| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dyskinesia in cerebral palsy (DCP) |
| Discinesia nella paralisi cerebrale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dyskinesia in cerebral palsy (DCP) |
| Discinesia nella paralisi cerebrale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068804 |
| E.1.2 | Term | Athetoid cerebral palsy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of TEV-50717 to reduce the severity of dyskinetic involuntary movements associated with CP. |
| L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare l’efficacia di TEV-50717 nel ridurre la gravità di movimenti discinetici involontari associati alla paralisi cerebrale (CP). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
A secondary objective is to evaluate the specific efficacy parameters of TEV-50717 beyond the measure of the primary objective.
A secondary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of TEV-50717. |
Un obiettivo secondario è valutare specifici parametri di efficacia di TEV-50717 al di là della misurazione dell'obiettivo primario.
Un obiettivo secondario dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di TEV-50717. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is 6 through 18 years of age (inclusive) at baseline.
2.Patient weighs at least 26 pounds (12 kg) at baseline.
3.Patient has had CP symptoms since infancy (=2 years), and CP is judged by the investigator to be of a non-progressive nature.
4.Patient has a diagnosis of DCP according to the Surveillance of Cerebral Palsy in Europe criteria.
5.Patient has an MD-CRS part II total score of =10 at the baseline visit, based on investigator scoring of chorea.
6.Patient's symptoms are causing functional problems determined by a CGI-S score of 4 or greater based on investigator scoring.
7.Choreiform is the predominant (ie, the main cause of impairment or distress) movement disorder as assessed at screening.
8.Patient is able to swallow study medication whole.
9.Patient and caregiver are willing to adhere to the medication regimen and to comply with all study procedures.
10.Patient is in good general health, as indicated by medical and psychiatric history, as well as physical and neurological examination.
11.In the investigator's opinion, the patient and caregiver have the ability to understand the nature of the study and its procedures, and the patient is expected to complete the study as designed.
12.For a patient who is a minor, the parent(s)/legal guardian(s) provide written informed consent, and the patient provides assent (in accordance with local regulations). Adult patients provide their own written informed consent (in accordance with local regulations).
13.Caregivers provide written informed consent after being assigned the role by an adult patient, or if this role is delegated by the parent/legal guardian of a patient who is a minor.
14.Females who are postmenarchal or =12 years of age may be included only if they have a negative beta-human chorionic gonadotropin test at baseline or are sterile. Definitions of sterile, premenarchal, and postmenarchal are given in Appendix F.
15.Females who are postmenarchal or =12 years of age whose male partners are potentially fertile (ie, no vasectomy) must use highly effective birth control methods for the duration of the study (ie, starting at screening) and for 30 days after the last dose of IMP. Further details are included in Appendix F of the protocol. |
1. Paziente con età da 6 fino a 18 anni (compresi) al basale.
2. Paziente con peso di almeno 12 kg al basale.
3. Paziente con sintomi di CP sin dall’infanzia (=2 anni) e CP giudicata di natura non progressiva dallo sperimentatore ((Monbaliu et al 2017, Wimalasundera et al 2016).
4. Paziente con diagnosi di DCP in base ai criteri di Sorveglianza della paralisi cerebrale in Europa (Cans
2000).
5. Il/la paziente ha un punteggio non elaborato totale =10 agli argomenti della parte II del MD-CRS alla visita basale, in base al punteggio dello sperimentatore sulla corea.
6. I problemi del/la paziente stanno provocando problemi funzionali stabiliti da un punteggio dell’Impressione della gravità complessiva clinica (CGI-S) maggiore o uguale a 4 in base al punteggio dello sperimentatore.
7. Il disturbo del movimento prevalente valutato dalla EAB allo screening è coreiforme (ossia, la principale causa di compromissione o disagio).
8. Il/la paziente è in grado di deglutire il medicinale in studio intero.
9. Il/la paziente e il caregiver/adulto vogliono aderire alla posologia del farmaco e conformarsi alle procedure dello studio.
10. Il/la paziente è in buono stato di salute generale, come indicato dall’anamnesi clinica e psichiatrica, nonché dall’esame obiettivo e neurologico.
11. A parere dello sperimentatore, il/la paziente e il caregiver/l’adulto hanno la capacità di comprendere la natura dello studio e le sue procedure, e ci si aspetta che il paziente completi lo studio come programmato.
12. Per un/a paziente minorenne, i genitori/tutori legali devono fornire il consenso informato scritto e il/la paziente deve fornire il proprio assenso (conformemente alle normative locali). I/Le pazienti adulti/e devono fornire il proprio consenso informato scritto (conformemente alle normative locali).
13. I caregiver devono fornire un consenso informato scritto dopo l'assegnazione del ruolo da parte di un/a paziente adulto/a o se questo ruolo viene delegato dal genitore/tutore legale di un/a paziente minorenne.
14. Le pazienti di sesso femminile post-menarca o con età =12 anni possono essere incluse solo se sono negative al test per la gonadotropina corionica umana (ß HCG) al basale o sono sterili. Le definizioni di sterile, pre-menarca e post-menarca sono fornite nell’Appendice F.
15. Le pazienti di sesso femminile post-menarca o con età =12 anni, i cui partner sono potenzialmente fertili (cioè non vasectomizzati) devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata dello studio (ad es. iniziando dallo screening) e per 30 giorni dopo l’ultima dose di IMP. Ulteriori dettagli sono inclusi nell’Appendice F del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.a. Patient has a predominant movement disorder other than dyskinesia.
b. Patient's predominant motor symptoms are dystonic.
c. Patient's predominant motor symptoms are spastic.
d. Patient has another other movement disorder that could impair the motor assessment in the MD-CRS part II.
e. Patient has choreiform movement disorder that has not been consistent throughout the life of the patient.
2.Patient has clinically significant depression at screening or baseline. Note: Patients receiving antidepressant therapy may be enrolled if on a stable dose for at least 6 weeks before screening.
3.Patient has a history of suicidal intent or related behaviors within 2 years of screening:
Previous intent to act on suicidal ideation with a specific plan, irrespective of level of ambivalence, at the time of suicidal thought
Previous suicidal preparatory acts or behavior
4.Patient has a history of a previous actual, interrupted, or aborted suicide attempt.
5.Patient has a first-degree relative who has completed suicide.
6.Patient who is currently receiving or who, in the last 4 months before screening, has received botulinum neurotoxin (BoNT) in an investigational clinical trial. Note: Patients may be included in the study if they have at least 2 treatments of Food and Drug Administration-approved BoNT at a regular interval (eg, every 3 to 4 months), in reasonably stable dosages and locations (subject to investigator's judgement) to treat lower limb spasticity or dystonia, and if they are expected to continue this stable regimen of BoNT injections for the duration of this study. The patient is expected to continue on this stable regimen of BoNT injections on a regularly scheduled interval every 3 months for the duration of this study. The injection for spasticity or dystonia must be in a muscular region that is separate from the main areas affected by choreiform movement disorder. Note: Patients who received BoNT injections more than 4 months before screening and who do not plan to continue these injections may be considered for this study.
7.Patient has received any of the following concomitant medications for dystonia or chorea within the specified exclusionary windows of screening:
Within 3 months: depot neuroleptics
Within 30 days: tetrabenazine, deutetrabenazine, or valbenazine
Within 21 days: reserpine
Within 14 days: neuroleptics (oral), typical and atypical antipsychotics (see Appendix H), metoclopramide, levodopa, dopamine agonists, and MAOIs Note: Use of benzodiazepines, muscle relaxants, trihexyphenidyl, baclofen (oral and intrathecal), gabapentin, and levetiracetam is allowed if the dosing has been stable for at least 4 weeks before screening. Note: Use of topiramate (up to 200 mg/day) is allowed if dosing has been stable for at least 4 weeks before screening.
8.Patient has received treatment with stem cells, deep brain stimulation, transmagnetic stimulation, or transcranial direct current stimulation for treatment of abnormal movements or CP within 6 months of the screening visit, or the patient is not in a stable clinical condition.
9.Patient has recent surgical procedure or is anticipated to have a surgical procedure during the study that, in the opinion of the investigator, makes the patient unsuitable for the study.
10.Patient has a severe mental disability or an unstable or serious medical illness (eg, epilepsy) at screening or baseline that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the patient's ability to participate in this study.
Spazio insufficiente, per tutti gli altri criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo. |
1.a. Il/La paziente soffre di un disturbo predominante del movimento diverso dalla discinesia.
b. I sintomi motori predominanti del/della paziente sono distonici.
c. I sintomi motori predominanti del/della paziente sono spastici.
d. Il/La paziente soffre di un altro disturbo del movimento che potrebbe compromettere la valutazione motoria della parte II dell'MD-CRS.
e. Il/La paziente soffre di un disturbo coreiforme del movimento che non è stato costante per l'intera vita del/della paziente.
2. Il/La paziente soffre di depressione clinicamente significativa allo screening o al basale.
Nota: i/le pazienti sottoposti/e a terapia antidepressiva possono essere arruolati/e se assumono una dose stabile da almeno 6 settimane prima dello screening.
3. Il/La paziente ha pregressi di intenti suicidari o comportamenti correlati nei 2 anni antecedenti lo screening:
Intenzione pregressa di agire in base all'ideazione suicidaria con un piano specifico, a prescindere dal livello di ambivalenza, al momento del pensiero suicidario.
Atti o comportamenti preparatori suicidari in passato.
4. Il/La paziente ha avuto eventi pregressi di tentativi reali, interrotti o non riusciti di suicidio.
5. Il/La paziente ha un/a parente di primo grado che si è suicidato/a.
6. Il/La paziente sta ricevendo o, negli ultimi 4 mesi prima dello screening, ha ricevuto neurotossina botulinica (BoNT) in uno studio clinico sperimentale.
Nota: i/le pazienti possono essere inclusi/e nello studio se, al fine di trattare la spasticità o la distonia degli arti inferiori, sono sottoposti/e ad almeno 2 trattamenti di BoNT approvati dalla Food and Drug Administration a un intervallo regolare (ad esempio, ogni 3 o 4 mesi), a dosi e in sedi ragionevolmente stabili (a giudizio dello sperimentatore) e se ci si aspetta che continuino questo regime stabile di iniezioni di BoNT per tutta la durata dello studio. Il/La paziente è tenuto/a a continuare questo regime stabile di iniezioni di BoNT a un intervallo di tempo regolarmente programmato ogni 3 mesi per la durata di questo studio. L'iniezione per spasticità o distonia deve avvenire in una sede muscolare diversa dalle principali aree interessate dal disturbo coreiforme del movimento.
Nota: per questo studio è possibile prendere in considerazione i/le pazienti sottoposti/e a iniezioni di BoNT per più di 4 mesi prima dello screening e che non prevedono di continuare queste iniezioni.
7. Il/La paziente ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti farmaci concomitanti per distonia o corea entro le finestre temporali di esclusione specificate per lo screening:
¿ Entro 3 mesi: neurolettici depot
¿ Entro 30 giorni: tetrabenazina, deutetrabenazina o valbenazina
¿ Entro 21 giorni: reserpina
¿ Entro 14 giorni: neurolettici (orali), antipsicotici tipici e atipici (cfr. Allegato H), metoclopramide, levodopa, agonisti della dopamina e inibitori della monoamino ossidasi
Nota: è consentito l'uso di benzodiazepina, miorilassanti, triesifenidile, baclofen (orale e intratecale), gabapentin e levetiracetam se la dose è rimasta stabile per almeno 4 settimane prima dello screening.
Nota: è consentito l'uso di topiramato (fino a 200 mg/die) se la dose è rimasta stabile per almeno 4 settimane prima dello screening.
8. Il/La paziente è stato/a sottoposto/a a trattamento con cellule staminali, stimolazione cerebrale profonda, stimolazione transmagnetica o stimolazione transcranica in corrente continua per il trattamento di movimenti anomali o della CP entro 6 mesi dalla visita di screening, oppure il/la paziente non è in una condizione clinica stabile.
Spazio insufficiente, per tutti gli altri criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from baseline to week 15 in the MD-CRS part II total score (movement disorder severity, centrally read) (TEV-50717 versus placebo). |
| L'endpoint primario di efficacia è la variazione, dal basale alla settimana 15, nel punteggio totale dell'MD-CRS - Parte II (gravità dei disturbi del movimento, scala letta a livello centrale) (TEV-50717 versus placebo). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoints (TEV-50717 versus placebo) are the following:
•MD-CRSpart I total score (general assessment, centrally read) change from baseline to week 15
•CaGI-I Scale (global, caregiver rated) at week 15
•CGI-I Scale (global, physician rated) at week 15
Other efficacy measures and endpoints (TEV-50717 versus placebo) include the following:
•MD-CRS part I total score (general assessment, centrally read) change from baseline to week 15
•UHDRS-TMS
•UHDRS-TMC
•UHDRS-TMD
•PEDI-CAT (ADL, parent/caregiver completed, content-balanced version)
•The CP module of the PedsQL (QoL, patient/caregiver)
•PGI-I Scale (global, patient/caregiver)
•CGI-S Scale (global, physician rated)
•CaGI-I response, defined as patients who are described by the caregiver as "Much Improved" or "Very Much Improved" in the CaGI-I score
•CGI-I response, defined as patients who are described as "Much Improved" or "Very Much Improved" in the CGI-I score
•CGI-S response, defined as patients who have a reduction of =1 point in the CGI-S score
•PGI-I response, defined as patients who are described as "Much Improved" or "Somewhat Improved" in the PGI-I score
The safety variables include adverse events (and the number of patients who withdraw from the study due to adverse events), vital signs, laboratory tests (hematology, chemistry, and urinalysis), ECG measurements, CBCL, ESRS, ESS, and the children’s C-SSRS |
Gli endpoint secondari chiave dell’efficacia (TEV-50717 versus placebo) sono i seguenti:
• Punteggio totale dell'MD-CRS - Parte I (valutazione generale, lettura effettuata a livello centrale), variazione dal basale alla settimana 15
• Scala CaGI-I (globale, valutazione effettuata dall'assistente) alla settimana 15
• Scala CGI-I (globale, valutazione effettuata dal medico) alla settimana 15
Altre misurazioni ed endpoint di efficacia (TEV-50717 versus placebo) includono quanto segue:
• Indice globale MD-CRS (calcolato dai punteggi totali dell'MD-CRS - Parti I e II)
• UHDRS-TMS
• UHDRS-TMC
• UHDRS-TMD
• PEDI-CAT (ADL, completato da parte del genitore/assistente, versione bilanciata)
• Modulo per la CP del PedsQL (QoL, genitore/assistente)
• Scala PGI-I (globale, genitore/assistente)
• Scala CGI-S (globale, valutazione effettuata dal medico)
• Risposta CaGI-I, definita come "paziente descritto/a dall'assistente come "Molto migliorato/a" o "Estremamente migliorato/a"" nel punteggio CaGI-I
• Risposta CGI-I, definita come "paziente descritto/a come "Molto migliorato/a" o "Estremamente migliorato/a"" nel punteggio CGI-I
• Risposta CGI-S, definita come "pazienti che hanno una riduzione =1 punto nel punteggio CGI-S"
• Risposta PGI-I, definita come "paziente descritto/a come "Molto migliorato/a" o "Abbastanza migliorato/a"" nel punteggio PGI-I
Le variabili di sicurezza comprendono gli eventi avversi (e il numero di pazienti che si ritira dallo studio a causa di eventi avversi), i parametri vitali, le analisi di laboratorio (ematologiche, delle sostanze chimiche e analisi delle urine), le misurazioni ECG, CBCL, ESRS, ESS e la scala C-SSRS per bambini/adolescenti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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