Tale confronto sarà effettuato nelle pazienti con peso corporeo =58 kg e < 77kg o pazienti con peso corporeo =77kg e una conta piastrinica al basale <150.000 /µL (popolazione ristretta)
• Valutare il miglioramento del profilo di sicurezza del dosaggio RADAR di niraparib in termini di occorrenza di trombocitopenia di grado = 3 nei primi tre cicli in confronto alla tossicità riscontrata nello studio ENGOT-OV16/NOVA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• to compare the safety profile of RADAR dosing in terms of occurrence of grade = 3 thrombocytopenia in the first six cycles versus the SmPC approved dosing
• to evaluate the improvement in the safety profile of niraparib RADAR dosing in terms of occurrence of grade = 3 thrombocytopenia in the first six cycles
o to compare the efficacy of niraparib RADAR dosing vs. the SmPC dosing (300 mg)
o to compare the safety profile of RADAR dosing compared with the SmPC dosing (300 mg)
o to evaluate the safety of niraparib RADAR
• Compliance: to evaluate patients adherence to the two treatment regimens of niraparib (RADAR and SmPC) under study in terms of average administered dose in the first 6 cycles
• Pharmacokinetic: to assess the minimum level of niraparib at the steady state, i.e. trough level concentration and the peak level at two hours after the daily dose |
• Confrontare il profilo di sicurezza del dosaggio RADAR in termini di occorrenza di trombocitopenia di grado = 3 nei primi sei cicli con la dose approvata di 300 mg
• Valutare il profilo di sicurezza del dosaggio RADAR di niraparib in termini di occorrenza di trombocitopenia di grado = 3 nei primi sei cicli di trattamento
o Confrontare l’efficacia del dosaggio RADAR di niraparib con la dose approvata di 300 mg
o Valutare il profilo di sicurezza del dosaggio RADAR
• valutare l’aderenza delle pazienti ai due regimi di niraparib (quello RADAR e quello approvato di 300 mg) in termini di dose media somministrata nei primi 6 cicli
• valutare la concentrazione minima di niraparib allo stato stazionario attraverso la misurazione del livello minimo di concentrazione prima della somministrazione della dose successiva e del livello massimo di concentrazione (picco) rilevato a due ore dalla somministrazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years of age or older, female, any race
2. Histologically diagnosed ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer
3. High grade (or grade 3) serous histology or known to have gBRCAmut
4. Has received at least 2 previous lines of platinum-containing therapy (not necessarily consecutive), and has disease that was considered platinum sensitive following the penultimate platinum line (more than 6-months period between penultimate platinum regimen and progression of disease)
5. Has responded to the last platinum line (PR or CR)
6. No more than 8 weeks have elapsed from completion of the last platinum regimen and the patient is still not progressing after response
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of = 1
8. Adequate bone marrow, kidney and liver function, defined as follows:
a. Absolute neutrophil count = 1,500/µL
b. Platelets = 100,000/µL
c. Hemoglobin = 9 g/dL
d. Serum creatinine = 1.5 x upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance = 30 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
e. Total bilirubin = 1.5 x ULN (=2.0 in patients with known Gilberts syndrome) OR direct bilirubin = 1 x ULN
f. Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase = 2.5 x ULN unless liver metastases are present, in which case they must be = 5 x ULN
9. Patient receiving corticosteroids may continue as long as their dose is stable for least 4 weeks prior to initiating protocol therapy.
10. Patient must have a negative urine or serum pregnancy test within 7 days prior to taking study treatment if childbearing potential and agrees to abstain from activities that could result in pregnancy from screening through 180 days after the last dose of study treatment or use adequate barrier methods throughout the study. Non-childbearing potential is defined as follows (by other than medical reasons): =45 years of age and has not had menses for >1 year; patients with amenorrhea for <2 years without history of a hysterectomy and oophorectomy must have a follicle stimulating hormone value in the postmenopausal range upon screening evaluation; Post-hysterectomy, post-bilateral oophorectomy, or post-tubal ligation. Documented hysterectomy or oophorectomy must be confirmed with medical records of the actual procedure or confirmed by an ultrasound. Tubal ligation must be confirmed with medical records, otherwise the patient must be willing to use 2 adequate barrier methods throughout the study, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of study treatment.
11. Patient must agree to not breastfeed during the study and for 180 days after the last dose of study treatment.
12. Patient must be able to understand the study procedures and agree to participate in the study by providing written informed consent. |
1. Pazienti con almeno 18 anni di età, di qualsiasi etnia
2. Diagnosi istologica di cancro dell’ovaio, cancro delle tube di Falloppio o cancro peritoneale primario
3. Carcinoma ovarico sieroso di alto grado oppure pazienti con mutazione germinale di BRCA.
4. Pazienti che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia a base di platino (non necessariamente consecutive), e che hanno una patologia considerata sensibile al platino dopo aver effettuato la penultima linea di platino (periodo che corrisponde ad un tempo superiore ai 6 mesi tra la penultima linea di platino e la progressione di malattia)
5. Pazienti che hanno risposto all’ultima linea di platino (PR o CR)
6. Pazienti arruolate entro le 8 settimane dal completamento dell’ultima linea di platino e che sono ancora in risposta a quest’ultima
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status = 1
8. Pazienti con midollo osseo, funzione renale ed epatica adeguati, definiti come di seguito:
a. Conta assoluta dei neutrofili = 1,500/µL
b. Piastrine = 100,000/µL
c. Emoglobina = 9 g/dL
d. Creatinina sierica = 1.5 x il valore Massimo del limite superior normale (ULN) o calcolato mediante la creatinina sierica= 30 mL/min utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault
e. Bilirubina totale = 1.5 x ULN (=2.0 in pazienti con syndrome di Gilberts nota) o bilirubina diretta = 1 x ULN
f. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi = 2.5 x ULN a meno che non vi sia presenza di metastasi epatiche, nel cui caso il valore deve corrispondere a = 5 x ULN
9. Pazienti che ricevono corticosteroidi, purchè le dosi rimangano invariate almeno per le 4 settimane precedenti l’inizio della terapia stabilita nel protocollo
10. Pazienti fertili dovranno effettuare il test di gravidanza o delle urine entro 7 giorni dall’inizio del trattamento, il cui risultato dovrà essere negativo. Inoltre dovranno astenersi dall’avere rapporti sessuali a partire dallo screening fino a 180 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio o munirsi di adeguati metodi contraccettivi durante tutto il periodo dello studio. Pazienti non fertili di età =45 anni che non hanno il ciclo mestruale da più di un anno. Pazienti che sono state amenorroiche per meno di 2 anni senza storia di isterectomia e ooforectomia con valori dell’ormone follicolo stimolante allo screening nel range corrispondente ad una situazione di post-menopausa. Pazienti che hanno subito isterectomia, ooforectomia bilaterale o legatura delle tube (l’avvenuta isterectomia o ooforectomia deve essere confermata mediante risultati medici o mediante ultrasuoni, la legatura delle tube deve essere confermata da risultati medici, altrimenti la paziente deve essere disposta ad utilizzare due metodi contraccettivi adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio).
11. Le pazienti in allattamento che acconsentono a non allattare per tutta la durata dello studio fino ai 180 giorni successivi all’ultima dose del trattamento in studio.
12. Capacità di comprendere le procedure dello studio e consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient simultaneously enrolled in any interventional clinical trial
2. Invasive cancer other than ovarian cancer within 2 years (except basal or squamous cell carcinoma of the skin that has been definitely treated)
3. Patient with known, symptomatic brain or leptomeningeal metastases
4. Patient with immunocompromised status
5. Patient with known active hepatic disease
6. Prior treatment with a known PARP inhibitor
7. Patient who has had major surgery = 3 weeks prior to initiating protocol therapy and participant must have recovered from any surgical effects.
8. Patient who has received investigational therapy = 4 weeks, or within a time interval less than at least 5 half-lives of the investigational agent, whichever is shorter, prior initiating protocol therapy.
9. Patient has had radiation therapy encompassing >20% of the bone marrow within 2 weeks prior to day 1 of protocol therapy
10. Patient has had any radiation therapy within 1 week prior to day 1 of protocol therapy.
11. Patient with known hypersensitivity to niraparib components or excipients.
12. Patient has received a transfusion (platelets or red blood cells) = 4 weeks prior to initiating protocol therapy.
13. Patient has received colony stimulating factors (e.g., granulocyte colony-stimulating factor, granulocyte macrophage colony stimulating factor, or recombinant erythropoietin) within 4 weeks prior initiating protocol therapy.
14. Patient has had any known Grade 3 or 4 anemia, neutropenia or thrombocytopenia due to prior chemotherapy that persisted > 4 weeks and was related to the most recent treatment.
15. Patient with any known history of myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML)
16. Patient with a serious, uncontrolled medical disorder. Examples include, but are not limited to, nonmalignant systemic disease, active, uncontrolled infection, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 90 days) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent |
1. Pazienti già arruolate in un altro studio di tipo interventistico
2. Presenza di cancro invasivo oltre il cancro ovarico nei 2 anni precedenti l’arruolamento (ad eccezione del carcinoma della pelle basocellulare o a cellule squamose che è stato trattato definitivamente)
3. Pazienti con sintomi di metastasi cerebrali o leptomeningee
4. Pazienti immunocompromesse
5. Pazienti con patologie epatiche
6. Pazienti che hanno già effettuato trattamenti precedenti con PARP inibitori
7. Pazienti che hanno subito un intervento importante nelle 3 settimane precedenti l’inizio della terapia stabilita dal protocollo e che hanno riportato una qualsiasi sequela della chirurgia ancora non risolta
8. Pazienti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia in studio oppure in un intervallo di tempo inferiore alle 5 emivite del farmaco stesso
9. Pazienti che hanno effettuato una radioterapia che ha coinvolto il 20% o più del midollo osseo nelle 2 settimane precedenti l’inizio di Niraparib
10. Pazienti che hanno effettuato qualsiasi radioterapia 1 settimana prima dell’inizio di Niraparib
11. Pazienti con nota ipersensibilità al Niraparib o ai suoi eccipienti.
12. Pazienti che hanno ricevuto una trasfusione (di piastrine o di globuli rossi) nelle 4 settimane prima dell’inizio della terapia prevista dal protocollo.
13. Pazienti che hanno ricevuto fattori stimolanti le colonie (e.g. fattori stimolanti le colonie granulocitarie, fattori stimolanti le colonie granulocitarie-macrofagiche) nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia prevista dal protocollo.
14. Pazienti che hanno sperimentato anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 con una durata superiore alle 4 settimane durante l’ultima linea di trattamento ricevuto.
15. Pazienti con storia di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML)
16. Pazienti affette da una malattia seria non controllata. Esempi sono: patologia sistemica non maligna, un’infezione attiva non controllata, aritmia ventricolare non controllabile, recente infarto del miocardio (nei 90 giorni precedenti l’inizio della terapia prevista dal protocollo), epilessia maggiore incontrollata, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, o disturbi psichiatrici che non consentono l’ottenimento del consenso informato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of patients experiencing a grade =3 thrombocytopenia during the first three cycles. |
| Percentuale di pazienti che sperimentano trombocitopenia di grado =3 durante i primi tre cicli di terapia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the first three cycles |
| Nei primi 3 cicli di terapia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Rate of patients experiencing a grade =3 thrombocytopenia during the first six cycles; Maximum toxicity grade experienced by each patient, for each toxicity, according to NCI-CTCAE v. 4.03; Patients experiencing grade 3-4 toxicities for each toxicity; Type, frequency and nature of SAEs; Patients with at least a SAE; Patients with at least a SADR; Patients with at least a SUSAR; PFS-6: PFS rate at 6 months, defined as the proportion of patients alive and free from progression at 6 months after randomization.; PFS, defined as the time from the date of treatment randomization to the date of first documentation of progression or death whichever occurs first.; OS at 24 months, defined as the rate of patients who are alive at 24 months from randomization; Pharmacokinetics: Trough level of niraparib concentration at steady state (Css) and peak level at 2 hours after dosing.; Compliance
o Number of administered cycles
o Frequency and reasons for drug discontinuation and treatment modification (suspension, dose reduction).
o Dose intensity |
Percentuale di pazienti che sperimentano un grado di trombocitopenia =3 durante i primi 6 cicli di terapia; Massimo grado di tossicità registrata per ciascuna paziente, per ciascuna tossicità, in accordo con NCI-CTCAE v. 4.03; Pazienti che sperimentano tossicità di grado 3-4 per ciascuna tossicità; Tipo, frequenza e natura dei SAE; Pazienti che sperimentano almeno un SAE; Pazienti che sperimentano almeno una SADR; Pazienti che sperimentano almeno una SUSAR; PFS-6: percentuale di PFS a 6 mesi, definita come la quota di pazienti viva e libera da progressione a 6 mesi dalla randomizzazione.; PFS, definita come il tempo che intercorre dalla data di randomizzazione alla data di prima progressione documentata o morte a seconda di quale si verifichi prima.; OS a 24 mesi, definita come la percentuale di pazienti che sono vive a 24 mesi dalla randomizzazione; Farmacocinetica: Valutata mediante la concentrazione di niraparib allo stato stazionario (Css) e la concentrazione al picco (cioè 2 ore dopo la dose).; Compliance
o Numero di cicli effettuati
o Frequenza e ragioni che hanno portato all’interruzione del farmaco e modifiche del trattamento (sospensione momentanea, riduzione della dose)
o Intensità della dose |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the first six cycles; During the study; During the study; During the study; During the study; During the study; During the study; Six months after randomization; As clinical practice; 24 months from randomization; Cycle 1 at day 1 and 15; cycle 2 and 3 at day 1;c ycle 4 at day 1 and 15 only if dose escalated; on day 1 of any cycle in which the dose is reduced for the first time and on day 1 of the subsequent cycle.; During the study |
| Nei primi 6 cicli di terapia; Durante l'intero studio; Durante l'intero studio; Durante l'intero lo studio; Durante l'intero studio; Durante l'intero studio; Durante l'intero studio; Sei mesi dopo la randomizzazione; Secondo pratica clinica; 24 mesi dalla randomizzazione; Al ciclo 1 giorno 1, 15; al ciclo 2 giorno 1; al ciclo 3 giorno 1; al ciclo 4 giorno 1 e 15 solo se la dose è aumentata; al ciclo che corrisponde con una possibile riduzione della dose al giorno 1 e in questo caso al giorno 1 del ciclo successivo.; Durante l'intero studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte randomizzata e non randomizzata |
| Randomized and non randomized part |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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