| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| myelofibrosis |
| Mielofibrosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelofibrosis is a condition in which the bone marrow is gradually replaced by fibrous, scar-like tissue that prevents the marrow from making normal blood cells. |
| La mielofibrosi è una condizione in cui il midollo osseo viene gradualmente sostituito da tessuto fibroso, simile a una cicatrice, che impedisce al midollo di produrre globuli normali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate in MF patients the effect of IMG-7289 on:
• Safety and tolerability
• Pharmacokinetics (Phase 1/2a only) - NA for EU
• Reduction in spleen volume
To evaluate the safety and tolerability of IMG-7289 when administered orally on a daily basis to patients with myelofibrosis. This will be evaluated by clinical assessments of safety parameters i.e. safety laboratory testing,
adverse event reporting, physical examination and vital sign assessments.
The second primary objective is to assess the change in spleen volume due to treatment with IMG-7289.
An additional objective for the phase 1/2a portion of this study (which is already complete) was to assess the pharmacokinetics of IMG-7289 (The EU will participate in the phase 2b expansion protocol and this assessment will not be made in patients enrolled here; no further detail provided on PK in this application) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Willing and able to sign the approved informed consent.
2. Age: 18+ years old at Screening.
3. Diagnosis of either PMF per World Health Organization (WHO) diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms (Section 16.2), PPV-MF per the IWG-MRT (Section 16.3), or PET-MF per the IWG-MRT (Section 16.4) and meet the following additional subtype specific criteria:
a. Classified as high risk (3 prognostic factors) OR intermediate risk-2 (2 prognostic factors). The prognostic factors, defined by the International Working Group (Cervantes, et al., 2009):
i. Age > 65 years;
ii. Presence of constitutional symptoms (weight loss, fever, night sweats);
iii. Marked anaemia (Hgb < 10g/dL)*;
iv. History of leukocytosis [WBC > 25 x109/L (25,000/μL)];
v. Circulating blasts ≥ 1%.
*A haemoglobin value < 10 g/dL must be demonstrated during Screening for patients who are not transfusion dependent. Patients receiving regular transfusions of packed red blood cells will be considered to have haemoglobin < 10 g/dL for the purpose of evaluation of risk factors.
4. Be refractory or resistant to, inadequately controlled by or intolerant of available approved therapy, or in the Investigator’s judgment, are not candidates for available approved therapy (note: approved therapy includes ruxolitinib).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score ≤2.
6. Peripheral blast count ≤10% prior to dosing on Day 0.
7. Absolute neutrophil count ≥ 0.5 x 109/L (500/μL) prior to dosing on Day 0.
8. Platelet count ≥ 100 x 109/L (100,000/μL) prior to dosing on Day 0.
9. Life expectancy >36 weeks.
10. Have discontinued all previous therapies for MPNs including ruxolitinib, any chemotherapeutic agents, immunosuppressive therapy (e.g., corticosteroids > 10 mg/day with the noted exception: use of corticosteroids for management of gout is allowed; maintenance supplemental corticosteroid therapy such as prednisone ≤ 10 mg/day or corticosteroid equivalent is allowed), immune modulators (e.g., thalidomide), radiotherapy for at least 2 weeks prior, and interferon for 4 weeks prior to study Day 0. Low dose acetylsalicyclic acid is permitted. Palliative radiation treatment to non-index or bone lesions performed < 2 weeks before treatment may be considered with Medical Monitor approval.
11. Amenable to bone marrow evaluation, peripheral blood and urine sampling during the study.
12. Able to swallow capsules.
13. Women of childbearing potential (WOCBP) and fertile men (see Section 6.1) must agree to use an approved method of contraception from Screening until 28 days* after last IMG-7289 dose. Methods of contraception include: estrogen and progestogen combined hormonal contraception which inhibits ovulation; progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation; intrauterine device (IUD); bilateral tubal occlusion; vasectomized partner in a monogamous sexual relationship (vasectomy or tubal ligation at least six months prior to dosing); and, complete sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual intercourse). Patients practicing abstinence must agree to use an approved method of contraception should they become sexually active during the study.
Note: In the UK, males with a pregnant partner must agree to use a condom to avoid exposure to the developing child.
*The risk of embryofetal toxicity is fully mitigated by 28 days which is >10 half-lives of the drug at the doses used in this study. |
1. Essere disposti e in grado di firmare il consenso informato approvato.
2. Età: almeno 18 anni allo screening.
3. Diagnosi di PMF in base ai criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per le neoplasie mieloproliferative, di PPV-MF in base a quanto stabilito dall'IWG-MRT o di PET-MF in base a quanto stabilito dall'IWG-MRT e soddisfazione dei seguenti criteri aggiuntivi specifici per il sottotipo:
a. Classificati come ad alto rischio (3 fattori prognostici) OPPURE a rischio intermedio-2 (2 fattori prognostici). Fattori prognostici definiti dal gruppo di lavoro internazionale (Cervantes, et al., 2009):
i. età > 65 anni;
ii. presenza di sintomi costituzionali (calo ponderale, febbre, sudorazione notturna);
iii. marcata anemia (Hgb < 10g/dL)*;
iv. anamnesi di leucocitosi [WBC > 25 x109/L (25.000/µL)];
v. blasti circolanti ≥ 1%.
*Per i pazienti che non sono dipendenti da trasfusione, deve essere dimostrato un valore di emoglobina < 10 g/dL durante lo screening. Sarà considerato che i pazienti che ricevono regolarmente trasfusioni di eritrociti concentrati abbiano un valore di emoglobina < 10 g/dL ai fini della valutazione dei fattori di rischio.
4. Essere refrattari o resistenti, controllati in maniera inadeguata o intolleranti alla terapia approvata disponibile o, a giudizio dello sperimentatore, non essere idonei per la terapia approvata disponibile
(nota: la terapia approvata include ruxolitinib).
5. Punteggio di performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Conta dei blasti periferici ≤ 10% prima della somministrazione al giorno
7. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,5 x 109/L (500/µL) prima della somministrazione al giorno 0.
8. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) prima della somministrazione al giorno 0.
9. Aspettativa di vita > 36 settimane.
10. Aver interrotto tutte le terapie precedenti per le MPN, compreso ruxolitinib, qualsiasi agente chemioterapico, terapia immunosoppressiva (ad es. corticosteroidi > 10 mg/die con l'eccezione segnalata:
è consentito l'uso di corticosteroidi per la gestione della gotta; è consentita una terapia di mantenimento supplementare a base di corticosteroidi come prednisone ≤ 10 mg/die o dose equivalente di corticosteroidi), immunomodulatori (ad es. talidomide), radioterapia per almeno 2 settimane prima e interferone per 4 settimane prima del giorno 0 dello studio. È consentito l'uso di acido acetilsalicilico a basso dosaggio. Una radioterapia palliativa delle lesioni ossee o non indice eseguita < 2 settimane prima del trattamento può essere presa in considerazione con l'approvazione del monitor medico.
11. Essere disposti a sottoporsi alla valutazione del midollo osseo, al prelievo di sangue periferico e alla raccolta di campioni di urine durante lo studio.
12. Essere in grado di ingerire capsule.
13. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato a partire dallo screening fino a 28 giorni* dopo l'ultima dose di IMG-7289. I metodi di contraccezione includono: contraccezione ormonale combinata a base di estrogeni e progestinici che inibisce l'ovulazione; contraccezione ormonale a base di soli progestinici, associata con inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); occlusione bilaterale delle tube; partner sottoposto a vasectomia in una relazione sessuale monogama (vasectomia o legatura delle tube eseguita almeno sei mesi prima della somministrazione); e astinenza sessuale completa (definita come l'astensione da rapporti sessuali eterosessuali). I pazienti che praticano l'astinenza devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato nel caso in cui diventino sessualmente attivi nel corso dello studio.
Nota: In UK, gli uomini con una partner gravida devo accettare di utilizzare un preservativo per evitare l'esposizione al farmaco al feto.
*Il rischio di tossicità embriofetale si attenua interamente nel giro di 28 giorni, che corrispondono a > 10 emivite del farmaco alle dosi impiegate in questo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has undergone major surgery ≤4 weeks prior to starting study drug or has not recovered from side effects of such surgery.
2. Has undergone any surgical procedure within 2 weeks, excluding minor procedures (e.g., skin biopsy or central venous catheter placement/removal) prior to starting study drug.
3. History of splenectomy.
4. History of or scheduled haematopoietic stem-cell transplant within 24 weeks of screening.
5. Unresolved treatment related toxicities from prior therapies (unless resolved to ≤ Grade 1).
6. Current use of a prohibited medication (e.g., romiplostim) or expected to require any of these medications during treatment with the investigational drug.
7. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to IMG-7289 or LSD1 inhibitors (i.e., monoamine oxidase inhibitors; MAOIs) that contraindicates their participation.
8. Current use of monoamine oxidase A and B inhibitors (MAOIs).
9. Uncontrolled active infection.
10. A concurrent second active and non-stable malignancy (patients with a concurrent second active but stable malignancy, such as non-melanoma skin cancers, are eligible).
11. Evidence at the time of Screening of risk of bleeding, including any of the following:
a. Activated partial thromboplastin time (aPTT) ≥ 1.3 x the local upper limit of normal
b. International normalized ratio (INR) ≥ 1.3 x the local upper limit of normal
c. History of severe thrombocytopenia or platelet dysfunction unrelated to a myeloproliferative disorder or its treatment
d. Known bleeding disorder (e.g., dysfibrinogenaemia, factor IX deficiency, haemophilia, Von Willebrand's disease, Disseminated Intravascular Coagulation [DIC], fibrinogen deficiency, or other clotting factor deficiency)
12. Evidence at the time of Screening of significant renal or hepatic insufficiency (unless due to haemolysis, or leukaemic infiltration) as defined by any of the following local lab parameters:
a. Calculated glomerular filtration rate (GFR; using the Cockcroft-Gault equation) <40 mL/min or serum creatinine > 1.5 x the local upper limit of normal
b. Aspartate transaminase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) ≥2 x the local upper limit of normal
13. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or known active Hepatitis B or Hepatitis C virus infection (testing will not be conducted as part of Screening procedures).
For Italy ONLY, Exclusion 13 reads: Active infection with hepatitis B virus (positive hepatitis B surface antigen; note: positive hepatitis B surface antibody and positive hepatitis B core antibody are not exclusionary provided disease is not active, which should be clearly documented in the patient’s medical history) or C virus (patients with positive hepatitis C antibody result would require confirmation of active disease with a positive hepatitis C polymerase chain reaction (PCR) test), seropositivity for human immunodeficiency virus HIV).
14. History of any illness/impairment of gastrointestinal (GI) function that might interfere with drug absorption (e.g., chronic diarrhea), confound the study results or pose an additional risk to the patient by participation in the study; patients with gastric bypass surgery.
15. Use of an investigational agent within less than 14 days, or the equivalent of at least 7 half-lives of that agent, whichever is the longer, prior to study Day 0.
16. Pregnant or lactating females; females intending to become pregnant at any time during the study. |
1. Essere stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco dello studio oppure non essersi ripresi dagli effetti indesiderati di tale intervento.
2. Essere stati sottoposti a una qualsiasi procedura chirurgica, escluse procedure minori (ad es. biopsia cutanea o inserimento/rimozione di un catetere venoso centrale), nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio.
3. Anamnesi di splenectomia.
4. Essere stati sottoposti o avere in programma di sottoporsi a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 24 settimane dallo screening.
5. Mancata risoluzione di tossicità correlate a terapie precedenti (a meno che non si siano risolte a un grado ≤ 1).
6. Uso corrente di medicinali proibiti (ad es. romiplostim) o necessità prevista di uno di questi medicinali durante il trattamento con il farmaco sperimentale.
7. Reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia note a farmaci chimicamente correlati
a IMG-7289 o agli inibitori di LSD1 (ad es. inibitori delle monoamino ossidasi, IMAO) che controindichino
la partecipazione allo studio.
8. Uso corrente di inibitori delle monoamino ossidasi A e B (IMAO).
9. Infezione attiva non controllata.
10. Una seconda neoplasia maligna concomitante attiva e non stabile (i pazienti con una seconda neoplasia maligna concomitante attiva ma stabile, come i carcinomi cutanei non melanotici, sono idonei).
11. Evidenza, al momento dello screening, di rischio di emorragia, incluso uno qualsiasi dei seguenti parametri:
a. tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≥ 1,3 volte il limite superiore dell'intervallo normale locale;
b. rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 1,3 volte il limite superiore dell'intervallo normale locale;
c. anamnesi di trombocitopenia o disfunzione piastrinica gravi, non correlate a un disturbo mieloproliferativo o al relativo trattamento;
d. disturbo emorragico noto (ad es. disfibrinogenemia, deficit di fattore IX, emofilia, malattia di Von Willebrand, coagulazione intravascolare disseminata [CID], deficit di fibrinogeno o deficit di un altro fattore della coagulazione).
12. Evidenza, al momento dello screening, di insufficienza renale o epatica significativa (a meno che non sia dovuta
a emolisi o infiltrazione leucemica), definita da uno qualsiasi dei seguenti parametri di laboratorio locali:
a. tasso di filtrazione glomerulare calcolato (GFR; utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) < 40 mL/min o creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo normale locale;
b. aspartato transaminasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2 volte il limite superiore dell'intervallo normale locale.
13. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione nota da virus dell'epatite B o dell'epatite C (non saranno eseguite analisi nell'ambito delle procedure di screening).
Per l'Italia SOLO, criterio di esclusione 13: Infezione attiva con virus dell'epatite B (positività all'epatite B antigene di superficie; nota: positività all'anticorpo di superficie per l'epatite B e positività al anticorpo core dell'epatite B non sono esclusivi della condizione che la malattia non sia attiva, il che dovrebbe essere chiaramente documentato nella storia medica del paziente) o virus C (pazienti con epatite C positiva il risultato anticorpale richiederebbe la conferma della malattia attiva con epatite C positiva test di reazione a catena della polimerasi (PCR)), sieropositività per virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Anamnesi di qualsiasi malattia/compromissione della funzione gastrointestinale (GI) che possa interferire con l'assorbimento del farmaco (ad es. diarrea cronica), confondere i risultati dello studio o comportare rischi aggiuntivi per il paziente a causa della sua partecipazione allo studio; pazienti sottoposti a intervento di bypass gastrico.
15. Uso di un agente sperimentale entro meno di 14 giorni, o l'equivalente di almeno 7 emivite di tale agente, a seconda di quale periodo di tempo sia più lungo, prima del giorno 0 dello studio.
16. Donne in gravidanza o allattamento; donne che hanno intenzione di iniziare una gravidanza in qualsiasi momento nel corso dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The safety and tolerability of IMG-7289 will be assessed by the analysis of adverse events (AEs), as well as changes in physical examinations, vital signs and laboratory values as detailed below.
o Monitoring of Adverse Events (AEs) including determination of dose limiting toxicities (DLTs), serious adverse events (SAEs), and AEs. AEs will be assessed post-first dose until 28 days post-last dose in terms of onset, duration, seriousness, severity, and causality, using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03. Deaths and other serious adverse events (SAEs) will also be evaluated and will be collected on a separate electronic case report form (eCRF).
o Changes in physical examinations, vital signs and laboratory values will also be evaluated and assessed from Screening/Baseline until EoS/ET. Information on the timing of these assessments is presented in the schedule of assessment. The following laboratory tests will be conducted:
▪ Complete blood counts (CBC) and differential
▪ Coagulation
▪ Chemistry panel including LFTs (AST, ALT, total bilirubin, gamma glutamyltransferase (GGT), and albumin)
▪ Urinalysis
• Reduction in spleen volume will be assessed based on spleen volume measured by MRI (or CT scan where applicable) from Day 0, and spleen size measured by palpation from Baseline, to each visit where the variables are measured. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
o Monitoring of Adverse Events (AEs) will be assessed post-first dose until 28 days post-last dose
o Changes in physical examinations, vital signs and laboratory values will also be evaluated and assessed from Screening/Baseline until EoS/ET.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The End-of-Trial date is considered to be the date of Database Lock. The justification is that the trial only ends when all
queries are answered and the database is cleaned. Until that point, sites and/or patients may be called upon for follow
up information or clarification of data |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
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