E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL), Mycosis Fungoides (MF) Subtype |
Lymphome T cutané (LTC), sous-type à Mycosis Fongoïde (MF) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A cancer of the lymphatic system that affects the skin |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028483 |
E.1.2 | Term | Mycosis fungoides |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of cobomarsen in subjects with MF who have shown disease progression following treatment with vorinostat in the SOLAR study. |
L’objectif principal de l’étude est l’évaluation de l’efficacité du cobomarsen chez les sujets atteints de MF qui ont manifesté une progression de la maladie après la prise du vorinostat pendant l’étude SOLAR. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Investigate the safety and tolerability of cobomarsen in subjects with MF. |
• Étudier la sécurité et la tolérance du cobomarsen chez les sujets atteints de MF.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must provide written informed consent (signed and dated), and any authorizations required by law and be able to comply with all study requirements. 2. Must have participated in the comparator arm of the SOLAR clinical trial and completed the study (confirmed disease progression). Subjects who discontinued from SOLAR for any reason other than confirmed disease progression on the comparator arm are not eligible. 3. Meets the following criteria per the central laboratory at Screening: a. Calculated creatinine clearance ≥ 40 mL/min using 24-hour creatinine clearance OR modified Cockcroft-Gault equation (using ideal body mass [IBM] instead of mass). b. AST and ALT ≤ 2.5 × the ULN; bilirubin ≤ 1.5 × ULN (except subjects with Gilbert's Syndrome who may have bilirubin ≤ 3.0 × ULN following discussion with the Sponsor). 4. Females who had a menstrual cycle within 2 years of Screening must have a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test on their first dosing day. 5. Subjects of childbearing potential must agree to use highly effective methods of contraception. |
1. Doit fournir un consentement éclairé par écrit (signé et daté) ainsi que toutes les autorisations requises par la loi et doit répondre à tous les pré-requis de l’étude. 2. Doit avoir participé dans le bras comparateur de l’essai clinique SOLAR et avoir terminé l’étude (progression de la maladie confirmée). Les sujets qui ont arrêté l’étude SOLAR pour toute raison autre qu’une progression confirmée de la maladie dans le bras comparateur ne sont pas admissibles. 3. Répond aux critères suivants du laboratoire central lors de la période de sélection : a. Taux de clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min par le biais d’une clairance de créatinine de 24 heures OU formule de Cockcroft & Gault modifiée (en utilisant la masse corporelle idéale [IBM] au lieu de la masse) ; b. Taux d’aspartate aminotransférase (AST) et taux d’alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LNS ; taux de bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert qui peuvent avoir un taux de bilirubine ≤ 3,0 x LNS après discussion avec le promoteur). 4. Les femmes qui ont eu un cycle menstruel dans les 2 ans précédent la sélection doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ainsi qu’un test de grossesse urinaire négatif lors de leur premier jour de dosage. 5. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception efficaces telles que définies dans le protocole. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals who meet any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in this study. 1. Sézary syndrome or mycosis fungoides with B2 involvement, defined as a documented history of B2 and/or B2 staging at the Screening visit. B2 means T-cell clone in peripheral blood + one of the following at Screening: a. ≥ 1000/μL Sézary cells by direct examination OR b. ≥ 1000/μL CD4+ CD26- OR c. ≥ 1000/μL CD4+ CD7- 2. Evidence of large cell transformation. 3. Evidence of visceral involvement related to MF at Screening. 4. Unresolved toxicities from prior vorinostat treatment, defined as having not resolved to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 5.0), grade 0 or 1. 5. Receipt of any the following treatments: • Macrolide or tetracycline antibiotics within 28 days prior to Screening; • More than 3 short courses of prednisone equivalent > 10 mg per day within 8 weeks prior to Screening; however, a stable regimen of systemic prednisone equivalent to ≤ 10 mg per day (or steroid equivalent) is permitted; • Any CTCL systemic therapy after completion of the SOLAR study and prior to Day 1 for PRISM. 6. Positive test for blood (including trace) on urinalysis. Subjects with non-clinically significant etiology such as menstrual blood are allowed. 7. An active or uncontrolled infection defined as subjects who require systemic antibacterial, antiviral, or antifungal therapy within the last 7 days prior to Screening. 8. Clinically significant anemia (hemoglobin < 8 g/dL), neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] < 1000/mm3) or thrombocytopenia (platelets < 50,000/mm3) at Screening. 9. Presence on ECG of QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) > 450 msec for males or > 470 msec for females or > 480 msec for subjects with bundle branch block, based on a mean of the triplicate ECG measurements collected at Screening. 10. Unwillingness to comply with study procedures, including follow-up, as specified by this protocol, or inability to communicate or cooperate fully with the Investigator. 11. Lactating or pregnant. 12. Major surgery within 4 weeks of the first dose of study treatment. 13. Any active, clinically significant, unresolved adverse event (related or unrelated to study drug) from the prior study at the time of Screening. 14. Unable to understand the purpose and risks of the study and to provide a signed and dated informed consent form (ICF) and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). 15. Clinically significant abnormalities in medical history, physical examination, or laboratory values that, in the opinion of the Investigator, would make the subject unsuitable for inclusion in the study. |
1. Syndrome de Sézary ou mycosis fongoïde avec implication B2, définis par des antécédents documentés du B2 et/ou du stade B2 lors de la visite de sélection. Le stade B2 implique la présence d'un clone de lymphocyte T dans le sang périphérique + un des résultats suivants lors du dépistage : a. Cellules de Sézary par examen direct ≥ 1000/µL OU b. CD4 + CD26- ≥ 1000/µL OU c. CD4 + CD7- ≥ 1000/µL 2. Signes de transformation en grandes cellules. 3. Signes d’une implication viscérale liée au MF à la sélection. 4. Toxicités non résolues dues au traitement antérieur par vorinostat, définies comme étant non résolues selon les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, version 5.0) de l’Institut national du cancer (INC), grade 0 ou 1. 5. Réception des traitements suivants : • Antibiotiques macrolides ou tétracyclines dans les 28 jours avant la sélection ; • Plus de 3 traitements courts de prednisone > 10 mg par jour dans les 8 semaines avant la sélection ; cependant, un régime posologique stable de prednisone systémique ≤ 10 mg par jour (ou stéroïde équivalent) est admis ; • Toute thérapie systémique pour LTC après la fin de l’étude SOLAR et avant le jour 1 de l'étude PRISM. 6. Sang positif (y compris les traces) au niveau de l’analyse d’urine. Les sujets atteints d’une étiologie non cliniquement significative (comme le sang menstruel) sont admis. 7. Infection active ou non contrôlée pouvant être définie comme des sujets qui nécessitent des thérapies systémiques antibactériennes, antivirales ou antifongiques dans les 7 derniers jours avant la sélection. 8. Anémie (hémoglobine < 8 g/dL), neutropénie (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1000/mm3) ou thrombocytopénie (plaquettes < 50 000/mm3) cliniquement significatives à la sélection. 9. Présence sur l’ECG de l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec chez l’homme ou > 470 msec chez la femme ou > 480 msec chez les sujets atteints d’un bloc de branche, basée sur une moyenne des ECG faits en tripliqués à la sélection. 10. Refus de se soumettre aux procédures de l’étude, y compris le suivi, comme spécifié par ce protocole, ou l’incapacité de communiquer ou de coopérer librement avec l’investigateur. 11. Allaitante ou enceinte. 12. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude. 13. Tout événement indésirable (lié ou non au médicament d’étude) actif, cliniquement significatif et non résolu de l’étude précédente au moment de la sélection. 14. Incapacité de comprendre le but et les risques de l’étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé (FCE) signé et daté ainsi qu’une autorisation d’utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales en matière de confidentialité du sujet). 15. Des anomalies cliniquement significative dans les antécédents médicaux, au niveau des examens physiques ou des valeurs de laboratoire qui, selon l’investigateur, rendraient le sujet inapte à être inclus dans cette étude. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Evaluation: • Proportion of subjects achieving an objective response (complete response [CR] or partial response [PR]) of at least 4 months duration (ORR4) using composite global response criteria, including radiological imaging, flow cytometry, and the mSWAT scoring. |
Évaluation principale de l’efficacité : • La proportion des sujets atteignant une réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) d’une durée minimale de 4 mois (ORR4) en utilisant des critères de réponse globale composite, dont l’imagerie médicale, la cytométrie en flux, ainsi que les scores de l’outil d’évaluation mSWAT (Modified Severity Weighted Assessment Tool). |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Global response criteria collected 4 weeks after 4 months of sustained response (PR or CR) in the skin, and every 12 weeks thereafter.
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy measures: • Key Secondary Endpoint: Progression-free survival (PFS). • Change from baseline and longitudinally during the study in Pruritus Numerical Rating Scale (NRS). • Change from baseline and longitudinally during the study in Skindex-29 total score. • Change from baseline and longitudinally during the study in Skindex-29 Subdomains (Symptoms, Emotion and Functionality). • Change from baseline and longitudinally during the study in Pain NRS. • Difference in drug tolerability by Patient Impression of Treatment Side Effects • Duration of composite global response for responding subjects. • Complete response rate (CRR). • Time to progression (TTP). • Time to maximal effect in mSWAT. • Proportion of subjects achieving ≥ 50% improvement in mSWAT of at least 4 months duration. • Proportion of subjects achieving ≥ 50% improvement in mSWAT of at least 28 days in duration. • Percent of subjects achieving ≥ 50% improvement in mSWAT from baseline at 28 days and at 4 months. • Time to ≥ 50% improvement in mSWAT. • Duration of response in skin (no progression after achieving ≥ 50% improvement in mSWAT). • Change in pruritus medication utilization from baseline and incidence of pruritus medication utilization. • Overall survival. • Time to next treatment
Safety and Tolerability Evaluations: • Incidence and severity of clinically significant AEs (including grade 3 and 4 AEs, treatment-related AEs, SAEs, and AEs requiring discontinuation), physical examination findings, changes in electrocardiogram (ECGs), changes in laboratory parameters and changes in vital signs.
Pharmacokinetic Evaluation: • Pharmacokinetic Cmax and trough concentration analysis |
Mesures d’efficacité : • Critère de jugement secondaire fondamental : Survie sans progression (PFS) • Modifications à partir du point de référence et modifications longitudinales lors de l’étude selon l’échelle d’évaluation numérique du prurit (NRS). • Modifications à partir du point de référence et modifications longitudinales lors de l’étude selon le score total du Skindex-29. • Modifications à partir du point de référence et modifications longitudinales lors de l’étude selon les sous-domaines du Skindex-29 (symptômes, émotions et fonctionnalités). • Modifications à partir du point de référence et modifications longitudinales lors de l’étude selon la NRS de la douleur. • Différence de tolérance du médicament selon l’impression du patient relative aux effets secondaires du traitement • Durée de la réponse globale composite chez les sujets réagissant au traitement. • Taux de réponse complète (TRC) • Temps écoulé jusqu’à la progression (TEP) • Temps écoulé jusqu’à incidence maximale sur le score mSWAT. • Proportion des sujets atteignant une amélioration du score mSWAT ≥ 50 % pendant une durée minimale de 4 mois. • Proportion des sujets atteignant une amélioration du score mSWAT ≥ 50 % pendant une durée minimale de 28 jours. • Pourcentage des sujets atteignant une amélioration du score mSWAT ≥ 50 % à 28 jours et à 4 mois. • Temps écoulé jusqu’à une amélioration du score mSWAT ≥ 50 %. • Durée de la réponse cutanée (pas de progression après avoir atteint une amélioration du score mSWAT ≥ 50 %). • Modifications relatives à l’utilisation des médicaments indiqués pour le prurit à partir du point de référence et incidences de l’utilisation des médicaments indiqués pour le prurit. • Survie globale. • Temps jusqu’au prochain traitement.
Évaluations de sécurité et de tolérance : • Les incidences et la sévérité des événements indésirables (EI) cliniquement significatifs (incluant les EI de grades 3 et 4, les EI reliés au traitement, les événements indésirables graves [EIG], et les EI qui nécessitent l’arrêt du traitement), les résultats des examens physiques, les modifications au niveau des électrocardiogrammes (ECG), les modifications de paramètres de laboratoire et les modifications des signes vitaux.
Évaluation pharmacocinétique : • Analyse pharmacocinétique Cmax et analyse de concentration minimale |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progression free survival, time to progression, overall survival, complete response rate: assessed throughout study Daily pruritus and pain score, patient impression of treatment side effects: from Day 1 until follow up visit. Skindex-29, mSWAT: every 4 weeks to week 81, every 8 weeks thereafter Safety and tolerability: assessed throughout study PK: Days 1, 2, 3, 5, 8, 15, 29, every 4 weeks through week 81 and every 8 weeks thereafter. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |