| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Wiskott-Aldrich Syndrome |
| Sindrome di Wiskott-Aldrich |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A rare genetic disease characterized by immune deficiency |
| rara malattia genetica caratterizzata da deficit immunitario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061598 |
| E.1.2 | Term | Immunodeficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the engraftment and biological efficacy of the cryopreserved formulation of OTL-103 at 6 months |
| valutare l’attecchimento e l’efficacia biologica della formulazione crioconservata di OTL-103 a 6 mesi |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• to evaluate the safety of treatment with OTL-103
• to evaluate the biological efficacy of the cryopreserved formulation of OTL-103 at 12 months and 2 years
• to evaluate the clinical efficacy of the cryopreserved formulation of OTL-103 at 2 years
• to evaluate sustained engraftment of the cryopreserved formulation of OTL-103 at 2 years
• to evaluate the immunological function after treatment with OTL-103 at 2 years
• to evaluate the effect of OTL-103 on health-related quality of life at 2 years
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• valutare la sicurezza del trattamento con OTL-103
• valutare l’efficacia biologica della formulazione crioconservata di OTL-103 a 12 mesi e a 2 anni
• valutare l’efficacia clinica della formulazione crioconservata di OTL-103 a 2 anni
• valutare l’attecchimento a lungo termine della formulazione crioconservata di OTL-103 a 2 anni
• valutare la funzionalità immunologica dopo il trattamento con OTL-103 a 2 anni
• valutare l’effetto di OTL-103 sulla qualità della vita correlata alla salute a 2 anni
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age: up to 65 years.
• Diagnosis of WAS defined by genetic mutation and at least one of the following criteria:
Severe WASP mutation;
Absent WASP expression;
Severe clinical score (Zhu clinical score ≥ 3);
Family member affected by WAS with life-threatening or fatal clinical events.
• No human leukocyte antigen (HLA)-identical related donor available.
• Parental/guardian/subject-signed informed consent, and subject assent (if appropriate).
•For all subjects in the reproductive age range, agreement to use highly
effective and adequate method of contraception (as detailed in Appendix 4: Contraceptive Guidance and Collection of Pregnancy Information) while receiving treatment and for at least 12 months following drug administration. |
1. Età: fino a 65 anni.
2. Diagnosi di WAS definita da mutazione genetica e almeno uno dei seguenti criteri:
• Grave mutazione di WASP, definita dai dati della letteratura (studi di genotipo/fenotipo);
• Espressione di WASP assente, valutata con citometria a flusso;
• Grave punteggio clinico (punteggio clinico di Zhu ≥3);
• Membro della famiglia affetto da WAS con eventi clinici potenzialmente letali o fatali.
3. Nessun donatore HLA identico correlato disponibile per HSCT.
4. Consenso informato firmato da genitore/tutore/soggetto, e assenso del soggetto (se pertinente).
5. Per tutti i soggetti nella fascia di età riproduttiva, consenso a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e adeguati (come indicato in Appendice 4: “Guida alla contraccezione e raccolta di informazioni sulla gravidanza) mentre ricevono il trattamento e per almeno 12 mesi successivamente alla somministrazione del farmaco.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. End-organ dysfunction, severe active infection not responsive to treatment or other severe disease or clinical condition which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
In addition to the potential infections tested per protocol, the PI should Tissue Directive as clinically appropriate and discuss the results with the medical monitor prior to cell harvest.
Patients with ALT >2x upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >1.5 x ULN may be included only after discussed and agreed with the medical monitor and considered in the context of the criterion for excluding patients with other severe disease.
Isolated elevation of total bilirubin >1.5 x ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35% of total.
2. Malignant neoplasia (except local skin cancer) or a documented history of hereditary cancer syndrome . Patients with a prior successfully treated malignancy and a sufficient follow-up to exclude recurrence (based on oncologist opinion) can be included after discussion and approval by the medical monitor.
3. Myelodysplasia, cytogenetic alterations characteristic of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia , or other serious haematological disorders.
4. Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, with evidence of residual cells of donor origin.
5. Documented HIV infection (positive HIV RNA and/or anti-p24 antibodies).
6. Current participation in other interventional clinical trials.
7. Previous gene therapy.
8. Symptomatic herpes zoster, not responsive to specific treatment.
Patients with a recent history of herpes zoster may be included in the study. In such cases, inclusion, additional monitoring and treatment of the condition must be discussed and approved by the medical monitor.
9. Evidence of active tuberculosis (TB) based upon medical examination, chest imaging and TB testing i.e. QuantiFERON®-TB Gold test and microbiological evidence.
Patients with latent TB, as documented by medical history and/or TB testing may be included in the study if receiving antibiotic prophylaxis (e.g. isoniazid). Inclusion, monitoring and treatment of TB in such patients must be discussed and approved by the medical monitor.
10. Acute or chronic stable Hepatitis B as evidenced by positive Hepatitis B surface antigen (HBsAg) test result at screening or within 3 months prior to start of conditioning and/or positive HBV DNA.
Patients with positive Hepatitis B core antibody due to prior resolved disease may be eligible to be included, only if a confirmatory negative HBsAg and negative Hepatitis B DNA test are obtained. Inclusion, monitoring and treatment of hepatitis in such patients must be discussed and approved by the medical monitor.
11. Presence of positive Hepatitis C RNA test result at screening. Patients who have previously tested positive for HCV can be treated, provided they demonstrate absence of ongoing infection using a nucleic acid test with a limit of quantification of ≤15 international units/mL.
Negative test results are required on at least 3 sequential occasions over a period of at least 4 weeks, after completion of treatment for hepatitis C, with the final test conducted no more than 3 days prior to cell harvest.
Inclusion, monitoring and treatment of hepatitis in such subjects must be discussed and approved by the medical monitor.
12. Patients that are not eligible for mobilisation protocols in order to obtain CD34+ cells for DP manufacture. |
1. Disfunzione degli organi bersaglio, grave infezione attiva che non risponde al trattamento, o altra grave malattia o condizione clinica che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all’ingresso nello studio.
Oltre alle potenziali infezioni testate come da protocollo, il PI deve testare altri agenti infettivi trasmissibili elencati nella Direttiva UE sulle cellule e sui tessuti come clinicamente appropriato e discutere i risultati con il medical monitor prima della raccolta delle cellule.
I pazienti con ALT >2x limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o bilirubina totale >1,5 x ULN possono essere inclusi solo dopo averne discusso e concordato con il medical monitor ed essere stati considerati nel contesto del criterio di esclusione dei pazienti con altre malattie gravi.
Elevazione isolata della bilirubina totale >1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è <35% del totale.
2. Neoplasia maligna (fatta eccezione per il carcinoma cutaneo locale) o un’anamnesi documentata di sindrome ereditaria da tumore. I pazienti con un tumore maligno precedentemente trattato con successo e un follow-up sufficiente per escludere la recidiva (in base al parere dell’oncologo) possono essere inclusi dopo discussione e approvazione del medical monitor.
3. Mielodisplasia, alterazioni citogenetiche caratteristiche della sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta, o altri disturbi ematologici seri.
4. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, con evidenza di cellule residue provenienti da donatore.
5. Infezione documentata da HIV (RNA positivo a HIV e/o anticorpi anti-p24).
6. Attuale partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche interventistiche.
7. Precedente terapia genica.
8. Herpes zoster sintomatico, che non risponde a trattamento specifico.
I pazienti con recente anamnesi di herpes zoster possono essere inclusi nello studio. In tali casi, l’inclusione, l’ulteriore monitoraggio e trattamento della patologia devono essere discussi e approvati dal medical monitor.
9. Evidenza di tubercolosi attiva (TBC) in base a esame medico, a diagnostica per immagini del torace e al test della TBC ad es. QuantiFERON®-TB Gold e a evidenza microbiologica.
I pazienti con TBC latente, come documentata da anamnesi medica e/o test per la TBC possono essere inclusi nello studio se hanno ricevuto una profilassi antibiotica (per es., isoniazid). L’inclusione, il monitoraggio e il trattamento della TBC in tali pazienti devono essere discussi e approvati dal medical monitor.
10. Epatite B acuta o cronica stabile, come dimostrato dal risultato del test dell’antigene di superficie (HBsAg) positivo dell’epatite B allo screening o entro 3 mesi prima dell’inizio di condizionamento e/o DNA positivo all’HBV.
I pazienti con anticorpi verso l’antigene core dell’epatite B positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere idonei all’inclusione solo se si ottengono un test confermativo dell’HBsAg negativo e un test del DNA negativo all’epatite B. L’inclusione, il monitoraggio e il trattamento dell’epatite in tali pazienti devono essere discussi e approvati dal medical monitor.
11. Presenza del risultato del test dell’RNA positivo all’epatite C allo screening.
I pazienti che sono risultati precedentemente positivi all’HCV possono essere trattati, a condizione che dimostrino l’assenza di infezione in corso mediante un test dell’acido nucleico con un limite di quantificazione di ≤15 unità internazionali/ml.
Sono necessari risultati del test negativi in almeno 3 occasioni consecutive nell’arco di un periodo di almeno 4 settimane, dopo il completamento del trattamento per l’epatite C, con test finale eseguito non più di 3 giorni prima della raccolta delle cellule.
L’inclusione, il monitoraggio e il trattamento dell’epatite in tali soggetti devono essere discussi e approvati dal medical monitor.
12. Pazienti che non sono idonei ai protocolli di mobilizzazione al fine di ottenere cellule CD34+ per la produzione del DP
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Evaluation of engraftment and biological efficacy at 6 months:
1) haematological reconstitution at 60 days post treatment (absolute neutrophil count >500 cells/μL);
2) vector copy number (VCN)/cell of >0.1 in peripheral blood (PB)-derived CD3+ cells at 6 months;
3) WAS protein (WASP) expression increased from pretreatment levels in lymphocytes and platelets at 6 months.
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Valutare l’attecchimento e l’efficacia biologica a 6 mesi:
1) ricostituzione ematologica a 60 giorni successivamente al trattamento (conta assoluta dei neutrofili >500 cellule/μl);
2) numero di copie del vettore (vector copy number, VCN)/cellula >0,1 nelle cellule CD3+ derivate dal sangue periferico (peripheral blood, PB) a 6 mesi;
3) espressione della proteina WAS (WAS protein, WASP) aumentata dai livelli di pretrattamento in linfociti e piastrine a 6 mesi.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months and 60 days post treatment. |
| 6 mesi e 60 giorni dopo il trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Evaluation of the safety of treatment
1) safety and tolerability as measured by adverse event (AE) reporting;
2) absence of malignancy or abnormal clonal proliferation (ACP) development due to insertional oncogenesis;
3) absence of replication-competent lentivirus (RCL).
• Evaluation of biological correlates of efficacy at 12 months and 2 years:
1) VCN/cell of >0.1 in PB-derived CD3+ cells;
2) WASP expression increased from pretreatment levels in lymphocytes and platelets.
• Evaluation of clinical efficacy at 2 years:
1) reduction in the annualised rate of severe infections from 6 months to 2 years after gene therapy (GT) compared with 1 year prior to GT;
2) reduction in the annualised rate of severe bleeding episodes from 6 months to 2 years after GT compared with 1 year prior to GT;
3) improved platelet count compared with baseline;
4) normalised mean platelet volume (MPV);
5) reduction of eczema severity compared with baseline;
6) reduction of autoimmunity phenomena compared with baseline;
7) reduction in the annualised rate of hospitalisation due to infections or bleeding episodes from 6 months to 2 years after GT compared with 1 year prior to GT.
• Evaluation of sustained engraftment at 2 years
1) >10% lentiviral vector (LV)-positive clonogenic progenitors in bone marrow;
2) VCN/cell of >0.04 in BM-derived CD34+ cells;
3) VCN/cell of >0.1 in PB-derived CD3+ cells.
• Evaluation of immunological function at 2 years
1) T cell function (proliferation to stimuli);
2) response to vaccination, only if performed
• Evaluation of the effect of treatment on health-related quality of life at 2 years
1) Improvement from baseline in Paediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) 4.0 Generic Core Scale scores
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• Valutazione della sicurezza del trattamento
1) sicurezza e tollerabilità misurate mediante la segnalazione degli eventi avversi (EA);
2) assenza di sviluppo di tumore maligno o proliferazione clonale anomala (abnormal clonal proliferation, ACP) a causa di oncogenesi da inserzione;
3) assenza di lentivirus competenti per la replicazione (replication-competent lentivirus, RCL).
• Valutazione di tests biologici di efficacia a 12 mesi e a 2 anni:
1) VCN/cellula >0,1 nelle cellule CD3+ da sangue periferico (PB);
2) Espressione di WASP aumentata rispetto ai livelli di pretrattamento in linfociti e piastrine.
• Valutazione dell’efficacia clinica a 2 anni:
1) riduzione del tasso annualizzato di infezioni gravi dai 6 mesi ai 2 anni successivi alla terapia genica (gene therapy, GT) rispetto a 1 anno prima della GT;
2) riduzione del tasso annualizzato di episodi di sanguinamento gravi dai 6 mesi ai 2 anni successivi alla GT rispetto a 1 anno prima della GT;
3) miglioramento della conta piastrinica rispetto al basale;
4) normalizzazione del volume piastrinico medio (mean platelet volume, MPV);
5) riduzione della gravità dell’eczema rispetto al basale;
6) riduzione dei fenomeni autoimmuni rispetto al basale;
7) riduzione del tasso annualizzato di ospedalizzazioni a causa di infezioni o episodi di sanguinamento dai 6 mesi ai 2 anni successivi alla GT rispetto a 1 anno prima della GT.
• Valutazione dell’attecchimento a lungo termine a 2 anni
1) >10% progenitori clonogenici positivi al vettore lentivirale (lentiviral vector, LV) nel midollo osseo;
2) VCN/cellula >0,04 nelle cellule CD34+ da midollo osseo (bone marrow, BM);
3) VCN/cellula >0,1 nelle cellule CD3+ da PB.
• Valutazione della funzionalità immunologica a 2 anni
1) Funzionalità delle cellule T (proliferazione allo stimolo);
2) risposta alla vaccinazione, solo se eseguita
• Valutazione dell’effetto del trattamento sulla qualità della vita correlata alla salute a 2 anni
1) Miglioramento del generic core scale dal basale nei punteggi del Questionario pediatrico sulla qualità della vita (Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) 4.0
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months, 12 months and 2 years |
| 6 mesi, 12 mesi e 2 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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