E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Muscle-invasive Bladder Cancer (MIBC) |
Cáncer de vejiga con invasión muscular (CVIM) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Participants with muscle-invasive urothelial carcinoma who are ineligible for cisplatin-based chemotherapy |
Participantes con carcinoma urotelial con invasión muscular que no son candidatos a la quimioterapia basada en cisplatino. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10022877 |
E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pathologic complete response (pCR) rates obtained in Arm A (preoperative pembrolizumab [MK-3475] and radical cystectomy [RC] + pelvic lymph node dissection [PLND]) and Arm B (RC+PLND), based on central pathologic review, evaluated in participants whose tumors express programmed cell death ligand 1 (PD-L1) combined positive score (CPS) ≥10 and all participants, irrespective of CPS score. 2. To compare event-free survival (EFS) between Arm A (perioperative pembrolizumab and RC+PLND) and Arm B (RC+PLND), evaluated in participants whose tumors express PD-L1 CPS ≥10 and all participants, irrespective of CPS score. |
1.Comparar las tasas de respuesta completa anatomopatológica (RCap) obtenidas en los grupos A (pembrolizumab preoperatorio y CR + LP) y B (CR + LP), basándose en una revisión anatomopatológica centralizada, evaluadas en participantes cuyos tumores expresan una PPC de PD-L1 ≥ 10 y en todos los participantes, con independencia de la puntuación PPC. 2. Comparar la supervivencia sin acontecimientos (SSA) entre los grupos A (pembrolizumab perioperatorio y CR+LP y B (CR+LP), evaluada en los participantes cuyos tumores expresan una PPC de PD-L1 ≥ 10 y en todos los participantes, con independencia de la puntuación PPC. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare overall survival (OS) between Arm A (perioperative pembrolizumab and RC+PLND) and Arm B (RC+PLND), evaluated in individuals whose tumors express PD-L1 CPS ≥10 and all participants, irrespective of CPS score. 2. To assess disease-free survival (DFS) in participants from Arm A (perioperative pembrolizumab and RC+PLND) and Arm B (RC+PLND) who are disease free after surgery based on participants whose tumors express PD-L1 CPS ≥10 and all participants, irrespective of CPS score. 3. To compare the rates of pathologic downstaging (pDS) between Arm A (preoperative pembrolizumab and RC+PLND) and Arm B (RC+PLND), evaluated in participants whose tumors express PD-L1 CPS ≥10 and all participants, irrespective of CPS score. 4. To evaluate the safety and tolerability of perioperative pembrolizumab with RC+PLND. |
1.Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos A (pembrolizumab perioperatorio y CR+LP) y B (CR+LP), evaluada en participantes cuyos tumores expresan una PPC de PD-L1 ≥ 10 y en todos los participantes, con independencia de la puntuación PPC. 2. Evaluar la supervivencia sin enfermedad (SSE) en participantes del grupo A (pembrolizumab perioperatorio y CR+LP) y el grupo B (CR+LP) que no presenten enfermedad después de la intervención quirúrgica, basándose en los participantes cuyos tumores expresen una PPC de PD-L1 ≥ 10 y en todos los participantes, con independencia de la puntuación PPC. 3. Comparar las tasas de descenso del estadio anatomopatológica TNM (DEap) entre el grupo A (pembrolizumab preoperatorio y CR + LP) y el grupo B (CR + LP), evaluados en participantes cuyos tumores expresen una PPC de PD-L1 ≥ 10 y en todos los participantes, con independencia de la puntuación PPC. 4. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab perioperatorio con CR+LP. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
Meck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras (sangre) con las muestras obtenidas de forma sistemática y específica durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del rotocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigación biomédica futura consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
-Have a histologically confirmed diagnosis of muscle invasive bladder cancer (T2-T4aN0M0) with predominant (≥50%) urothelial histology (histology and presence of muscle invasion to be confirmed by BICR) *Participants with mixed histology are eligible provided the urothelial component is ≥50% *Urothelial carcinomas not originating from the bladder (eg, upper tract [ureters, renal pelvis], urethra) are not eligible *Participants whose tumors contain any neuroendocrine component are not eligible -Have clinically non-metastatic bladder cancer (N0M0) determined by imaging (CT chest and CT or MRI of the abdomen/pelvis), confirmed by BICR -Be deemed eligible for RC + PLND by his/her urologist and/or oncologist and agree to undergo curative intent standard RC + PLND (including prostatectomy if applicable) as per AUA/ASTRO/ASCO/SUO guidelines -Be ineligible for treatment with cisplatin, as defined by meeting at least one of the following criteria: *Impaired renal function with measured or calculated CrCl 30 to 59 mL/min (calculated by Cockcroft-Gault method or measured by 24-hour urine collection) *ECOG Performance Status 2 *CTCAE v.4 Grade ≥2 audiometric hearing loss (25 dB in two consecutive wave ranges)) *CTCAE v.4 Grade ≥2 peripheral neuropathy *NYHA Class III heart failure -Have a transurethral resection (TUR) of a bladder tumor (obtained within 60 days prior to study enrollment [ICF signed]) which is submitted and adequate for evaluation of histology, muscle invasion and PD-L1 status. In the event the sample is not evaluable for PD-L1, the participant will be assigned to the CPS <10 group for stratification. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides -Must have an ECOG performance status of 0, 1, or 2 -Demonstrate adequate organ function (all screening labs should be performed within 14 days prior to randomization) -Participant is male or female at least 18 years of age, at the time of signing the informed consent -A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period -A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies: *Not a woman of childbearing potential (WOCBP) or *A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after study interventions -The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research |
-Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de vejiga con invasión muscular (T2-T4aN0M0) con histología urotelial predominante (≥ 50 %) (la histología y la presencia de invasión muscular se confirmarán mediante RCIE). * Los participantes con histología mixta podrán participar siempre que el componente urotelial sea ≥ 50 %, como se ha señalado anteriormente. *No podrán participar los carcinomas uroteliales que no se originen en la vejiga (por ejemplo, vías altas [uréteres, pelvis renal], uretra). * No podrán participar los participantes cuyos tumores contengan cualquier componente neuroendocrino. -Tener un cáncer de vejiga sin metástasis clínica (N0M0) determinado mediante estudios de imagen (TC de tórax y TC o RM de abdomen/pelvis), confirmado mediante RCIE. - Ser considerado apto para la CR + LP por su urólogo y/u oncólogo y aceptar someterse a RC + LP estándar con intención curativa (incluida prostatectomía, si procede) de acuerdo con las directrices AUA/ASTRO/ASCO/SUO. - No ser aptos para el tratamiento con cisplatino, lo que se define por el hecho de cumplir al menos uno de los siguientes criterios: * Insuficiencia renal con CrCl medido o calculado de 30 a 59 ml/min (calculado con el método de Cockcroft-Gault o medido en orina de 24 horas). *Estado funcional del ECOG 2 * Hipoacusia audiométrica de grado ≥ 2 según los criterios CTCAE, versión 4 (25 dB en dos rangos de onda consecutivos). *Neuropatía periférica de grado ≥2 según los CTCAE v.4 *Insuficiencia cardíaca de clase III de la NYHA - Someterse a una resección transuretral (RTU) de un tumor vesical (obtenida en los 60 días previos a la inclusión en el estudio [firma del DCI]) que se presente y sea adecuada para evaluar la histología, invasión muscular y estado relativo a PD-L1. En caso de que la muestra no sea evaluable para PD-L1, se asignará al participante al grupo PPC <10 para la estratificación. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. - Tiene un estado funcional del ECOG de 0, 1 o 2. - Presentar una función orgánica suficiente (todos los análisis de selección deberán practicarse en los 14 días previos a la aleatorización) - El participante es un varón o una mujer de 18 años o más de edad en el momento de firmar el consentimiento informado. - Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período. - Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: *No es una mujer en edad fértil (MEF) O * Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última intervención del estudio. - El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento/asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Has a known additional non-urothelial malignancy that is progressing or has required active treatment ≤3 years of study randomization -Has received any prior systemic anti-neoplastic treatment for MIBC -Has an abdomino-pelvic lymph node ≥15 mm in the short axis -Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137) -Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 3 years prior to randomization -Has received any prior radiotherapy to the bladder -Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed -Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention -Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug -Has hypersensitivity to monoclonal antibodies (including pembrolizumab) and/or any of their excipients -Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed -Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis -Has an active infection requiring systemic therapy. Participant may be rescreened once after resolution of the infection -Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority -Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as detectable HCV RNA via qualitative nucleic acid testing) infection -Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator -Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study -Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study intervention -Has had an allogenic tissue/solid organ transplant |
- Presentar una neoplasia maligna no urotelial adicional conocida que está en progresión o ha precisado tratamiento activo en ≤3 años a la aleatorización en el estudio. - Ha recibido cualquier tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el CVIM. - Tener un ganglio linfático abdominopélvico ≥ 15 mm en el eje menor. - Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137). - Ha recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, en los tres años previos a la aleatorización. - Ha recibido radioterapia previa en la vejiga - Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zoster (varicela), contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas. - Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio. - Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. - Tiene hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales (incluido pembrolizumab) y/o a cualquiera de sus excipientes. - Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso - Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa. - Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico. El participante podrá someterse de nuevo al proceso de selección una vez resuelta la infección - Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No será necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales. - Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (definido como reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] mediante análisis cualitativo del ácido nucleico). - Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante. - Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad del participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio. - Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio. - Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Pathological Complete Response (pCR) Rate in All Participants 2. pCR Rate in Participants Whose Tumors Express Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) at a Combined Positive Score (CPS) ≥10 3. Event-Free Survival (EFS) in All Participants 4. EFS in Participants Whose Tumors Express PD-L1 at a CPS ≥10 |
1. Tasa de respuesta completa anatomopatológica (RCap) en todos los participantes 2. Tasa de respuesta completa anatomopatológica en participantes cuyos tumores expresen una puntuación positiva combinada (PPC) del ligando tipo 1 del receptor de muerte celular programada (PD-L1) ≥10 3. supervivencia sin acontecimientos (SSA) en todos los participantes 4. SSA en los participantes cuyos tumores expresen una PPC de PD-L1 ≥ 10. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 3 months (Time of surgery) 2. Up to approximately 3 months (Time of surgery) 3. Up to approximately 5.5 years 4. Up to approximately 5.5 years |
1. Hasta 3 meses aproximadamente (momento de la cirugía) 2. Hasta 3 meses aproximadamente (momento de la cirugía) 3. Hasta 5.5 años aproximadamente 4. Hasta 5.5 años aproximadamente |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS) in All Participants 2. OS in Participants Whose Tumors Express PD-L1 at a CPS ≥10 3. Disease-Free Survival (DFS) in All Participants 4. DFS in Participants Whose Tumors Express PD-L1 at a CPS ≥10 5. Pathologic Downstaging (pDS) Rate in All Participants 6. pDS Rate in Participants Whose Tumors Express PD-L1 at a CPS ≥10 7. Percentage of Participants Experiencing an Adverse Event (AE) 8. Percentage of Participants Discontinuing Study Treatment due to an AE 9. Percentage of Participants Experiencing Perioperative Complications |
1. Supervivencia global (SG) en todos los participantes 2. SG en los participantes cuyos tumores expresen una PPC de PD-L1 ≥ 10. 3. Supervivencia sin enfermedad (SSE) en todos los participantes 4. SSE en los participantes cuyos tumores expresen una PPC de PD-L1 ≥ 10. 5. Tasas de descenso del estadio anatomopatológico TNM (DEap) en todos los participantes 6. DEap en los participantes cuyos tumores expresen una PPC de PD-L1 ≥ 10. 7. Porcentaje de participantes que experimentanV un acontecimiento adverso (AA) 8. Porcentaje de participantes que suspendan el tratamiento del estudio por un AA 9. Porcentaje de participantes que presenten complicaciones preoperatorias |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 6.5 years 2. Up to approximately 6.5 years 3. Up to approximately 5.5 years 4. Up to approximately 5.5 years 5. Up to approximately 3 months (Time of surgery) 6. Up to approximately 3 months (Time of surgery) 7. Up to approximately 6.5 years 8. Up to approximately 1 year 9. Up to approximately 1 year |
1. Hasta 6.5 años aproximadamente 2. Hasta 6.5 años aproximadamente 3. Hasta 5.5 años aproximadamente 4. Hasta 5.5 años aproximadamente 5. Hasta 3 meses aproximadamente (momento de la cirugía) 6. Hasta 3 meses aproximadamente (momento de la cirugía) 7 Hasta 6.5 años aproximadamente 8. Hasta 1 año aproximadamente 9. Hasta 1 año aproximadamente |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |