| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelofibrosis |
| Myelofibrose |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelofibrosis is a condition in which the bone marrow is gradually replaced by fibrous, scar-like tissue that prevents the marrow from making normal blood cells. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate in MF patients the effect of IMG-7289 on:
• Safety and tolerability
• Pharmacokinetics (Phase 1/2a only) - NA for EU
• Reduction in spleen volume
To evaluate the safety and tolerability of IMG-7289 when administered
orally on a daily basis to patients with myelofibrosis. This will be
evaluated by clinical assessments of safety parameters i.e. safety
laboratory testing,
adverse event reporting, physical examination and vital sign
assessments.
The second primary objective is to assess the change in spleen volume
due to treatment with IMG-7289.
An additional objective for the phase 1/2a portion of this study (which is
already complete) was to assess the pharmacokinetics of IMG-7289 (The
EU will participate in the phase 2b expansion protocol and this
assessment will not be made in patients enrolled here; no further detail
provided on PK in this application) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to sign the approved informed consent.
2. Age: 18+ years old at Screening.
3. Diagnosis of either PMF per World Health Organization (WHO) diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms
(Section 16.2), PPV-MF per the IWG-MRT (Section 16.3), or PET-MF per the IWG-MRT (Section 16.4) and meet the
following additional subtype specific criteria:
a. Classified as high risk (3 prognostic factors) intermediate risk-2 (2 prognostic factors) or intermediate risk-1 (1 prognostic factor). The prognostic factors,
defined by the International Working Group (Cervantes, et al., 2009):
i. Age > 65 years;
ii. Presence of constitutional symptoms (weight loss, fever, night sweats);
iii. Marked anaemia (Hgb < 10g/dL)*;
iv. History of leukocytosis [WBC > 25 x109/L (25,000/μL)];
v. Circulating blasts ≥ 1%.
*A haemoglobin value < 10 g/dL must be demonstrated during Screening for patients who are not transfusion
dependent. Patients receiving regular transfusions of packed red blood cells will be considered to have haemoglobin
< 10 g/dL for the purpose of evaluation of risk factors.
4. Be refractory or resistant to, inadequately controlled by or intolerant of available approved therapy, or in the
Investigator’s judgment, are not candidates for available approved therapy (note: approved therapy includes
ruxolitinib and, in the US, fedratinib).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score ≤2.
6. Peripheral blast count ≤10% prior to dosing on Day 0.
7. Absolute neutrophil count ≥ 0.5 x 109/L (500/μL) prior to dosing on Day 0
8. Platelet count ≥ 100 x 109/L (100 k/μL) prior to dosing on Day 0.
9. Life expectancy >36 weeks.
10. Have discontinued all previous therapies for MPNs including ruxolitinib, any chemotherapeutic agents,
immunosuppressive therapy (e.g., corticosteroids > 10 mg/day with the noted exception: use of corticosteroids for
management of gout is allowed; maintenance supplemental corticosteroid therapy such as prednisone ≤ 10 mg/day
or corticosteroid equivalent is allowed), immune modulators (e.g., thalidomide), radiotherapy for at least 2 weeks prior,
and interferon for 4 weeks prior to study Day 0. Low dose acetylsalicyclic acid is permitted. Palliative radiation
treatment to non-index or bone lesions performed < 2 weeks before treatment may be considered with Medical Monitor
approval.
11. Amenable to bone marrow evaluation, peripheral blood and urine sampling during the study.
12. Able to swallow capsules.
13. Women of childbearing potential (WOCBP) and fertile men (see Section 6.1) must agree to use an approved
method of contraception from Screening until 28 days* after last IMG-7289 dose. Methods of contraception include:
estrogen and progestogen combined hormonal contraception which inhibits ovulation; progestogen-only hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation; intrauterine device (IUD); bilateral tubal occlusion; vasectomized
partner in a monogamous sexual relationship (vasectomy or tubal ligation at least six months prior to dosing); and, complete sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual intercourse). Patients practicing abstinence must agree to use an approved method of contraception should they become sexually active during the study.
Note: In the UK, males with a pregnant partner must agree to use a
condom to avoid exposure to the developing child.
*The risk of embryofetal toxicity is fully mitigated by 28 days which is >10 half-lives of the drug at the doses used in this
study. |
1. Bereitschaft und Kompetenz, die genehmigte Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
2. Alter: 18 Jahre und älter beim Screening.
3. Diagnose einer PMF gemäß den Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für
myeloproliferative Neoplasmen (Abschnitt 16.2), PPV-MF gemäß der IWG-MRT (Abschnitt 16.3) oder
PET-MF gemäß der IWG-MRT (Abschnitt 16.4) und Erfüllung der folgenden zusätzlichen Untertypspezifischen
Kriterien:
a. Klassifiziert als hohes Risiko (3 Prognosefaktoren) mittleres Risiko 2
(2 Prognosefaktoren) oder mittleres Risiko 1 (1 Prognosefaktor).
Prognostischen Faktoren, die von der Internationalen Arbeitsgruppe
definiert wurden (Cervantes,
et al., 2009):
i. Alter > 65 Jahre;
ii. Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß);
iii. Ausgeprägte Anämie (Hgb <10 g/dl)*;
iv. Anamnese von Leukozytose [WBC > 25 x109/L (25.000/μl)];
v. Zierkulierende Blasten ≥1 %.
*Bei Patienten, die nicht transfusionsabhängig sind, muss während des Screenings ein Hämoglobinwert
<10 g/dl nachgewiesen werden. Bei Patienten, die regelmäßig Transfusionen gepackter roter Blutkörperchen
erhalten, wird zur Beurteilung der Risikofaktoren ein Hämoglobinwert von <10 g/dl angenommen.
4. Der Patient ist refraktär oder resistent gegen die verfügbare zugelassene Therapie oder wird nur
unangemessen von dieser zugelassenen Therapie kontrolliert oder ist nach nach Meinung des Prüfarztes
kein Kandidat für eine verfügbare zugelassene Therapie (Hinweis: Ruxolitinib gilt als zugelassene Therapie und in den USA Fedratinib). ).
5. Leistungsstatus gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
6. Die periphere Blastenanzahl vor der Dosierung am Tag 0 beträgt ≤ 10 %.
7. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,5 x 109/l (500/μl) vor der Dosierung an Tag 0.
8. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (100 k/μl) vor der Dosierung an Tag 0.
9. Lebenserwartung > 36 Wochen.
10. Abbruch aller vorangegangenen Therapien für MPNs, einschließlich Ruxolitinib, aller Chemotherapeutika
und immunsuppressiven Therapien (z. B. Corticosteroide > 10 mg/Tag) mit der folgender Ausnahme: Die
Verwendung von Corticosteroiden zur Behandlung von Gicht ist zulässig; ergänzende Corticosteroid-
Erhaltungstherapie (z. B. Prednison ≤ 10 mg/Tag oder Corticosteroidäquivalent ist zulässig),
Immunmodulatoren (z. B. Thalidomid), Strahlentherapie für mindestens 2 Wochen vor und Interferon für
4 Wochen vor Studientag 0. Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure ist zulässig. Eine palliative
Bestrahlungsbehandlung von nicht vermessenen Läsionen oder Knochenläsionen, die < 2 Wochen vor
der Behandlung durchgeführt wird, kann von der medizinischen Überwachung genehmigt werden.
11. Zugänglich für die Beurteilung des Knochenmarks, für die Entnahme von peripherem Blut und Urin.
12. Fähig Kapseln zu schlucken.
13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und fruchtbare Männer (siehe Abschnitt 6.1) müssen zustimmen,
eine zugelassene Verhütungsmethode vom Screening bis 28 Tage* nach der letzten IMG-7289-Dosis zu
verwenden. Verhütungsmethoden umfassen: kombinierte hormonelle Östrogen- und Gestagen-
Kontrazeption, die den Eisprung hemmt; hormonelle Kontrazeption, die nur mit Progestogen verbunden
ist, was zur Hemmung des Eisprungs beiträgt; Intrauterine Vorrichtung (IUD); bilateraler
Tubusverschluss; vasektomisierter Partner in einer monogamen sexuellen Beziehung (Vasektomie oder
Eileiterligatur mindestens sechs Monate vor der Dosierung); und vollständige sexuelle Enthaltsamkeit
(definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr). Patienten, die Abstinenz praktizieren, müssen der
Verwendung einer anerkannten Verhütungsmethode zustimmen, falls sie während der Studie sexuell
aktiv werden.
Hinweis: In Großbritannien müssen Männer mit einer schwangeren Partnerin der Verwendung eines
Kondoms zustimmen, um eine Exposition gegenüber dem sich entwickelnden Kind zu vermeiden.
*Das Risiko einer embryonalen/fötalen Toxizität wird nach 28 Tage vollständig gemindert, was bei den in dieser Studie
verwendeten Dosen > 10 Halbwertszeiten des Arzneimittels entspricht. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has undergone major surgery ≤4 weeks prior to starting study drug or has not recovered from side effects of such
surgery.
2. Has undergone any surgical procedure within 2 weeks, excluding minor procedures (e.g., skin biopsy or central
venous catheter placement/removal) prior to starting study drug.
3. History of splenectomy.
4. History of or scheduled haematopoietic stem-cell transplant within 24 weeks of screening.
5. Unresolved treatment related toxicities from prior therapies (unless resolved to ≤ Grade 1).
6. Current use of a prohibited medication (e.g., romiplostim) or expected to require any of these medications during
treatment with the investigational drug.
7. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to IMG-7289 or
LSD1 inhibitors (i.e., monoamine oxidase inhibitors; MAOIs) that contraindicates their participation.
8. Current use of monoamine oxidase A and B inhibitors (MAOIs).
9. Uncontrolled active infection.
10. A concurrent second active and non-stable malignancy (patients with a concurrent second active but stable
malignancy, such as non-melanoma skin cancers, are eligible).
11. Evidence at the time of Screening of risk of bleeding, including any of the following:
a. Activated partial thromboplastin time (aPTT) ≥ 1.3 x the local upper limit of normal
b. International normalized ratio (INR) ≥ 1.3 x the local upper limit of normal
c. History of severe thrombocytopenia or platelet dysfunction unrelated to a myeloproliferative disorder or its treatment
d. Known bleeding disorder (e.g., dysfibrinogenaemia, factor IX deficiency, haemophilia, Von Willebrand's disease,
Disseminated Intravascular Coagulation [DIC], fibrinogen deficiency, or other clotting factor deficiency)
12. Evidence at the time of Screening of significant renal or hepatic insufficiency (unless due to haemolysis, or
leukaemic infiltration) as defined by any of the following local lab parameters:
a. Calculated glomerular filtration rate (GFR; using the Cockcroft-Gault equation) <40 mL/min or serum creatinine >
1.5 x the local upper limit of normal
b. Aspartate transaminase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) ≥2 x the local upper limit of normal
13. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or known active Hepatitis B or Hepatitis C virus infection
(testing will not be conducted as part of Screening procedures).
For Italy ONLY, Exclusion 13 reads: Active infection with hepatitis B
virus (positive hepatitis B surface antigen; note: positive hepatitis B
surface antibody and positive hepatitis B core antibody are not
exclusionary provided disease is not active, which should be clearly
documented in the patient's medical history) or C virus (patients with
positive hepatitis C antibody result would require confirmation of active
disease with a positive hepatitis C polymerase chain reaction (PCR)
test), seropositivity for human immunodeficiency virus HIV).
14. History of any illness/impairment of gastrointestinal (GI) function that might interfere with drug absorption (e.g.,
chronic diarrhea), confound the study results or pose an additional risk to the patient by participation in the study;
patients with gastric bypass surgery.
15. Use of an investigational agent within less than 14 days, or the equivalent of at least 7 half-lives of that agent,
whichever is the longer, prior to study Day 0.
16. Pregnant or lactating females; females intending to become pregnant within 6 months; females intending to become pregnant at any time during the study |
1. Der Patient hat sich vor Beginn des Studienmedikaments ≤ 4 Wochen einer größeren Operation
unterzogen oder hat sich nicht von Nebenwirkungen dieser Operation erholt.
2. Der Patient hat sich in den 2 Wochen vor Studienbeginn einem chirurgischen Eingriff unterziehen
müssen, mit Ausnahme von geringfügigen Eingriffen (z. B. Hautbiopsie oder Platzierung/Entfernung
eines zentralen Venenkatheters).
3. Anamnese einer Splenektomie.
4. Vorgeschichte oder geplante hämatopoetische Stammzellentransplantation innerhalb von 24 Wochen
nach dem Screening.
5. Ungelöste behandlungsbedingte Toxizitäten aus früheren Therapien (sofern nicht auf ≤ Grad 1
gesunken).
6. Gegenwärtige Verwendung eines für diese Studie verbotenen Medikaments (z. B. Romiplostim) oder es
wird erwartet, dass eines dieser Medikamente während der Behandlung mit dem Prüfmedikament
erforderlich ist.
7. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber
Medikamenten, die chemisch mit IMG-7289- oder LSD1-Inhibitoren verwandt sind (d. h.
Monoaminoxidaseinhibitoren; MAO-Hemmer), die eine Kontraindikation für eine Beteiligung an der
Studie sind.
8. Gegenwärtige Verwendung von Monoaminoxidase A und B-Inhibitoren (MAO-Hemmer).
9. Unkontrollierte aktive Infektion.
10. Eine gleichzeitige zweite aktive und nicht stabile Malignität (Patienten mit einer gleichzeitigen zweiten, aber stabilen Malignität, wie z. B. Nicht-Melanom-Hautkrebs, sind geeignet).
11. Anzeichen für Blutungsrisiko zum Zeitpunkt des Screenings, einschließlich eines der Folgenden:
a. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≥ 1,3 x lokale Obergrenze des Normalwerts
b. Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) ≥ 1,3 x lokale Obergrenze des Normalwerts
c. Schwerer Thrombozytopenien oder Thrombozytenfunktionsstörungen in der Anamnese, die nicht
mit einer myeloproliferativen Störung oder ihrer Behandlung zusammenhängen
d. Bekannte Blutungsstörung (z. B. Dysfibrinogenämie, Faktor-IX-Mangel, Hämophilie, Von-Willebrand-
Krankheit, disseminierte intravaskuläre Koagulation [DIC], Fibrinogenmangel oder anderer
Gerinnungsfaktormangel)
12. Anzeichen einer signifikanten Nieren- oder Leberinsuffizienz zum Zeitpunkt des Screenings (außer
aufgrund von Hämolyse oder Leukämie-Infiltration), wie in einem der folgenden lokalen Laborparameter
definiert:
a. Berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR; unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung)<
40 ml/min oder Serumkreatinin > 1,5 x der lokalen Obergrenze des Normalwerts
b. Aspartat-Transaminase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2 x lokale Obergrenze der
Normalwerte
13. Bekannte HIV-Infektion (Humaner Immundefizienzvirus) oder bekannte Hepatitis-B- oder Hepatitis-CVirusinfektionen
(Tests werden nicht im Rahmen der Screening-Verfahren durchgeführt)
NUR für Italien lautet Ausschlusskriterium 13:
Aktive Infektion mit Hepatitis B Virus (positive Hepatitis B-Oberflächenantigene; Hinweis: positive Hepatitis B Oberflächenantikörper und positive Hepatitis-B-core-Antikörper sind nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, die Krankheit ist nicht aktiv, was in der Patientenanamnese dokumentiert sein soll) oder C-Virus (Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnis benötigen die Bestätigung einer aktiven Krankheit mit einem positiven Hepatitis-C-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) ) Seropositivität für das Humane Immundefizienzvirus HIV.
14. Anamnese einer Erkrankung/Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion (GI), die die
Medikamentenabsorption beinträchtigen könnte (z. B. chronische Diarrhoe), die die Studienergebnisse
beeinflussen könnte oder ein zusätzliches Risiko für den Patienten durch Teilnahme an der Studie
darstellt; Patienten mit Magenbypass-Operation.
15. Verwendung eines Prüfmedikaments innerhalb von weniger als 14 Tagen vor dem Studien-Tag 0 oder mindestens dem Äquivalent von 7 Halbwertszeiten dieses Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
16. Schwangere oder stillende Frauen; Frauen, die beabsichtigen, jederzeit während der Studie schwanger zu werden. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The safety and tolerability of IMG-7289 will be assessed by the analysis
of adverse events (AEs), as well as changes in physical examinations,
vital signs and laboratory values as detailed below.
o Monitoring of Adverse Events (AEs) including determination of dose
limiting toxicities (DLTs), serious adverse events (SAEs), and AEs. AEs
will be assessed post-first dose until 28 days post-last dose in terms of
onset, duration, seriousness, severity, and causality, using the National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE), Version 4.03. Deaths and other serious adverse events (SAEs)
will also be evaluated and will be collected on a separate electronic case
report form (eCRF).
o Changes in physical examinations, vital signs and laboratory values
will also be evaluated and assessed from Screening/Baseline until
EoS/ET. Information on the timing of these assessments is presented in
the schedule of assessment. The following laboratory tests will be
conducted:
▪ Complete blood counts (CBC) and differential
▪ Coagulation
▪ Chemistry panel including LFTs (AST, ALT, total bilirubin, gamma
glutamyltransferase (GGT), and albumin)
▪ Urinalysis
• Reduction in spleen volume will be assessed based on spleen volume
measured by MRI or CT scan where applicable from Day 0, and spleen
size measured by palpation from Baseline, to each visit where the
variables are measured. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
o Monitoring of Adverse Events (AEs) will be assessed post-first dose
until 28 days post-last dose
o Changes in physical examinations, vital signs and laboratory values
will also be evaluated and assessed from Screening/Baseline until
EoS/ET. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The End-of-Trial date is considered to be the date of Database Lock.
The justification is that the trial only ends when all queries are answered and the database is cleaned. Until that point, sites and/or patients may be called upon for follow up information or clarification of data |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
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