| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced/unresectable and/or metastatic soft-tissue leiomyosarcomas |
| Léiomyosarcomes localement avancés et/ou métastatiques |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced/unresectable and/or metastatic soft-tissue leiomyosarcomas |
| Léiomyosarcomes localement avancés et/ou métastatiques |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024190 |
| E.1.2 | Term | Leiomyosarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the antitumor activity of berzosertib in association with gemcitabine in terms of 6-month progression-free rate (rate of complete or partial responses or stable disease more than 24 weeks, as per RECIST v1.1) after centralized radiological review, in patients with advanced/metastatic leiomyosarcomas. |
| Evaluer l’activité antitumorale du berzosertib prescrit en association avec la gemcitabine en termes de taux de non-progression à 6 mois (taux de réponse complète (RC), ou partielle (RP) ou de maladie stable à 6 mois, selon les RECIST v1.1), et après relecture radiologique centralisée chez les patients porteurs de léiomyosarcomes localement avancés et/ou métastatiques. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the antitumor activity of berzosertib in association with gemcitabine in terms of 6-month objective response, best overall response, 1 and 2-year progression free survival (PFS) (as per RECIST v1.1 criteria) and 1 and 2-year overall survival (OS).
- To evaluate the antitumor activity of berzosertib in association with gemcitabine in terms of 6-month objective response and best overall response following CHOI criteria.
- To evaluate the toxicity of berzosertib in association with gemcitabine (NCI-CTCAE v5).
- Biomarker study: to perform pharmacodynamic (PD)/mechanism of action (MOA) biomarkers analysis as well as predictive biomarkers analysis.
- To perform exploratory analysis of ctDNA for mutations relating to resistance to ATR inhibitor therapy. |
- Evaluer l’activité antitumorale du berzosertib prescrit en association avec la gemcitabine en termes de réponse objective à 6 mois, de meilleure réponse, de survie sans progression à 1 et 2 ans(selon les RECIST v1.1), et de survie globale à 1 et 2 ans .
- Evaluer l’activité antitumorale du berzosertib prescrit en association avec la gemcitabine en termes de réponse objective à 6 mois et de meilleure réponse selon les critères CHOI.
- Evaluer le profil de toxicité de l’association gemcitabine + berzosertib (NCI-CTCAE v5).
- Evaluer l’activité antitumorale et le profil de toxicité du berzosertib seul à partir des mêmes critères d’évaluation utilisés pour l’évaluation de l’association gemcitabine + berzosertib.
- Etude de biomarqueurs (pharmacodynamie)
- Analyse exploratoire à partir de l’ADN tumoral circulant pour l’identification de mutations de résistance aux inhibiteurs. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed leiomyosarcomas. As recommended by the French NCI (Inca), diagnosis must be confirmed and reviewed by the RRePS Network.
2. Metastatic or unresectable locally advanced disease,
3. Documented progression according to RECIST v1.1 criteria, unless the patient has no received prior systemic treatment for advanced disease. Progression on the last line of treatment should be confirmed by central review with two radiological assessments identical (CT scans or MRI) obtained at less than 6 months interval within the 12 months before randomization,
4. Age ≥ 18 years,
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 1,
6. Life expectancy > 3 months,
7. No more than 3 previous line of systemic therapy for advanced disease,
8. Patients must have advanced disease and must not be a candidate for other approved therapeutic regimen known to provide significant clinical benefit based on investigator judgement,
9. Patients must have measurable disease (lesion in previously irradiated filed can be considered as measurable if progressive at inclusion according to RECIST v1.1) defined as per RECIST v1.1 with at least one lesion that can be measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded) as ≥ 10 mm with spiral CT scan.,
10. Patient must comply with the collection of tumor biopsies, and tumors must be accessible for biopsy,
11. At least three weeks since last chemotherapy, immunotherapy or any other pharmacological treatment and/or radiotherapy,
12. Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function:
a. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (patients may have received prior red blood cell [RBC] transfusion, if clinically indicated); absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 G/l, and platelet count ≥ 100 G/l.
b. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x upper limit of normality (ULN) (< 5 in case of extensive liver involvement) and alkaline phosphatase (AP) ≤ 2.5 x ULN
c. Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (in case of Gilbert’s Syndrome, total bilirubin < 3 x ULN).
d. Albumin ≥ 30 g/l
e. Calculated creatinine clearance (CrCl) > 40 ml/min (calculated as per institutional standard).
f. INR < 1.5 x ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
g. aPTT ≤ 1.5 X ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants.
13. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to randomization. Pregnancy test (serum or urine) must be repeated within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication.
14. Both women of childbearing potential and men must agree to use a highly effective method of contraception 28 days before start of first dose of study drug for women or from the screening visit for men, throughout the treatment period and for 6 months after discontinuation of treatment. Female subjects will be considered non-childbearing potential if they have undergone surgical hysterectomy or bilateral oophorectomy or have been amenorrheic for over 2 years.
15. No prior or concurrent malignant disease diagnosed or treated in the last 2 years except for adequately treated in situ carcinoma of the cervix, basal or squamous skin cell carcinoma, or in situ transitional bladder cell carcinoma,
16. Recovery to grade ≤ 1 from any adverse event (AE) derived from previous treatment (excluding alopecia of any grade and non-painful peripheral neuropathy grade ≤ 2) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE, version 5.0),
17. Voluntarily signed and dated written informed consent prior to any study specific procedure,
18. Patients with a social security in compliance with the French law. |
1. Léiomyosarcome histologiquement confirmé. Histologically confirmed leiomyosarcomas. Diagnostic confirmé et revu dans le cadre du réseau RRePS selon les recommandations de l’Inca.
2. Maladie localement avancée (inopérable) et/ou métastatique,
3. Progression documentée selon les critères RECIST v1.1, sauf pour les patients n’ayant jamais reçu de traitement systémique antérieur pour maladie avancée. Maladie progressive sur la dernière ligne de traitement, sur la base de deux imageries (scanner ou IRM) réalisées à moins de 6 mois d’intervalle dans les 12 mois précédant la randomisation, et confirmée par la relecture centralisée,
4. Age ≥ 18 ans,
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 1,
6. Espérance de vie > 3 mois,
7. Pas plus de 3 lignes de traitement systémique antérieur pour maladie avancée,
8. Patients avec une maladie avancée, et qui selon le jugement de l’investigateur, ne sont pas éligibles à un autre traitement ayant une AMM et associé à un bénéfice clinique significatif,
9. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 en dehors de champs d’irradiation (sauf si progressive à l’inclusion). Au moins une lésion ≥ 10 mm (≥15 mm en cas d’adénopathie),
10. Les patients doivent accepter la réalisation de biopsies tumorales dans le cadre de la recherche et présence d’au moins une lésion accessible à une biopsie pour la recherche,
11. Au moins 3 semaines de wash-out depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie,
12. Fonctions hématologiques, rénales, métaboliques et hépatiques :
a) Hémoglobine > 9 g/dl (les transfusions préalable de globules rouges sont autorisées) ; taux de neutrophiles ≥ 1.5 G/l et taux de plaquettes ≥ 100 G/l
b) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ASP) ≤ 2.5 x limite normale supérieure (ULN) (≤ 5 x ULN en cas de métastases hépatiques pour AST et ALT) et phosphatase alcaline ≤ 2.5 x (ULN)
c) Bilirubine totale ≤ 1.5 x ULN (en cas de syndrome de Gilbert, bilirubine totale < 3 x ULN
d) Albumine ≥ 30g/l.
e) Clairance de la créatinine (CrCl) > 40 ml/min (calculée selon les standards institutionnels)
f) INR < 1.5 x ULN à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant, auquel cas PT ou PTT doivent restent dans la fenêtre thérapeutique d’utilisation des anticoagulants
g) aPTT ≤ 1.5 X ULN à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant, auquel cas PT ou PTT doivent restent dans la fenêtre thérapeutique d’utilisation des anticoagulants.
13. Les femmes susceptibles d’être enceintes doivent avoir un test de grossesse (sérique) négatif, dans les 7 jours avant la randomisation. A noter que ce test sérique devra être répété dans les 72 heures avant le début du traitement,
14. Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace 28 jours après le début du traitement ou à partir de la visite de screening, durant toute la période de l’étude et jusqu’à 6 mois après l’arrêt. Les femmes ayant eu une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale, ou en aménorrhée depuis 2 ans, ne sont pas considérées comme susceptibles d’être enceintes.
15. Pas de pathologie maligne antérieure ou concomitante, diagnostiquée ou traitée au cours des deux dernières années, à l’exception des carcinomes in situ du col utérin, carcinomes basocellulaires / spinocellulaires de la peau ou les carcinomes in situ de la vessie,
16. Retour à un grade ≤ 1 de toxicité suite à un traitement antérieur (sauf alopécie quel que soit le grade et pour les neuropathies périphériques non douloureuses de grade ≤ 2) selon la classification NCI-CTCAE version 5.0,
17. Consentement éclairé (daté et signé) avant toute procédure spécifique à l’étude,
18. Affiliation à un régime de sécurité sociale en accord avec la loi française. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with Gemcitabine, or berzosertib or other ATR inhibitor,
2. Evidence of progressive or symptomatic central nervous system (CNS) or leptomeningeal metastases,
3. Women who are pregnant or breast feeding,
4. Participation to a study involving a medical or therapeutic intervention in the last 30 days,
5. Previous enrolment in the present study,
6. Patient unable to follow and comply with the study procedures because of any geographical, social or psychological reasons,
7. Known hypersensitivity to any involved study drug or any of its formulation components,
8. Has known active hepatitis B or hepatitis C,
9. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV1/2 antibodies) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
10. Any of the following cardiac or cardiovascular criteria :
- Congestive heart failure ≥ New York Heart Association (NHYA) class 1,
- Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months),
- Myocardial infarction less than 6 months before start of study drug
- Uncontrolled cardiac arrhythmias,
11. Participants with Li Fraumeni syndrome and/or ataxia telangiectasia,
12. Active autoimmune disease:
- Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible,
- Patients requiring hormone replacement with corticosteroids are eligible if the steroids are administered only for the purpose of hormonal replacement and at dose ≤ 10 mg or 10 mg equivalent prednisone day,
- Administration of steroids through a route known to result in a minimal systemic exposure (topical, intranasal, intra-ocular or inhalation) are acceptable.
13. Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before the start of study medication (except for adequately treated catheter-related venous thrombosis occurring more than one month before the start of study medication),
14. Patients with oral anticoagulation based on Vitamine K antagonist,
15. Treatment by potent inhibitors or inducers of CYP3A4
16. Vaccination with yellow fever or by any other live attenuated vaccine in the last 30 days,
17. Individuals deprived of liberty or placed under legual guardianship. |
1. Traitement antérieur par Gemcitabine, ou berzosertib ou un autre inhibiteur d’ATR,
2. Preuve de l’existence de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées
3. Femmes enceintes ou allaitantes,
4. Participation à un autre essai clinique médicament et traités par un médicament à l’étude dans les 30 derniers jours,
5. Précédente inclusion dans l’étude,
6. Facteurs géographiques, sociaux ou psychologiques rendant le patient incapable de se soumettre au suivi et aux procédures de l’étude,
7. Hypersensibilité connue à l’un des produits de l’étude ou à l’un de ses composants,
8. Hépatite B ou C active connue,
9. Antécédent connu de VIH (anticorps HIV1/2) ou syndrome d’immunodéficience acquise (AIDS),
10. Pathologies cardiaques ou cardiovasculaires suivantes:
- Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association (NHYA) class 1,
- Angor instable (symptômes au repos), nouvel angor (dans les 3 derniers moins),
- Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant le début du traitement à l’étude,
- Arythmie cardiaque non contrôlée
11. Participants avec un syndrome de Li Fraumeni et/ou ataxie télangiectasie,
12. Maladie auto-immune active:
- Les patients présentant l’une des maladies suivantes : diabète de type I, vitiligo, psoriasis, hypo- ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles,
- Les patients traités par substitution hormonale avec des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés dans ce but et si la dose n’excède pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent,
- L’administration de stéroïdes par voie nasale, cutanée, intraoculaire ou par inhalation est autorisée.
13. Thrombose veineuse ou aortique, évènements emboliques tels que des accidents vasculaires cérébraux (incluant les accidents ischémiques transitoires), thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois avant le début du traitement à l’étude (exception faite des thromboses veineuses sur cathéter correctement traitées plus d’un mois avant le début du traitement),
14. Patients sous anticoagulants oraux à base d’antagoniste de la vitamine K,
15. Traitement par des inhibiteurs ou inducteurs potentiels du CYP3A4
16. Administration de vaccin vivant atténués ou pour la fièvre jaune dans les 30 jours avant l’initiation du traitement,
17. Personne sous protection judiciaire ou privée de liberté. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Efficacy of berzosertib in association with gemcitabine (Arm A) as well of efficacy of gemcitabine alone (Arm B) will be assessed, independently for each arm, in terms of 6-month progression-free rate (PFR). PFR is defined as the rate of complete or partial response (CR, PR) or stable disease (SD), as per RECIST v1.1. This endpoint is a validated endpoint in STS. Radiological centralized review data will be used for the primary endpoint analysis. |
L’activité antitumorale de l’association gemcitabine + berzosertib ainsi que celle de la gemcitabine seule sera évaluée, indépendamment pour chaque bras, en termes de taux de non-progression à 6 mois (6- month progression-free rate, 6-month PFR).
Le taux de non-progression à 6 mois est défini par la proportion de patients avec une réponse complète ou partielle ou maladie stable (RECIST v1.1, >= 24 semaines).
Le critère principal sera évalué à partir des résultats de la relecture radiologique centralisée. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Non-progression-free rate will be evaluated at 6 months after treatment onset |
| Le taux de non progression sera évalué à 6 mois après le début du traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Antitumor activity of the association will be assessed as well in terms of:
- Objective response defined as complete response (CR) or partial response (PR) as per adapted RECIST v1.1. The objective response rate (ORR) at 6 months will be reported independently for each arm.
- Best overall response defined as the best response across all time points (RECIST v1.1). Best overall response rate will be reported independently for each arm.
- Progression-free survival (PFS) defined as the delay between the start date of treatment and the date of progression (as per RECIST v1.1) or death (from any cause), whichever occurs first. Median PFS, 1- and 2-year PFS rates will be reported independently for each arm.
- Overall survival (OS) defined as the delay between the start date of treatment and the date of death (of any cause). Median OS, 1- and 2-year OS rates will be reported independently for each arm.
- Objective response at 6 months and best overall response according to the CHOI criteria.
• Safety profile of berzosertib in association with gemcitabine. Events will be graded using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) from the NCI v5.0. Both AE and SAE will be coded according to the standardized medical terminology MedDRA.
• Biomarker study: To perform pharmacodynamic (PD)/mechanism of action (MOA) biomarkers analysis as well as predictive biomarkers analysis, in blood and tumor tissue sample at different time points. This may include but not limited to the following: analysis of fixed PBMCs using immunofluorescence and confocal microscopy in order of priority: pSer296 Chk1, total Chk1, gammaH2AX, RAD51, pS317 Chk1 and pS345 Chk1, immune profiling, markers of genetic instability including microsatellite instability).
• Exploratory analyses of ctDNA for mutations relating to resistance to ATR inhibitor therapy in blood samples collected at baseline.
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• L’activité antitumorale sera évaluée, indépendamment pour chaque bras, en termes de :
- Réponse objective définie par la proportion de patients avec une réponse complète (RC) ou partielle (RP) (RECIST v1.1). Le taux de réponse objective (ORR) à 6 mois sera reporté indépendamment pour chaque bras.
- Meilleure réponse globale définie par la meilleure réponse (RECIST v1.1) observée entre l’initiation et la fin du traitement. Elle est déterminée une fois que toutes les données pour un même patient sont connues.
- Survie sans progression (PFS) définie par le délai entre la date de début de traitement et la date du premier des évènements suivants : progression ou décès (quelle que soit la cause). Le taux de PFS à 1 an, à 2 ans et la médiane de PFS seront reportés.
- La survie globale (OS) est définie par le délai entre la date de début de traitement et la date de décès (quelle que soit la cause). Le taux d’OS à 1 an, à 2 ans et la médiane d’OS seront reportés.
- Les réponses objectives à 6 mois et la meilleure réponse globale seront également reportés selon les critères CHOI
- Le profil de tolérance de l’association sera évalué selon l’échelle de sévérité de la NCI-CTCAE v5.0. Les évènements indésirables graves ou non graves seront codés selon le dictionnaire MedDRA
• Etude pharmacodynamie : analyse de biomarqueurs sur des échantillons de sang et de tissu tumoral collectés à différents temps de la prise en charge. Ces analyses comprendront notamment (sans être limitées à ces deniers) : PBMC par immunofluorescence, pSer296 Chk1, total Chk1, gammaH2AX, RAD51, pS317 Chk1 and pS345 Chk1 par microscopie confocale, marqueurs immunologiques de l’instabilité génétique incluant l’instabilité des microsatellites.
• Analyse exploratoire de l’ADN tumoral circulant pour identifier des gènes de résistance aux inhibiteurs d’ATR. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR will be evaluated at 6 months after treatment onset.
Best overall response and safety profile will be evaluated throughout the treatment period with an expected average of 6 months.
PFS and OS will be evaluated at 1-year and 2-years after treatment onset.
Tumor biomarkers will be evaluated before treatment onset and at cycle 2 day 1 (each cycle is 21 days).
Blood biomarkers will be evaluated at Baseline, cycle 2 day 1, cycle 6 day 1 and at progression (each cycle is 21 days). |
Le taux de réponse objective sera évalué à 6 mois après l'initiation du traitement.
La meilleure réponse sera évaluée tout au long de la période de traitement avec une moyenne estimée de 6 mois.
La survie sans progression et la survie globale seront évaluées à 1 an et à 2 ans après l'initiation du traitement.
Le profil de tolérance sera évalué tout au long de la période de traitement avec une moyenne estimée de 6 mois.
Les biomarqueurs tumoraux seront évalués avant l'initiation du traitement et au jour 1 du cycle 2 (chaque cycle ayant une durée de 21 jours).
Les biomarqueurs sanguins seront évalués avant l'initiation du traitement, au jour 1 du cycle 2, au jour 1 du cycle 6 et à progression (chaque cycle ayant une durée de 21 jours) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Gemcitabine seule |
| Gemcitabine alone |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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