| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Exocrine Pancreatic Insufficiency |
| Exokrin (külső elválasztású) hasnyálmirigy elégtelenség |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Exocrine Pancreatic Insufficiency |
| Exokrin (külső elválasztású) hasnyálmirigy elégtelenség |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033628 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic insufficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary efficacy objective: To determine the efficacy of escalating doses of MS1819-SD on top of a stable dose of Porcine Pancreatic Extracts (PPEs) on triglyceride digestion assessed by coefficient of fat absorption (CFA) in patients with severe Exocrine Pancreatic Insufficiency (EPI) caused by cystic fibrosis (CF) and not fully compensated with only PPEs.
Primary safety objective: To assess the safety and tolerability of escalating doses of MS1819-SD on top of a stable dose of PPEs in patients with severe EPI caused by CF.
|
Elsődleges hatásossági célkitűzés: Elsődleges hatásossági célkitűzés: A sertés hasnyálmirígy-kivonatok (PPE) stabil dózisa mellett alkalmazott MS1809-SD készítmény emelkedő dózisai hatásosságának meghatározása a triglicerid-emésztésben , amelyet a zsírfelszívódási együttható (CFA) segítségével mérnek cisztás fibrózis (CF) miatti súlyos exokrin hasnyálmirigy-elégtelenségben (EPI) szenvedő betegekben, akik a csak PPE alkalmazásával nem kompenzálhatók teljes mértékben.
Elsődleges biztonságossági célkitűzés: A PPE stabil dózisa mellett alkalmazott MS1819-SD emelkedő dózisai biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése CF miatti súlyos EPI-ben szenvedő betegekben |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not Applicable |
| Nem alkalmazandó |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated informed consent form.
2. Age ≥ 12 years at the time of screening
3. Male or female.
4. Under stable dose of PPE ≥ 1 month. Stable dose is defined as dose of medication not changed during this time period and the medication must be commercially available and be administered in the recommended dose range.
5. A nutritional status as defined by:
a. BMI ≤ 18.0 kg/m2 for female or male patients
b. BMI < 10th percentile for patients 12 to < 18 years of age based on growth charts published by the Word Health Organization (WHO)
6. Cystic fibrosis (CF), based on at least 2 clinical features consistent with CF in the opinion of the investigator and a sweat chloride concentration > 60 mmol/L by pilocarpine iontophoresis.
7. Fecal pancreatic elastase-1 < 100 µg/g of stools at screening.
8. Baseline CFA < 80% with a maximum daily dose of 10,000 lipase units/kg/day as recommended by the international guidelines and CF Societies.
9. Clinically stable with no documented evidence of significant respiratory symptoms that would require administration of intravenous antibiotics, oxygen supplementation, or hospitalization within the 30 days of screening.
10. Male and female patients, if of childbearing potential, must use a reliable method of contraception during the study. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy. Periodic abstinence (calendar, symptom-thermal, or post-ovulation methods) is not an acceptable method of contraception. The preferred and usual lifestyle of the patient must also be evaluated in determining if sexual abstinence is a reliable method of birth control.
11. Be considered as reliable and capable of adhering to the protocol, according to the judgment of the investigator.
|
1. 1. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat.
2. Életkor ≥ 12 év a szűrés idején.
3. Férfi vagy nő.
4. PPE stabil dózisát szedi ≥ 1 hónapja. Stabil dózis alatt az ezen időtartam alatt változatlan dózis értendő; a szóban forgó szernek kereskedelmi forgalomban kaphatónak és az ajánlott dózistartományban szedettnek kell lennie.
5. Elfogadható vagy annál jobb tápláltsági státusz, melynek kritériumai:
- BMI ≥ 22,0 kg/m2 nőbeteg esetén, illetve
- BMI ≥ 23,0 kg/m2 férfibeteg esetén, illetve
- BMI ≥ 50. percentilis 12 - <18 éves betegek esetében.
6. Cisztás fibrózis (CF), a betegségre utaló, vizsgáló által megállapított, két klinikai jellemző megléte és a verejték pilokarpin iontoforézissel mért klorid koncentrációjának > 60 mmol/l-es értéke alapján.
7. Széklet hasnyálmirigy elasztáz-1 < 100 µg/g-os értéke szűréskor.
8. Kiindulási CFA < 80% a 10000 lipáz egység/kg/nap napi maximális adagja mellett
9. Klinikai stabilitás, azaz nincs dokumentált jele intravénás antibiotikumot, oxigénpótlást vagy kórházi felvételt igénylő szignifikáns légzőrendszeri tüneteknek a Szűrési Vizitet megelőző 30 napban.
10. Nemző- illetve fogamzóképes férfi- és nőbetegeknek megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat tartama alatt. Megbízható születésszabályozási módszernek számítanak a következők: orális vagy injekciós fogamzásgátló, méhen belüli eszköz, fogamzásgátló implantátum, elkötött petevezeték, méheltávolítás, valamint dupla barrier módszerek (pesszárium spermicid habbal vagy zselével, illetve óvszer), önmegtartóztatás, vazektómia. A periodikus önmegtartóztatás (naptári, tüneti-hőmérős, ovuláció utáni módszerek) nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A beteg preferált és szokásos életvitelét is ki kell értékelni annak eldöntésére, hogy a szexuális önmegtartóztatás megbízható születésszabályozási módszernek tekinthető-e.
11. A vizsgálóorvos megítélése alapján a beteg megbízható hozzáállása, valamint képessége a protokoll betartására.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Established or suspected fibrosing colonopathy.
2. Total or partial gastrectomy.
3. A history of solid organ transplant or significant surgical resection of the bowel; significant resection of the bowel is defined as any resection of the terminal ileum or ileocecal valve. Patients who have had qualitative, long-term changes in nutritional status after any other bowel resection (eg, increased of new need for pancreatic enzyme supplementation compared with preoperative status to maintain the same nutritional status) should also be excluded.
4. Any chronic diarrheal illness unrelated to pancreatic insufficiency (eg, infectious gastroenteritis, sprue, inflammatory bowel disease)
5. Known hypersensitivity or other severe reaction to any ingredient of the investigational medicinal product (IMP).
6. Bilirubin > 1.5 times upper limit normal (ULN).
7. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 5 times ULN.
8. Alkaline phosphatase (ALP) > 5 times ULN.
9. Gamma glutamyltransferase (GGT) > 5 times ULN.
10. Signs and/or symtoms of liver cirrhosis or portal hypertension (eg, splenomegaly, ascites, esophageal varices), or documented liver disease unrelated to CF
11. Known allergy to the stool marker.
12. Feeding via an enteral tube during 6 months before screening
13. Routine use of anti-diarrheals, anti-spasmodics, or cathartic laxatives, or a change in chronic osmotic laxatives (eg, polyethylene glycol) regimen in the previous laxative therapy within the last 12 months before screening
14. History of severe constipation with < 1 evacuation/week under appropriate laxative therapy within the last 12 months before screening.
15. Documentation of distal intestinal pseudo-obstruction syndrome within the last 12 months before screening.
16. Forced Expiratory Volume ≤ 30% at the screening visit.
17. Lactation or known pregnancy or positive pregnancy test at both screening and baseline for women of childbearing potential.
18. Participation in another clinical study involving an IMP within 30 days before inclusion or concomitantly with this study.
19. Poorly controlled diabetes according the investigator’s judgement.
|
1. Igazolt vagy gyanított fibrotizáló kolonopátia.
2. Teljes vagy részleges gasztrektómia.
3. Szilárdszerv-transzplantáció vagy jelentékeny mértékű sebészi vastagbélrezekció a kórtörténetben; utóbbi definíciója: a terminális ileum vagy az ileocoecalis billentyű bármilyen rezekciója. A tápláltsági státusz bármely más vastagbélrezekciót követő minőségi, hosszútávú változásában érintett beteg (pl. hasnyálmirigy-enzimpótlás műtét előttihez képest megemelt vagy újonnan jelentkező igénye a változatlan tápláltsági státusz fenntartása érdekében) szintén kizárandó.
4. Bármilyen krónikus hasmenéses betegség, amelynek nincs köze a hasnyálmirigy-elégtelenséghez (pl. infektív gasztroenteritisz, cöliákia, gyulladásos bélbetegség)
5. A vizsgálati gyógyszerkészítmény (IMP) bármely összetevője elleni ismert túlérzékenység vagy egyéb súlyos reakció.
6. Bilirubin > 3 × a normális felső határa (ULN).
7. Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 5 × ULN.
8. Alkalikus foszfatáz (ALP) > 5 × ULN.
9. Gamma-glutamil-transzferáz (GGT) > 5 × ULN.
10. Májcirrózis vagy portális hipertenzió jelei és/vagy tünetei (pl. lépnagyobbodás, aszcitesz, nyelőcsővarixok), illetve a CF-tól független dokumentált májbetegség
11. A székletjelölő festékre ismerten allergiás beteg.
12. Enterális csövön át táplálás előfordulása a szűrés előtti 6 hónap során.
13. Hasmenés elleni, görcsoldó vagy katartikus hashajtó szerek rutinszerű használata, illetve tartósan szedett ozmotikus hashajtót (pl. polietilén-glikol) érintő terápiamódosítás az előző hashajtó kezelés során a szűrés előtti 12 hónapban.
14. Súlyos székrekedés a kórtörténetben, megfelelő hashajtó kezelés melletti < 1 székürítés/hét értékkel a szűrés előtti 12 hónapban.
15. Dokumentált disztális intesztinális pszeudoobstrukciós szindróma a szűrés előtti 12 hónapban.
16. Erőltetett kilégzési térfogat ≤ 30% a szűrőviziten.
17. Szülőképes nők esetében szoptatás, ismert terhesség vagy pozitív terhességi teszt akár a szűrési, akár a kiindulási viziten.
18. Részvétel valamilyen IMP-vel végzett más klinikai vizsgálatban a beválasztás előtti 30 napban vagy jelen vizsgálattal egyidejűleg.
19. A vizsgálóorvos megítélése szerint rosszul beállított cukorbetegségben szenvedő beteg.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
• Change in CFA from baseline (V2) to visits of phase C (V4, V5 and V6).
Primary Safety Endpoints:
Safety data, including all observed AEs with a particular focus on immunoallergic events and digestive symptomatology.
|
Elsődleges hatásossági végpont:
• CFA változása a B Fázis V2-től a C Fázis V4, V5 és V6 vizitekig
Elsődleges biztonságossági végpontok:
Biztonságossági adatok, köztük minden megfigyelt nemkívánatos esemény, különös figyelemmel az immuno-allergiás eseményekre és emésztési tünetekre.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| V4 - V5 and V6 |
| V4 - V5 és V6 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Key secondary endpoints:
• Change from Phase B in the mean number of daily evacuations during the days of the stool collection period in each cycle in Phase C.
• Change from Phase B in the mean consistency of stools assessed by the Bristol scale during the stool collection period in each cycle in Phase C.
Secondary Safety Endpoints
In addition to primary safety endpoints, laboratory test results will be summarized:
• Fasting glucose.
• Urinalysis
• Hematology: Hematocrit, Hemoglobin, Erythrocyte count (RBC), Leukocytes (WBC), Absolute counts of: Neutrophils (segmented), Neutrophils juvenile (bands), Lymphocytes, Monocytes, Eosinophils, Basophils and Platelets.
• Biochemistry: Serum concentration of: Sodium, Potassium, Chloride, Bicarbonate, Blood urea nitrogen (BUN), Total Calcium, Phosphorus, Magnesium, Albumin, Prealbumin, Total protein, Creatinine, Alkaline phosphatase, Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Lactate deshydrogenase (LDH), Total bilirubin, Direct bilirubin, Uric Acid.
• Fasting Lipid Profile: Total cholesterol, Triglycerides, Low Density Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL) and Very Low Density Lipoprotein (VLDL)
• Serum vitamins A, D, E and K.
• Activated partial thromboplastin time (aPTT), Prothrombin time/International normalized ratio (PT/INR)
• Immunogenic assessment for circulating levels of LIP2 lipase.
• Antibodies against LIP2.
|
Másodlagos hatásossági végpontok
Fő másodlagos végpontok:
• Fő másodlagos végpontok:
• A C Fázis egyes ciklusainak székletgyűjtési időszakaiban mért napi átlagos székletürítési számoknak a B Fázisban mérttől való eltérései.
• A C Fázis egyes ciklusainak székletgyűjtési időszakaiban a Bristol-skálán mért átlagos széklet-konzisztencia értékeknek a B Fázisban mérttől való eltérései.
Másodlagos biztonságossági végpontok
• Az elsődleges biztonságossági végpontokon felül a laboratóriumi leletek összefoglalása:
• Éhomi glükóz
• Vizeletvizsgálat
• Hematológia: hematokrit, hemoglobin, eritrocita-szám (VVT), leukociták (FVS), továbbá neutrofilek (szegmentált), fiatal neutrofilek (pálcasejtek), limfociták, monociták, eozinofilek, bazofilek és vérlemezkék abszolút száma.
• Biokémia: szérumkoncentráció: nátrium, kálium, klorid, bikarbonát, vér karbamid nitrogén (BUN), összkálcium, foszfor, magnesium, albumin, prealbumin, összprotein, kreatinin, alkalikus foszfatáz, alanine-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), laktát dehidrogenáz (LDH), összbilirubin, direkt bilirubin, húgysav.
• Éhomi lipidprofil: összkoleszterin, trigliceridek, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), magas sűrűségű lipoprotein (HDL) és nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL).
• Szérum A, D, E és K vitamin.
• Aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT), prothrombin idő/nemzetközi normalizált arány (PT/INR)
• A LIP2 lipáz keringésbeli szintjének immunogenitási kiértékelése.
• LIP2 elleni antitestek.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| V4 - V5 and V6 |
| V4 - V5 és V6 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Emelkedő dózisterv |
| Escalating doses sheme |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
