Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-blind Study to Compare the Efficacy and Safety of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination with Lenvatinib (E7080/MK-7902) Versus Pembrolizumab and Placebo as First Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma in Cisplatin-ineligible Participants Whose Tumors Express PD-L1, and in Participants Ineligible for Any Platinum-containing Chemotherapy Regardless of PD-L1 Expression (LEAP-011)
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Summary
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EudraCT number |
2018-003752-21 |
Trial protocol |
FR HU PL NL DK ES GB IT |
Global end of trial date |
20 May 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 May 2025
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First version publication date |
23 May 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MK-7902-011
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03898180 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
JAPIC-CTI: 194808, Eisai: E7080-G000-317, LEAP-011: MSD | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme LLC
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Sponsor organisation address |
126 East Lincoln Avenue, P.O. Box 2000, Rahway, United States, 07065
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@msd.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme LLC, ClinicalTrialsDisclosure@msd.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Jul 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
26 Jul 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 May 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of lenvatinib (MK-7902/E7080) in combination with pembrolizumab (MK-3475) in participants with advanced/unresectable or metastatic urothelial carcinoma.
The primary hypotheses were: 1. Pembrolizumab + lenvatinib is superior to pembrolizumab + placebo with respect to progression-free survival per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 by blinded independent central review, and 2. Pembrolizumab + lenvatinib is superior to pembrolizumab + placebo with respect to overall survival.
Based on recommendation of the external Data Monitoring Committee (eDMC), Amendment 3 (effective: 24-Sep-2021) unblinded the study and discontinued lenvatinib and placebo treatment. The eDMC was disbanded. With Amendment 4 (effective: 05-Dec-2022) second course pembrolizumab was no longer offered. Any participant receiving second course pembrolizumab treatment prior to Amendment 4 was able to complete treatment as planned.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 May 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 37
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 58
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 43
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 41
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 8
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Worldwide total number of subjects |
505
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EEA total number of subjects |
181
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
97
|
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From 65 to 84 years |
386
|
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85 years and over |
22
|
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Per protocol, response/progression or adverse events (AEs) that occurred during the second course of pembrolizumab were not included in efficacy or safety outcome measures. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The study was unblinded with Amendment 3.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab + Lenvatinib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS lenvatinib 20 mg via oral capsule once daily (QD) until progressive disease (PD) or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued lenvatinib. At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS lenvatinib arm who completed the first course of pembrolizumab or who had stopped pembrolizumab due to confirmed complete response (CR) initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
KEYTRUDA®, MK-3475
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
200 mg IV infusion, administered on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years)
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Investigational medicinal product name |
Lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
LENVIMA®, E7080, MK-7902
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
20 mg via oral capsule, administered QD until PD or discontinuation
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Arm title
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Pembrolizumab + Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS placebo for lenvatinib via oral capsule QD until PD or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued placebo. At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS placebo arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
KEYTRUDA®, MK-3475
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
200 mg IV infusion, administered on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years)
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Investigational medicinal product name |
Placebo for lenvatinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo for lenvatinib as an oral capsule, administered QD until PD or discontinuation
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS placebo arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS placebo arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + Lenvatinib
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS lenvatinib 20 mg via oral capsule once daily (QD) until progressive disease (PD) or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued lenvatinib. At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS lenvatinib arm who completed the first course of pembrolizumab or who had stopped pembrolizumab due to confirmed complete response (CR) initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS placebo for lenvatinib via oral capsule QD until PD or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued placebo. At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS placebo arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + Lenvatinib
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via intravenous (IV) infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS lenvatinib 20 mg via oral capsule once daily (QD) until progressive disease (PD) or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued lenvatinib. At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS lenvatinib arm who completed the first course of pembrolizumab or who had stopped pembrolizumab due to confirmed complete response (CR) initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS placebo for lenvatinib via oral capsule QD until PD or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued placebo. At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS placebo arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | ||
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from randomization to the first documented PD per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) by blinded independent central review (BICR), or death due to any cause, whichever occurs first. Per RECIST 1.1, PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions. In addition to the relative increase of 20%, the sum must also have demonstrated an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD. PFS as assessed by BICR per RECIST 1.1 is presented. Protocol-specified final analysis for this primary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants randomized prior to the protocol-specified primary completion analysis data cut-off were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to approximately 25 months
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Statistical analysis title |
PFS in Participants Randomized Before Data Cut-off | ||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS of participants in the pembrolizumab + lenvatinib arm was compared to PFS of participants in the pembrolizumab + placebo arm based on the Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate stratified on chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS.
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||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Lenvatinib v Pembrolizumab + Placebo
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Number of subjects included in analysis |
487
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4107 [1] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.72 | ||||||||||||
upper limit |
1.14 | ||||||||||||
| Notes [1] - Two-sided p-value based on log rank test stratified on chemotherapy ineligibility, programmed cell death ligand 1 (PD-L1) CPS, and ECOG performance status (PS). |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. Participants without documented death at the time of the final analysis were to be censored at the date of the last follow-up. Protocol-specified final analysis for this primary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants randomized prior to the protocol-specified primary completion analysis data cut-off were analyzed.
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||||||||||||
End point type |
Primary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 25 months
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||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS in Participants Randomized Before Data Cut-off | ||||||||||||
Statistical analysis description |
OS of participants in the pembrolizumab + lenvatinib arm was compared to OS of participants in the pembrolizumab + placebo arm based on the Cox regression model with Efron’s method of tie handling with treatment as a covariate stratified on chemotherapy ineligibility, PDL1 CPS, and ECOG PS.
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||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Lenvatinib v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
487
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3505 [2] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.14
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.87 | ||||||||||||
upper limit |
1.48 | ||||||||||||
| Notes [2] - Two-sided p-value based on log rank test stratified on chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS. |
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|
|||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants who had a confirmed CR (CR: disappearance of all target lesions) or partial response (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per RECIST 1.1 as assessed by BICR. The percentage of participants who experienced a CR or PR is presented. Protocol-specified final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants randomized prior to the protocol-specified primary completion analysis data cut-off were analyzed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 25 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR in Participants Randomized Before Data Cut-off | ||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR of participants in the pembrolizumab + lenvatinib arm was compared to ORR of participants in the pembrolizumab + placebo arm based on the Miettinen & Nurminen method stratified on chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS.
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||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab + Lenvatinib v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
487
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentage | ||||||||||||
Point estimate |
4.1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-4 | ||||||||||||
upper limit |
12.2 | ||||||||||||
|
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End point title |
Duration of Response (DOR) | ||||||||||||
End point description |
For participants with confirmed CR (CR: disappearance of all target lesions) or partial response (PR: ≥30% decrease in the sum of diameters of target lesions) per BICR-assessed RECIST 1.1, DOR = time from first documented CR or PR until PD or death. PD was defined as ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions and an absolute increase of ≥5 mm in the sum of diameters. The appearance of ≥1 new lesion was also considered PD. The DOR for participants who experienced a confirmed CR or PR is presented. Protocol-specified final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants randomized prior to the protocol-specified primary completion analysis data cut-off and who also experienced a confirmed complete response or partial response were analyzed. 9999=Median, upper limit, and lower limit could not be reached at time of data cut-off due to insufficient number of responding participants with relapse.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 25 months
|
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | ||||||||||||
End point description |
DCR was defined as the percentage of participants who have a CR (CR: disappearance of all target lesions) or partial response (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions) or stable disease (SD: neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD [PD: ≥20% increase in the sum of diameters of target lesions and an absolute increase of ≥5 mm. The appearance of one or more new lesions was also considered PD]). DCR for participants who had not progressed or died at the time of analysis was to be censored at the date of their last tumor assessment. The DCR as assessed by BICR per RECIST 1.1 is presented. Protocol-specified final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants randomized prior to the protocol-specified primary completion analysis data cut-off were analyzed.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to approximately 25 months
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from Baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) Global Health Status (GHS) (Item 29) and Quality of Life (QOL) (Item 30) Combined Score | ||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-C30 is a questionnaire to assess the overall quality of life of cancer patients. Participant responses to the questions regarding GHS ("How would you rate your overall health during the past week?") and QOL ("How would you rate your overall quality of life during the past week?") were scored on a 7-point scale (1=Very poor to 7=Excellent). Using linear transformation, raw scores were standardized, so that scores range from 0 to 100. The change from baseline in GHS (Item 29) and QOL (Item 30) combined score is presented (higher score=better outcome). Final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021, as specified in the Supplemental Statistical Analysis Plan (sSAP). All participants who were randomized and received at least one dose of study treatment prior to the primary completion analysis data cut-off and who also had data available from at least 1 EORTC QLQ-C30 GHS & QOL assessment were analyzed.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 11
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Statistical analysis title |
Change from Baseline: EORTC QLQ-C30 GHS & QOL | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline to Week 11 in EORTC QLQ-C30 GHS & QOL combined score was compared between participants in the pembrolizumab + lenvatinib arm and participants in the pembrolizumab + placebo arm. Comparison was based on a constrained longitudinal data analysis (cLDA) model with the PRO scores as the response variable with covariates for treatment by study visit interaction, and stratification factors by chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS.
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Comparison groups |
Pembrolizumab + Lenvatinib v Pembrolizumab + Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
471
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.182 [3] | ||||||||||||
Method |
cLDA model | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in least squares means | ||||||||||||
Point estimate |
-3.07
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-7.57 | ||||||||||||
upper limit |
1.44 | ||||||||||||
| Notes [3] - Two-sided p-value based on log rank test stratified on chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Time to True Deterioration (TTD) Based on Change from Baseline in EORTC QLQ-C30 GHS (Item 29) and QOL (Item 30) Combined Score | ||||||||||||
End point description |
TTD was defined as the time from baseline to the first onset of a ≥10-point decrease from the baseline EORTC QLQ-C30 GHS (Item 29) & QOL (Item 30) combined score. The EORTC QLQ-C30 questionnaire assesses overall patient quality of life. Responses about GHS & QOL were scored on a 7-point scale (1=Very poor to 7=Excellent). Raw scores were standardized to range from 0 to 100. The TTD is presented (longer TTD = better outcome). Final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021, specified in the sSAP. All participants who were randomized and received ≥1 dose of study treatment prior to the primary completion analysis data cut-off and who also had data available from baseline and ≥1 post-baseline GHS & QOL assessments were analyzed. 9999=Upper limit not reached at time of data cut-off due to insufficient number of participants having the first onset of a ≥10-point decrease from baseline in GHS & QOL combined score.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and up to approximately 25 months
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Statistical analysis title |
TTD of EORTC QLQ-C30 GHS & QOL | ||||||||||||
Statistical analysis description |
TDD of EORTC QLQ-C30 GHS & QOL combined score was compared between the participants in the pembrolizumab + lenvatinib arm and the participants in the pembrolizumab + placebo arm. Comparison was based on Cox regression model with Efron's method of tie handling with treatment as a covariate stratified by chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS.
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Comparison groups |
Pembrolizumab + Lenvatinib v Pembrolizumab + Placebo
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Number of subjects included in analysis |
459
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other | ||||||||||||
P-value |
= 0.0005 [4] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.64
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.24 | ||||||||||||
upper limit |
2.16 | ||||||||||||
| Notes [4] - Two-sided p-value based on log rank test stratified on chemotherapy ineligibility, PD-L1 CPS, and ECOG PS. |
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End point title |
Number of Participants who Experience an AE | |||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a clinical study participant, temporally associated with the use of study intervention, whether or not considered related to the study intervention. An AE could therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease (new or exacerbated) temporally associated with the use of a study intervention. The number of participants who experienced an AE is presented. Final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants who were randomized and received at least one dose of study treatment prior to the primary completion analysis data cut-off were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 25 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Number of Participants who Discontinue Study Treatment Due to an AE | |||||||||
End point description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a clinical study participant, temporally associated with the use of study intervention, whether or not considered related to the study intervention. An AE could therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease (new or exacerbated) temporally associated with the use of a study intervention. The number of participants who discontinued study treatment due to an AE is presented. Final analysis for this secondary outcome measure was performed with an analysis data cut-off date of 26-Jul-2021. All participants who were randomized and received at least one dose of study treatment prior to the primary completion analysis data cut-off were analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 25 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to approximately 52 months
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Adverse event reporting additional description |
All-Cause Mortality (ACM): all randomized participants. AEs: all randomized participants who got ≥1 dose of study drug. Per protocol, MedDRA preferred terms “Neoplasm progression” (NP), “Malignant NP” and “Disease progression” not related to study drug are omitted as AEs. ACM and AEs are reported separately for pembrolizumab second course.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab + Lenvatinib First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS lenvatinib 20 mg via oral capsule QD until PD or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued lenvatinib. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo → Pembrolizumab Second Course
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Reporting group description |
At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS placebo arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Lenvatinib → Pembrolizumab Second Course
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Reporting group description |
At the investigator’s discretion, eligible participants randomized to the pembrolizumab PLUS lenvatinib arm who completed the first course of pembrolizumab, or who had stopped pembrolizumab due to confirmed CR, initiated a second course of pembrolizumab (200 mg IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle, for up to 17 cycles [up to approximately 1 additional year]) upon experiencing PD. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab + Placebo First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 200 mg via IV infusion on Day 1 of each 21-day cycle for up to 35 cycles (up to approximately 2 years) PLUS placebo for lenvatinib via oral capsule QD until PD or discontinuation. With protocol amendment 3 (effective: 24-Sep-2021), participants discontinued placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Aug 2019 |
Major changes of Amendment 1 included, based on support from the current literature, use of this class of drugs in a higher age range for this patient population. |
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12 Oct 2021 |
Major changes of Amendment 3 included: 1) updating the dose modification and toxicity management guidelines for infusion reaction AEs, 2) making updates consistent with recommendations of the external Data Monitoring Committee after an interim review of the data; specifically, that all participants be unblinded and lenvatinib and placebo administration stopped, and 3) allowing the study to remain open so that participants still on study could have continued access to pembrolizumab. |
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14 Feb 2023 |
Major changes of Amendment 4 included reducing the scope of the study such that: 1) long-term efficacy/survival data were no longer be collected; therefore, upon either completion or discontinuation of pembrolizumab, participants had a final Safety Follow-up visit and were discontinued from the study, 2) participants in Efficacy Follow-up stopped efficacy assessments and were discontinued from the study, and 3) participants in Survival Follow-up were considered to have completed the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
