E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Exocrine Pancreatic Insufficiency |
Insuficiencia pancreática exocrina |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Exocrine Pancreatic Insufficiency |
Insuficiencia pancreática exocrina |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033628 |
E.1.2 | Term | Pancreatic insufficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary efficacy objective: To determine the efficacy of escalating doses of MS1819-SD on top of a stable dose of Porcine Pancreatic Extracts (PPEs) on triglyceride digestion assessed by coefficient of fat absorption (CFA) in patients with severe Exocrine Pancreatic Insufficiency (EPI) caused by cystic fibrosis (CF) and not fully compensated with only PPEs. Primary safety objective: To assess the safety and tolerability of escalating doses of MS1819-SD on top of a stable dose of PPEs in patients with severe EPI caused by CF. |
Objetivo de eficacia principal: Determinar la eficacia de los incrementos de dosis de MS1819-SD además de una dosis estable de extractos pancreáticos porcinos (PPE) sobre la digestión de los triglicéridos evaluada mediante el coeficiente de absorción grasa (CFA) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina (IPE) grave causada por fibrosis quística (FQ) y no compensada por completo únicamente con PPE. Objetivo de seguridad principal: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los incrementos de dosis de MS1819-SD además de una dosis estable de PPE en pacientes con IPE grave causada por FQ. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not Applicable |
No procede |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent form. 2. Age > or = 12 years at the time of screening 3. Male or female. 4. Under stable dose of PPE ≥ 1 month. Stable dose is defined as dose of medication not changed during this time period and the medication must be commercially available and be administered in the recommended dose range. 5. A nutritional status as defined by: a. BMI < or = 22.0 kg/m2 for female patients b. BMI < or = 23.0 kg/m2 for male patients c. BMI < or = 50th percentile for patients 12 to < 18 years of age. 6. Cystic fibrosis (CF), based on at least 2 clinical features consistent with CF in the opinion of the investigator and a sweat chloride concentration > 60 mmol/L by pilocarpine iontophoresis. 7. Fecal pancreatic elastase-1 < 100 µg/g of stools at screening. 8. Baseline CFA < 80% with a maximum daily dose of 10,000 lipase units/kg/day. 9. Clinically stable with no documented evidence of significant respiratory symptoms that would require administration of intravenous antibiotics, oxygen supplementation, or hospitalization within the 30 days of screening. 10. Male and female patients, if of childbearing potential, must use a reliable method of contraception during the study. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy. Periodic abstinence (calendar, symptom-thermal, or post-ovulation methods) is not an acceptable method of contraception. The preferred and usual lifestyle of the patient must also be evaluated in determining if sexual abstinence is a reliable method of birth control. 11. Be considered as reliable and capable of adhering to the protocol, according to the judgment of the investigator. |
1. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado. 2. Edad > o = 12 años en el momento de la selección. 3. Sexo masculino o femenino. 4. Con una dosis estable de PPE > o = 1 mes. La dosis estable se define como la dosis de medicación no modificada durante este periodo de tiempo y la medicación debe estar disponible comercialmente y administrarse en el intervalo de dosis recomendado. 5. Un estado nutricional que se define por: a. IMC < o = 22,0 kg/m2 para pacientes femeninos b. IMC < o = 23,0 kg/m2 para pacientes masculinos c. IMC < o = percentil 50 para pacientes de 12 a < 18 años. 6. Fibrosis quística (FQ), basada en al menos 2 síntomas clínicos compatibles con FQ en opinión del investigador Y concentración de cloruro en sudor > 60 mmol/l mediante iontoforesis de pilocarpina. 7. Elastasa pancreática fecal-1 < 100 µg/g de heces en la selección. 8. CFA inicial < 80 % con una dosis diaria máxima de 10 000 unidades de lipasa/kg/día 9. Clínicamente estable sin prueba documentada de síntomas respiratorios significativos que requieran la administración de antibióticos intravenosos, oxigenoterapia u hospitalización en los 30 días previos a la selección. 10. Los pacientes masculinos y femeninos, si están en edad fértil, deben usar un método anticonceptivo fiable durante el estudio. Un método anticonceptivo fiable se define como uno de los siguientes: anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, implantes anticonceptivos, ligadura de trompas, histerectomía o un método de doble barrera (diafragma con crema o gel espermicida, o un preservativo), abstinencia o vasectomía. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico o postovulación) no es un método anticonceptivo aceptable. También se debe evaluar el estilo de vida preferido y habitual del paciente para determinar si la abstinencia sexual es un método anticonceptivo fiable. 11. Se considerará fiable y capaz de cumplir el protocolo según el criterio del investigador. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Established or suspected fibrosing colonopathy. 2. Total or partial gastrectomy. 3. A history of solid organ transplant or significant surgical resection of the bowel; significant resection of the bowel is defined as any resection of the terminal ileum or ileocecal valve. Patients who have had qualitative, long-term changes in nutritional status after any other bowel resection (eg, increased of new need for pancreatic enzyme supplementation compared with preoperative status to maintain the same nutritional status) should also be excluded. 4. Any chronic diarrheal illness unrelated to pancreatic insufficiency (eg, infectious gastroenteritis, sprue, inflammatory bowel disease) 5. Known hypersensitivity or other severe reaction to any ingredient of the investigational medicinal product (IMP). 6. Bilirubin > 1.5 times upper limit normal (ULN). 7. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 5 times ULN. 8. Alkaline phosphatase (ALP) > 5 times ULN. 9. Gamma glutamyltransferase (GGT) > 5 times ULN. 10. Signs and/or symptoms of liver cirrhosis or portal hypertension (eg, splenomegaly, ascites, esophageal varices), or documented liver disease unrelated to CF 11. Known allergy to the stool marker. 12. Feeding via an enteral tube during 6 months before screening 13. Routine use of anti-diarrheals, anti-spasmodics, or cathartic laxatives, or a change in chronic osmotic laxatives (eg, polyethylene glycol) regimen in the previous laxative therapy within the last 12 months before screening 14. History of severe constipation with < 1 evacuation/week under appropriate laxative therapy within the last 12 months before screening. 15. Documentation of distal intestinal pseudo-obstruction syndrome within the last 12 months before screening. 16. Forced Expiratory Volume < or = 30% at the screening visit. 17. Lactation or known pregnancy or positive pregnancy test at both screening and baseline for women of childbearing potential. 18. Participation in another clinical study involving an IMP within 30 days before inclusion or concomitantly with this study. 19. Poorly controlled diabetes according the investigator’s judgement. |
1. Colonopatia fibrosante establecida o sospechosa. 2. Gastrectomía total o parcial. 3. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o resección quirúrgica significativa del intestino; la resección significativa del intestino se define como cualquier resección del ileon terminal o la válvula ileocecal. También se debe excluir a los pacientes que hayan tenido cambios cualitativos a largo plazo en el estado nutricional después de cualquier otra resección intestinal (p. ej., aumento de nueva necesidad de suplemento de enzima pancreática en comparación con el estado preoperatorio para mantener el mismo estado nutricional). 4. Cualquier enfermedad diarreica crónica no relacionada con la insuficiencia pancreática (p. ej., gastroenteritis infecciosa, esprue, enfermedad intestinal inflamatoria). 5. Hipersensibilidad diagnosticada u otra reacción grave a cualquier ingrediente del producto en investigación (PEI). 6. Bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal (LSN). 7. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 5 veces el LSN. 8. Fosfatasa alcalina (ALP) > 5 veces el LSN. 9. Gamma glutamil transferasa (GGT) > 5 veces el LSN. 10. Señales o síntomas de cirrosis hepática o hipertensión portal (p. ej., esplenomegalia, ascitis, varices esofágicas), o enfermedad hepática diagnosticada no relacionada con la FQ. 11. Alergia diagnosticada al marcador de heces. 12. Alimentación enteral durante 6 meses antes de la selección. 13. Administración rutinaria de antidiarreicos, antiespasmódicos o laxantes catárticos, o cambio en la posología de laxantes osmóticos crónicos (p. ej., polietilenglicol) en la terapia laxante previa en los últimos 12 meses antes de la selección. 14. Antecedentes de estreñimiento grave con < 1 evacuación/semana bajo la terapia laxante adecuada en los últimos 12 meses antes de la selección. 15. Documentación de síndrome de seudoobstrucción intestinal distal en los últimos 12 meses antes de la selección. 16. Volumen espiratorio forzado < o = 30 % en la visita de selección. 17. Lactancia o embarazo diagnosticado o positivo en prueba de embarazo tanto en la selección como en la evaluación inicial para mujeres en edad fértil. 18. Participación en otro estudio clínico que implique un PEI en los últimos 30 días antes de la inclusión o de manera concomitante con este estudio. 19. Diabetes con un control deficiente según el criterio del investigador. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint: • Change in CFA from baseline (V2) to visits of phase C (V4, V5 and V6).
Primary Safety Endpoints: Safety data, including all observed AEs with a particular focus on immunoallergic events and digestive symptomatology. |
Criterio de valoración de eficacia principal: • Cambio del CFA de la evaluación inicial (V2) en las visitas V4, V5 y V6 de la Fase C
Criterios de valoración de seguridad principales: • Datos de seguridad, que incluyen todos los AA observados centrándose en particular en acontecimientos inmunoalérgicos y sintomatología digestiva. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
V4 - V5 and V6 |
V4 - V5 y V6 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints: Key secondary endpoints: • Change from Phase B in the mean number of daily evacuations during the days of the stool collection period in each cycle in Phase C. • Change from Phase B in the mean consistency of stools assessed by the Bristol scale during the stool collection period in each cycle in Phase C.
Secondary Safety Endpoints In addition to primary safety endpoints, laboratory test results will be summarized: • Fasting glucose. • Urinalysis • Hematology: Hematocrit, Hemoglobin, Erythrocyte count (RBC), Leukocytes (WBC), Absolute counts of: Neutrophils (segmented), Neutrophils juvenile (bands), Lymphocytes, Monocytes, Eosinophils, Basophils and Platelets. • Biochemistry: Serum concentration of: Sodium, Potassium, Chloride, Bicarbonate, Blood urea nitrogen (BUN), Total Calcium, Phosphorus, Magnesium, Albumin, Prealbumin, Total protein, Creatinine, Alkaline phosphatase, Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Lactate deshydrogenase (LDH), Total bilirubin, Direct bilirubin, Uric Acid. • Fasting Lipid Profile: Total cholesterol, Triglycerides, Low Density Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL) and Very Low Density Lipoprotein (VLDL) • Serum vitamins A, D, E and K. • Activated partial thromboplastin time (aPTT), Prothrombin time/International normalized ratio (PT/INR) • Immunogenic assessment for circulating levels of LIP2 lipase. • Antibodies against LIP2. |
Criterios de valoración de eficacia secundarios: Criterios de valoración secundarios claves: • Cambio respecto a la Fase B en el número medio de evacuaciones diarias durante los días del periodo de recogida de heces en cada ciclo en la Fase C. • Cambio respecto a la Fase B en la consistencia media de las heces evaluadas mediante la escala de Bristol durante el periodo de recogida de heces en cada ciclo en la Fase C.
Criterios de valoración de seguridad secundarios: Además de los criterios de valoración de seguridad principales, los resultados de las pruebas de laboratorio indicarán: • Glucosa en ayunas. • Análisis de orina. • Hematología: hematocrito, hemoglobina, recuento de eritrocitos, leucocitos, recuentos absolutos de: neutrófilos (segmentados), neutrófilos juveniles (bandas), linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y plaquetas. • Bioquímica: concentración sérica de: sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, nitrógeno ureico en sangre (BUN), calcio total, fósforo, magnesio, albúmina, prealbúmina, proteínas totales, creatinina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), lactato deshidrogenasa (LDH), bilirrubina total, bilirrubina directa, ácido úrico. • Perfil lipídico en ayunas: colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) • Vitaminas séricas A, D, E y K. • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (PT/INR) • Evaluación inmunogénica de niveles circulantes de lipasa LIP2. • Anticuerpos contra LIP2. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
V4 - V5 and V6 |
V4 - V5 yV6 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Esquema de aumento de dosis |
Escalating doses scheme |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |