E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To study whether low-level digoxin reduces the composite primary endpoint of (repeated) HF hospitalizations and cardiovascular mortality, compared to placebo, in chronic HF. |
Onderzoeken of laag-gedoseerd digoxine, in vergelijking met placebo, het gecombineerde eindpunt van (herhaaldelijke) hartfalen opnames en cardiovasculaire mortaliteit verlaagd in hartfalen patiënten |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess whether low-level digoxin reduces all-cause mortality
-To assess whether low-level digoxin reduces cardiovascular death
-To assess whether low-level digoxin reduces (repeated) HF hospitalizations
-To assess whether low-level digoxin treatment is cost-effective
-To assess whether low-level digoxin reduces all-cause hospitalizations
-To assess whether low-level digoxin reduces unscheduled cardiovascular hospital visits
-To assess whether low-level digoxin reduces days alive out of hospital of patients
-To assess whether low-level digoxin improves QoL
-To assess side effects (including SUSARs) associated with study medication
-To study the effect of low-level digoxin on heart rate in both AF and sinus rhythm
-To assess whether low-level digoxin reduces initiation of (recurrence of) AF in patients with sinus rhythm at baseline
-To assess whether low-level digoxin increases conversion to sinus rhythm and maintenance of sinus rhythm in patients with AF at baseline |
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine dood tgv alle oorzaken vermindert
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine dood tgv cardiovasculaire oorzaken vermindert
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine (herhaaldelijke) hartfalen opnames vermindert
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine kosten-effectief is
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine opnames tgv alle oorzaken vermindert
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine ongeplande CV ziekenhuisbezoeken vermindert
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine levende dagen uit het ziekenhuis in patienten vermindert
-Onderzoeken of laaggedoseerd digoxine KvL verbetert
-De bijeffecten (incl. SUSARs) van de studiemedicatie onderzoeken
-Het effect van laaggedoseerd digoxine op hartslag in AF en sinusritme onderzoeken
-Onderzoeken of digoxine de initiatie van (terugkeren van) AF in patiënten in sinusritme op baseline vermindert
-Onderzoeken of digoxine de conversie naar sinusritme en het behouden daarvan in patiënten in AF op baseline vergroot |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
DECISION offers an excellent opportunity to conduct a sub-study in which additional mechanistic questions can be explored. Serum and plasma samples will be used to explore proteomics, hits will be validated with Elisa’s.
In view of the principal aims of the study biochemical parameters do not need to be part of the entire study. Participation is therefore optional for both sites and participants. An additional serum (10mL) and plasma sample (10mL) will be drawn at the inclusion visit, the 1 month and te 6 month onsite visit. At these visits patients will already be onsite to determine serum digoxin concentrations. Participants in the selected sites can give additional consent for this sub-study.
Samples will be processed and temporarily stored at sites. Samples will be collected by the UMCG and stored until the end of the study so that analyses can be done on all samples at the same time.
Titel: DECISION-Biomarkers
|
DECISION biedt een uitstekende mogelijkheid om additionele substudies te doen waarin aanvullende mechanistische vragen naar de effecten van digoxine kunnen worden beantwoord. Door een extra serum- en plasmamonster af te nemen bij het inclusiebezoek, het 1 maand on site bezoek en het 6 maanden on site bezoek, kunnen er achteraf waardevolle metingen gedaan worden.
Gezien de hoofddoelstelling van de studie onafhankelijk van biomarkers bereikt kan worden, hoeven biochemische parameters geen deel uit te maken van de gehele studie. Deelname is dus optioneel voor zowel locaties als deelnemers. Deze additionele afnames vallen samen met de bezoeken wanneer patiënten al ter plaatse zijn om de serum digoxine concentraties te bepalen. Indien patiënten toestemming geven zal er op deze 3 visites 20mL extra bloed worden afgenomen.
Deelnemers aan de geselecteerde sites krijgen de mogelijkheid om aanvullende toestemming te geven voor dit deelonderzoek.
Titel: DECISION-Biomarkers
|
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 years
2. Outpatients with chronic HF, NYHA II - ambulatory IV
3. LVEF≤50%
4. Serum NT-proBNP concentrations:
Previous HF hospitalization ≤ 1 year before randomisation ≥400pg/mL if sinus rhythm; ≥800pg/mL if AF
Previous HF hospitalization > 1 year before randomisation or in the absence of (recent) HF hospitalizations ≥ 600pg/mL if sinus rhythm; ≥1000 pg/mL if AF
BNP concentrations:
Previous HF hospitalization ≤ 1 year before randomisation ≥100pg/mL if sinus rhythm; ≥200pg/mL if AF
Previous HF hospitalization > 1 year before randomisation or in absence of (recent) HF hospitalization ≥150pg/mL if sinus rhythm; ≥250pg/mL if AF.
6. ≥14 days stable on guideline-recommended therapy (doses and number of therapies as tolerated by each patient) |
1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Poliklinische patiënten met chronisch hartfalen, NYHA II-IV
3. LVEF≤50%
4. Serum NT-proBNP concentrations:
Eerdere HF hospitalizatie ≤ 1 year voor randomiseren ≥400pg/mL if sinus rhythm; ≥800pg/mL if AF
EerdereHF hospitalizatie > 1 year voor randomiseren of in afwezigheid van(recente) HF hospitalizatie ≥ 600pg/mL if sinus rhythm; ≥1000 pg/mL if AF
BNP concentrations:
Eerdere HF hospitalizatie ≤ 1 year voor randomiseren ≥100pg/mL if sinus rhythm; ≥200pg/mL if AF
EerdereHF hospitalizatie > 1 year voor randomiseren of in de afwezigheid van (recente) HF hospitalizatie ≥150pg/mL if sinus rhythm; ≥250pg/mL if AF.
6. ≥14 dagen stabiel op therapie aanbevolen volgens de richtlijnen (doseringen en aantal therapieën zoals getolereerd wordt door elke patiënt) |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Heart rate ≤60bpm (if sinus rhythm); heart rate ≤70bpm (if AF)
2. History of HF hospitalization ≤7days
3. History of myocardial infarction, myocarditis, percutaneous intervention, RCT, pacemaker/ICD implantation, cardiac surgery or stroke ≤30 days
4. Estimated glomerular filtration rate (eGFR), ≤30ml/min/1.73m2
5. The presence of a mechanical assist device
6. Use of inotropic drugs (dopamine, dobutamine, (nor)adrenaline, and milrinon)
7. Scheduled for mechanical assist device or heart transplantation
8. Other non-cardiac conditions with limited life expectancy
9. Amyloid, hypertrophic obstructive or constrictive cardiomyopathy
10. Accessory atrio-ventricular pathway (e.g. Wolf-Parkinson-White syndrome)
11. (Intermittent) complete heart block or second-degree AV block type Mobitz without pacemaker
12. Severe (grade III/III) aortic valve disease
13. Complex congenital heart disease
14. Proven hypersensitivity to digoxin
15. Concomitant medication that interact with digoxin
16. Use of digoxin ≤6 months prior to inclusion
17.Participation in another clinical trial (registry studies not included)
18. Women who are pregnant, breastfeeding or may be considering pregnancy during the study period |
1. Hartritme ≤60 slagen/min in sinusritme, of ≤70slagen/min in AF
2. Voorgeschiedenis van hartfalen opname ≤7 dagen
3. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, myocarditis, percutane interventie, cardiale chirurgie of beroerte ≤30 dagen
4. eGFR ≤30 ml/min/1.73m2
5. Aanwezigheid van een mechanisch hulp device.
6. Gebruik van inotropica (dopamine, dobutamine, (nor)adrenaline, and milrinon
7. Gepland voor mechanisch hulp device of harttransplantatie.
8. Andere niet-cardiale aandoeningen met een verminderde levensverwachting
9. Amyloïdose, hypertrofische-, obstructieve-, of constrictieve cardiomyopathie
10. Extra atrio-ventriculaire verbinding (bijv. WPW-syndroom)
11. (Wisselend) 3e graads of 2e graads AV-block type Mobitz zonder pacemaker
12. Ernstig (graad III/III) aortakleplijden
13. Complexe congenitale hartziekten
14. Bewezen overgevoeligheid voor digoxine
15. Gebruik van medicatie die interacties hebben met digoxine
16. Gebruik van digoxine ≤6 maanden voor inclusie
17. Deelname aan andere klinische studies (registratie studies uitgesloten)
18. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die overwegen zwanger te worden tijdens de studieperiode |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The composite of repeated HF hospitalizations and cardiovascular death. |
Het gecombineerde eindpunt van herhaalde hartfalen opnames en cardiovasculaire dood |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint will be evaluated at the end of the study |
Het primaire eindpunt zal worden geëvalueerd op het einde van de studie |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. All-cause mortality
2. Cardiovascular death
3. (Repeated) HF hospitalization
4. Cost-effectiveness.
5. All-cause hospitalizations
6. Unscheduled cardiovascular hospital visits
7. Days alive out of hospital
8. Quality of Life
9. Heart rate in both AF and sinus rhythm
10. To assess side effects (including SUSARs) associated with study medication
11. Initiation of (recurrence of) AF in patients with sinus rhythm at baseline
12. Conversion to sinus rhythm and maintenance of sinus rhythm in patients with AF at baseline. |
1. Dood ten gevolge van alle oorzaken
2. Cardiovasculaire dood
3. (Herhaaldelijke) hartfalen opnames
4. Kosten-effectiviteit
5. Hospitalisaties ten gevolge van alle oorzaken
6. Ongeplande cardiovasculaire ziekenhuisbezoeken
7. Dagen levend uit het ziekenhuis
8. Kwaliteit van leven
9. Hartslag in zowel AF als sinusritme
10. De bijeffecten (incl. SUSARs) geassocieerd met de studiemedicatie onderzoeken
11. Initiatie van (terugkeren van) AF in patiënten met sinusritme op baseline
12. Conversie naar sinusritme en behouden van sinusritme in patiënten met AF op baseline. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints will be evaluated at the end of the study |
De secundaire eindpunten zullen op het einde van de studie worden geëvalueerd |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 38 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |