| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dyskinesia in cerebral palsy (DCP) |
| Discinesia en la parálisis cerebral (DPC) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dyskinesia in cerebral palsy (DCP) |
| Discinesia en la parálisis cerebral (DPC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of TEV-50717 to reduce the severity of dyskinetic involuntary movements associated with CP. |
El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia del TEV-50717 para
reducir la gravedad de los movimientos discinéticos involuntarios asociados a la PC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
A secondary objective is to evaluate the specific efficacy parameters of TEV-50717 beyond the measure of the primary objective.
A secondary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of TEV-50717. |
Uno de los objetivos secundarios es evaluar los parámetros de eficacia
específicos del TEV-50717 más allá de la medida del objetivo principal.
Uno de los objetivos secundarios del estudio es evaluar la seguridad y
tolerabilidad del TEV-50717. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is 6 through 18 years of age (inclusive) at baseline.
2.Patient weighs at least 26 pounds (12 kg) at baseline.
3.Patient has had CP symptoms since infancy (≤2 years), and CP is judged by the investigator to be of a nonprogressive nature (Monbaliu et al 2017, Wimalasundera et al 2016).
4.Patient has a diagnosis of DCP according to the Surveillance of Cerebral Palsy in Europe criteria (Cans 2000).
5.Patient has a total raw score of ≥10 on the MD-CRS part II items at the baseline visit, based on investigator scoring.
6.Patient’s symptoms are causing functional problems determined by a Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) score of 4 or greater based on investigator scoring.
7.Choreiform is the prevalent movement disorder as assessed by the EAB at screening.
8.Patient is able to swallow study medication whole.
9.Patient and caregiver/adult are willing to adhere to the medication regimen and to comply with all study procedures.
10.Patient is in good general health, as indicated by medical and psychiatric history, as well as physical and neurological examination.
11.In the investigator’s opinion, the patient and caregiver/adult have the ability to understand the nature of the study and its procedures, and the patient is expected to complete the study as designed.
12.Patient and caregiver/adult provided written informed consent according to local regulations (eg, for patients/adolescents, the patient has provided written assent and/or co-consent for patients 14 years of age and older, as appropriate).
13.Females who are postmenarchal or ≥12 years of age may be included only if they have a negative beta human chorionic gonadotropin (β HCG) test at baseline or are sterile. Definitions of sterile, premenarchal, and postmenarchal are given in Appendix F.
14.Females who are postmenarchal or ≥12 years of age whose male partners are potentially fertile (ie, no vasectomy) must use highly effective birth control methods for the duration of the study (ie, starting at screening) and for 30 days after the last dose of IMP. Further details are included in Appendix F of the protocol. |
1. Deben tener entre 6 y 18 años (ambos inclusive) al inicio.
2. Deben pesar al menos 12 kg (26 lb) al inicio.
3. El paciente debe haber tenido síntomas de PC desde la primera
infancia (2 años o menos) y el investigador considera que esta es de
naturaleza no progresiva (Monbaliu et al 2017, Wimalasundera et al
2016).
4. El paciente ha recibido el diagnóstico de DPC conforme a los criterios
de vigilancia de la parálisis cerebral en Europa (Cans 2000).
5. El paciente tiene una puntuación total de 10 o más en el MD-CRS parte
II en la visita inicial, según la calificación del investigador.
6. Los síntomas del paciente causan problemas funcionales
determinados por una CGI-S de 4 o superior según la calificación del
investigador.
7. Los movimientos coreiformes son el trastorno del movimiento
predominante según se evaluó en la selección.
8. El paciente es capaz de tragar entero el medicamento del estudio.
9. El paciente y el cuidador o el adulto están dispuestos a observar la
pauta posológica y a cumplir todos los procedimientos del estudio.
10. El paciente presenta un buen estado de salud general, como indican
sus antecedentes médicos y psiquiátricos, así como la exploración física y neurológica.
11. En opinión del investigador, el paciente y el cuidador o el adulto
tienen la capacidad de entender la naturaleza del estudio y sus
procedimientos, y se espera que el paciente finalice el estudio como está
diseñado.
12. El paciente y el cuidador o el adulto han facilitado el consentimiento
informado por escrito según la normativa local (p. ej., en el caso de los
pacientes/adolescentes, el paciente ha facilitado el asentimiento por
escrito o el consentimiento conjunto para pacientes de 14 años o más,
según proceda).
13. Puede incluirse a mujeres posmenárquicas de 12 años o más solo si
dan negativo en una prueba de gonadotropina coriónica humana-β al
inicio o son estériles. Las definiciones de estéril, premenárquica y
posmenárquica se suministran en el apéndice F.
14. Las mujeres posmenárquicas de 12 años o más cuyas parejas masculinas sean potencialmente fértiles (es decir, no vasectomizadas)
deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio (es decir, empezando en la selección) y durante 30 días después de la última dosis del PEI. En el apéndice F se incluye más
información. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.a. Patient has a predominant movement disorder other than dyskinesia.
b. Patient’s predominant motor symptoms are dystonic.
c. Patient’s predominant motor symptoms are spastic.
d. Patient has another other movement disorder that could impair the motor assessment in the MD-CRS part II.
e. Patient has choreiform movement disorder that has not been consistent throughout the life of the patient.
2.Patient has clinically significant depression at screening or baseline.
Note: Patients receiving antidepressant therapy may be enrolled if on a stable dose for at least 6 weeks before screening.
3.Patient has a history of suicidal intent or related behaviors within 2 years of screening:
Previous intent to act on suicidal ideation with a specific plan, irrespective of level of ambivalence, at the time of suicidal thought
Previous suicidal preparatory acts or behavior
4.Patient has a history of a previous actual, interrupted, or aborted suicide attempt.
5.Patient has a first-degree relative who has completed suicide.
6.Patient who is currently receiving or who, in the last 4 months, has received botulinum neurotoxin (BoNT) in an investigational clinical trial.
Note: Patients may be included in the study if they have at least 2 treatments of Food and Drug Administration-approved BoNT at a regular interval (eg, every 3 to 4 months), in reasonably stable dosages and locations (subject to investigator’s judgement) to treat lower limb spasticity or dystonia, and if they are expected to continue this stable regimen of BoNT injections for the duration of this study. The patient is expected to continue on this stable regimen of BoNT injections on a regularly scheduled interval every 3 months for the duration of this study. The injection for spasticity or dystonia must be in a muscular region that is separate from the main areas affected by choreiform movement disorder.
Note: Patients who received BoNT injections more than 4 months before screening and who do not plan to continue these injections may be considered for this study.
7.Patient has received any of the following concomitant medications for dystonia or chorea within the specified exclusionary windows of screening:
Within 3 months: depot neuroleptics
Within 30 days: tetrabenazine, deutetrabenazine, or valbenazine
Within 21 days: reserpine
Within 14 days: neuroleptics (oral), typical and atypical antipsychotics (see Appendix H), metoclopramide, levodopa, dopamine agonists, and MAOIs
Note: Use of benzodiazepines, muscle relaxants, trihexyphenidyl, baclofen (oral and intrathecal), gabapentin, and levetiracetam is allowed if the dosing has been stable for at least 4 weeks before screening.
Note: Use of topiramate (up to 200 mg/day) is allowed if dosing has been stable for at least 4 weeks before screening.
8.Patient has received treatment with stem cells, deep brain stimulation, transmagnetic stimulation, or transcranial direct current stimulation for treatment of abnormal movements or CP within 6 months of the screening visit, or the patient is not in a stable clinical condition.
9.Patient has recent surgical procedure or is anticipated to have a surgical procedure during the study that, in the opinion of the investigator, makes the patient unsuitable for the study.
10.Patient has a severe mental disability or an unstable or serious medical illness (eg, epilepsy) at screening or baseline that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the patient’s ability to participate in this study.
11.Patient has a QT interval corrected for heart rate using Fridericia’s formula (QTcF) value >450 msec on 12-lead ECG at screening.
12.Patients with a history of torsade de pointes, congenital long QT syndrome, bradyarrhythmias, other cardiac arrhythmias, or uncompensated heart failure.
13. Patient has evidence of hepatic impairment, as indicated by the following:
Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2.5 × the upper limit of the normal range (ULN) at screening
Alkaline phosphatase (ALP) or total bilirubin >2 × ULN at screening
Note: Patients with Gilbert’s syndrome are eligible to participate if approved by the medical monitor.
Note: Patients with abnormalities in 2 or more of the following clinical laboratory parameters must be approved for enrollment by the medical monitor: AST, ALT, ALP, and total bilirubin.
14. Patient has evidence of clinically significant renal impairment, indicated by a serum creatinine >1.5 × ULN at screening.
15. Patient has a known allergy to any of the components of the IMP.
16. Patient has participated in an investigational drug or device study and received IMP/intervention within 30 days or 5 drug half-lives of screening, whichever is longer.
17. Patient is pregnant or breastfeeding.
For additional exclusion criteria please refer to the protocol. |
1.a.El paciente tiene trastorno de movimiento predominante que no es
discinesia.
b.Los síntomas motores predominantes de paciente son distónicos
c.Los síntomas motores predominantes de paciente son espásticos
d.El paciente tiene otro trastorno de movimiento que podría dificultar
valoración motora en MD-CRS parte II
e.El paciente presenta trastorno de movimiento coreiforme que no ha
sido sostenido durante toda su vida
2.El paciente padece depresión clínicamente significativa en momento de selección o a inicio
Nota:pacientes que reciben antidepresivos pueden incluirse si toman dosis estable desde al menos 6 semanas antes de selección
3.El paciente tiene antecedentes de intento de suicidio o conductas
relacionadas en 2 años anteriores selección:Intento anterior de actuar
conforme a ideas suicidas con plan concreto,independiente de grado de
ambivalencia,en momento de pensamiento suicida
Actos preparatorios o conducta suicida anterior
4.El paciente tiene antecedentes de intento de suicidio real,interrumpido
o abortado
5.El paciente tiene familiar,primer grado,que ha consumado suicidio
6.El paciente recibe o ha recibido en últimos 4 meses antes de
selección,neurotoxina botulínica(NTB)en ensayo clínico de investigación
Nota:pacientes pueden incluirse en estudio si han recibido al menos dos
tratamientos con NTB aprobada por Administración Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos(Food and Drug Administration)
intervalos regulares(p.ej cada 3-4 meses)dosis y ubicaciones
razonablemente estables(sujeto a criterio investigador)para tratar
espasticidad o distonía de extremidades inferiores,y se espera que continúen esta pauta posológica estable de inyecciones NTB durante
todo estudio.Se prevé que paciente continúe esta pauta estable de
inyecciones NTB a intervalos regulares programados cada tres meses durante todo estudio.La inyección para espasticidad o distonía debe administrarse en región muscular separada de principales áreas afectadas por trastorno de movimiento coreiforme
Nota:pueden tenerse en cuenta para estudio pacientes que recibieron
inyecciones NTB más de 4 meses antes de selección y que no tengan
previsto recibir más
7.El paciente ha recibido alguno de siguientes medicamentos de forma
simultánea para distonía o corea en intervalos exclusivos especificados
de selección:
En 3 meses anteriores:neurolépticos liberación prolongada
En 30 días anteriores:tetrabenazina,deutetrabenazina o valbenazina
En 21 días anteriores:reserpina
En 14 días anteriores:neurolépticos(orales),antipsicóticos clásicos y
atípicos(véase el apéndice H),metoclopramida,levodopa,agonistas dopamina e inhibidores monoaminooxidasa
Nota:uso de benzodiazepinas, relajantes musculares,trihexifenidilo,
baclofeno(oral e intratecal), gabapentina y levetiracetam está permitido si dosis se ha mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de selección
Nota:uso de topiramato(hasta 200 mg/día) está permitido si dosis ha
sido estable durante al menos 4 semanas antes selección
8.El paciente ha recibido tratamiento con células madre,estimulación
cerebral profunda,estimulación transmagnética o estimulación
transcraneal de corriente continua para tratamiento movimientos
anómalos o PC en 6 meses anteriores visita de selección,o el paciente
no presenta cuadro clínico estable
9.El paciente se ha sometido a procedimiento quirúrgico reciente o prevé que someta a procedimiento quirúrgico durante el estudio,en opinión de investigador,hace que paciente no sea apto para estudio
10.El paciente padece discapacidad mental grave o enfermedad física
grave o inestable(p. ej epilepsia)en momento de selección o inicio, en
opinión de investigador,podría poner en peligro o alterar capacidad de
paciente para participar en estudio
11.El paciente tiene intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca con valor de fórmula Fridericia de más 450 ms en ECG de 12 derivaciones en momento de selección
12.El paciente cuenta antecedentes de taquicardia ventricular
helicoidal,síndrome QT largo congénito,bradiarritmias,otras arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca descompensada
13.El paciente presenta signos de disfunción hepática,indicada por
valores siguientes:
Niveles aspartato aminotransferasa(AST) o alanina aminotransferasa
(ALT)superiores a 2,5 veces límite superior de normalidad(LSN) en
momento selección
Fosfatasa alcalina(ALP) o bilirrubina total más de doble de LSN
Nota:los pacientes con síndrome de Gilbert son aptos para participan si
autoriza supervisor médico
Nota:inclusión de pacientes con anomalías en dos o más de siguientes
parámetros analíticos debe ser aprobada por supervisor
médico:AST,ALT,ALP y bilirrubina total
14.El paciente presenta signos de deterioro renal clínicamente
significativo,indicado mediante nivel creatinina sérica >1,5 LSN en
selección
15.El paciente presenta alergia conocida a cualquiera componentes de PEI.
Para conocer criterios de exclusión adicionales,consulte el protocolo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from baseline to week 15 in the MD-CRS part II total score (movement disorder severity, centrally read) (TEV-50717 versus placebo). |
El criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio entre el
valor inicial y el de la semana 15 en la puntuación total de la parte II del
MD-CRS de lectura centralizada (el TEV-50717 comparado con el
placebo). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoints (TEV-50717 versus placebo) are the following:
•MD-CRS part I total score (general assessment, centrally read) change from baseline to week 15
•CaGI-I Scale (global, caregiver rated) at week 15
•CGI-I Scale (global, physician rated) at week 15
Other efficacy measures and endpoints (TEV-50717 versus placebo) include the following:
•MD-CRS Global Index (calculated from MD CRS parts I and II total scores)
•UHDRS-TMS
•UHDRS-TMC
•UHDRS-TMD
•PEDI-CAT (ADL, parent/caregiver completed, content-balanced version)
•The CP module of the PedsQL (QoL, patient/caregiver)
•PGI-I Scale (global, patient/caregiver)
•CGI-S Scale (global, physician rated)
•CaGI-I response, defined as patients who are described by the caregiver as “Much Improved” or “Very Much Improved” in the CaGI-I score
•CGI-I response, defined as patients who are described as “Much Improved” or “Very Much Improved” in the CGI-I score
•CGI-S response, defined as patients who have a reduction of ≥1 point in the CGI-S score
•PGI-I response, defined as patients who are described as “Much Improved” or “Somewhat Improved” in the PGI-I score
The safety variables include adverse events (and the number of patients who withdraw from the study due to adverse events), vital signs, laboratory tests (hematology, chemistry, and urinalysis), ECG measurements, CBCL, ESRS, ESS, and the children’s C-SSRS. |
Los criterios secundarios de valoración clave son los siguientes:
1. Cambio desde el inicio hasta la semana 15 en la puntuación total de la
parte I del MD-CRS con lectura centralizada (el TEV-50717 en
comparación con el placebo)
2. CaGI-I en la semana 15 (el TEV-50717 comparado con el placebo)
3. CGI-I en la semana 15 (el TEV-50717 comparado con el placebo)
Otras medidas y criterios de valoración de la eficacia (TEV-50717 en
comparación con placebo) son los siguientes:
• Índice global MD-CRS (calculado a partir de las puntuaciones totales
de las partes I y II del MD-CRS)
• Escala unificada de clasificación de la corea de Huntington -
Puntuación motora total (UHDRS-TMS)
• Escala unificada de clasificación de la corea de Huntington - Corea
máxima total (UHDRS-TMC)
• Escala unificada para la valoración de la corea de Huntington - Distonía
máxima total (UHDRS-TMD)
• Inventario para la evaluación pediátrica de la discapacidad - Prueba
adaptada para el ordenador (PEDI-CAT) (actividades de la vida
cotidiana, cumplimentado por el progenitor o cuidador, versión de
contenido equilibrado)
• El módulo de PC del inventario de calidad de vida pediátrica (PedsQL)
(calidad de vida, paciente/cuidador)
• Escala de impresión global de mejoría por parte del paciente ([PGI-I]
global, paciente/cuidador)
• Impresión clínica global de gravedad ([CGI-S), global, calificada por el
médico)
• Respuesta CaGI-I, definida como la de aquellos pacientes de los que el
cuidador afirma que han «Mejorado mucho» o «Mejorado muchísimo»
en la puntuación CaGI-I
• Respuesta CGI-I, definida como la de los pacientes de los que el
cuidador afirma que han «Mejorado mucho» o «Mejorado muchísimo»
en la puntuación CGI-I
• Respuesta CGI-S, definida como la de los pacientes que presentan una
reducción de 1 o más en la puntuación CGI-S
• Respuesta PGI-I, definida como la de los pacientes de los que se
afirma que han «Mejorado mucho» o «Mejorado algo» en la puntuación
PGI-I
Las variables de seguridad son los acontecimientos adversos (y el
número de pacientes que se retiran del estudio debido a acontecimientos
adversos), las constantes vitales, los análisis (hematología, bioquímica y
análisis de orina), las mediciones del ECG, CBCL, ESRS, ESS y el C-SSRS
en niños. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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