| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or metastatic melanoma |
| Melanoma no resecable o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer derived from skin cells melanocytes |
| Cáncer derivado de células de la piel (melanocitos) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the overall response rate (ORR) by RECIST 1.1 in immunotherapy naïve subjects with unresectable or metastatic melanoma in each dosing schedule |
| Evaluar la tasa de respuesta global (ORR) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) en sujetos con melanoma no resecable o metastásico, no tratados previamente con inmunoterapia, en cada pauta de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety of APX005M in immunotherapy naïve subjects with unresectable or metastatic melanoma
Evaluate ORR by modified RECIST 1.1 for immune-based therapeutics (iRECIST) in each dosing schedule
Evaluate median duration of response (DOR) in each dosing schedule
Evaluate PFS (by RECIST 1.1 and iRECIST) in each dosing schedule
Evaluate the association between potential predictive biomarkers and antitumor activity and/or resistance
Determine the presence and titer of anti-APX005M antibodies (ADA) |
Evaluar la seguridad de APX005M en sujetos con melanoma no resecable o metastásico, no tratados previamente con inmunoterapia
Evaluar la tasa de respuesta global según los criterios RECIST 1.1 modificados para inmunoterapia (iRECIST) en cada pauta de tratamiento
Evaluar la mediana de la duración de la respuesta (DOR) en cada pauta de tratamiento
Evaluar la supervivencia sin progresión (PFS) (según RECIST 1.1 e iRECIST) en cada pauta de tratamiento
Evaluar las relaciones entre posibles biomarcadores predictivos y la actividad antitumoral y/o la resistencia
Determinar la presencia y el título de anticuerpos anti-APX005M (ADA) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed unresectable or metastatic melanoma
2. Subjects with BRAF activating mutation could have received a BRAF inhibitor and/or MEK inhibitor regimen prior to study entry
3. Signed written informed consent approved by the relevant local ethics committee(s)
4. Male or female ≥18 years old at time of consent
5. Measurable disease by RECIST 1.1
6. ECOG performance status of 0 or 1
7. Resolution of all disease or prior treatment-related toxicities to Grade ≤ 1, with the exception of alopecia, Grade 2 neuropathy and laboratory abnormalities (parameters below apply). If subject received major surgery or radiation therapy of > 30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention
8. Adequate organ function within 14 days of first dose of investigational product:
a. WBC ≥2 x 109/L in absence of growth factor support
b. ANC ≥1.0 x 109/L in absence of growth factor support
c. Platelet count ≥100 x 109/L
d. Hemoglobin ≥9 g/dL
e. Serum creatinine ≤1.5 mg/dL
f. Calculated (using the formula of local laboratory) or measured creatinine clearance ≥60 mL/min
g. AST and ALT ≤2.5 x ULN
h. Total bilirubin ≤1.5 x ULN, or direct bilirubin ≤ULN for subjects with total bilirubin levels >1.5 x ULN
i. INR or PT ≤1.5 x ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
j. aPTT ≤1.5 x ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
9. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within the 7 days prior to first dose of APX005M and a negative urine pregnancy test within the 3 days prior to first dose of investigational product, or a negative serum pregnancy test within the 3 days prior to first dose of investigational product
10. Women of childbearing potential must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of study treatment and 5 months after the last dose of APX005M. Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of study treatment and 7 months after the last dose of APX005M
11. Available archived or fresh tumor tissue sample for biomarker analysis
12. For subjects that consent to collection of tumor biopsies at study entry and before the first scheduled tumor assessment, primary or metastatic tumor that can be safely biopsied. A minimum of 12 subjects (6 subjects within each cohort) must consent to fresh core biopsies. |
1.Melanoma no resecable o metastásico, confirmado histológica o citológicamente
2.Los sujetos con mutación activadora de BRAF podrán haber recibido un tratamiento inhibidor de BRAF y/o inhibidor de MEK antes de entrar en el estudio
3.Firma del consentimiento informado por escrito, aprobado por los comités de ética locales pertinentes
4.Varón o mujer ≥18 años en el momento del consentimiento
5.Enfermedad medible según RECIST 1.1
6.Estado funcional del ECOG de 0 o 1
7.Resolución de todos los efectos tóxicos de la enfermedad o del tratamiento previo hasta grado ≤1, excepto la alopecia, la neuropatía de grado 2 y las alteraciones de laboratorio (véanse más adelante los parámetros aplicables). Si el sujeto hubiera sido sometido a cirugía mayor o a radioterapia >30 Gy, deberá haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención
8.Adecuada funcionalidad orgánica en el plazo de los 14 días anteriores a la primera administración del producto en investigación:
a.Leucocitos (WBC) ≥2 x 109/l en ausencia de tratamiento complementario con factores de crecimiento
b.Cifra absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 x 109/l en ausencia de tratamiento complementario con factores de crecimiento
c.Cifra de plaquetas ≥100 x 109/l
d.Hemoglobina ≥9 g/dl
e.Creatinina sérica ≤1,5 mg/dl
f.Aclaramiento de creatinina calculado (con la fórmula del laboratorio local) o medido ≥60 ml/min
g.Aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN)
h.Bilirrubina total ≤1,5 x ULN o bilirrubina directa ≤ULN en los sujetos con bilirrubina total >1,5 x ULN
i.Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 x ULN, salvo que el sujeto reciba tratamiento anticoagulante y los valores de PT o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) se encuentren dentro del intervalo terapéutico deseado de anticoagulantes
j.Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤1,5 x ULN, salvo que el sujeto reciba tratamiento anticoagulante y los valores de PT o PTT se encuentren dentro del intervalo terapéutico deseado de anticoagulantes
9.Las mujeres potencialmente fértiles (WOCBP) deben presentar una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de los 7 días anteriores a la primera administración de APX005M y una prueba de embarazo en orina negativa en el plazo de los 3 días anteriores a la primera administración del producto en investigación, o una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de los 3 días anteriores a la primera administración del producto en investigación
10.Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio y los 5 meses siguientes a la última administración de APX005M. Los varones que mantengan relaciones sexuales con mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio y los 7 meses siguientes a la última administración de APX005M
11.Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o reciente para análisis de biomarcadores
12.En los sujetos que den su consentimiento para la recogida de biopsias tumorales a la entrada en el estudio y antes de la primera evaluación programada del tumor, deberán poderse efectuar sin riesgo indebido las biopsias del tumor primario o de metástasis. Se precisa que un mínimo de 12 sujetos (6 sujetos de cada cohorte) den su consentimiento a la obtención de nuevas biopsias por punción con aguja gruesa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to any immunomodulatory agent (such as CTLA-4, PD-1/PD-L1, IDO inhibitors, interferon, etc.)
2. Second malignancy (solid or hematologic) within the past 3 years except locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast
3. Active, known, clinically serious infections (≥ Grade 2 according to NCI-CTCAE v4.03) within the 14 days prior to first dose of investigational product
4. Use of systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive drugs within the 28 days prior to first dose of investigational product (except inhaled corticosteroids)
a. the use of physiologic doses of corticosteroids may beapproved after consultation with the Apexigen Medical Monitor (or designee)
5. Major surgery within 4 weeks of first dose of investigational product
6. Concurrent treatment with any anticancer agent, except for hormonal therapy and palliative radiation as clinically indicated unless approved by the Apexigen Medical Monitor (or designee)
7. History of allogeneic bone marrow transplantation
8. Active, known or suspected autoimmune disease
9. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll
10. History of (non-infectious) pneumonitis that required corticosteroids or current pneumonitis
11. History of interstitial lung disease
12. History of sensitivity or allergy to mAbs or IgG
13. Congestive heart failure (New York Heart Association Class III to IV), symptomatic ischemia, conduction abnormalities uncontrolled by conventional intervention, or myocardial infarction within 6 months prior to the first dose of investigational product
14. History of any thromboembolic event within 3 months prior to first dose of investigational product or active coagulopathy
15. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with untreated brain metastases ≤ 3mm that are asymptomatic, do not have significant edema, cause shift, and do not require steroids or anti-seizure medications are eligible after discussion with the Medical Monitor. Lesions of any size in posterior fossa are excluded. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable after treatment (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using corticosteroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability
16. Known human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or hepatitis C infection
17. Has received a live-virus vaccination within 30 days of the first dose of investigational product. Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted
18. Pregnant, breastfeeding, or unwilling to practice birth control during participation in the study
19. Any clinically significant psychiatric, social, or medical condition that, in the opinion of the Investigator, could increase subject’s risk, interfere with protocol adherence, or affect a subject’s ability to give informed consent. |
1.Exposición previa a cualquier inmunomodulador (como inhibidores de CTLA-4, PD-1/PD-L1 o IDO, interferón, etc.)
2.Segunda neoplasia maligna (tumor sólido o neoplasia hematológica) en el plazo de los 3 años anteriores, excepto tumores susceptibles de tratamiento curativo local aparentemente curados, como carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular, carcinoma vesical superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama
3.Infecciones activas conocidas de importancia clínica (grado ≥2 según NCI CTCAE v4.03) en el plazo de los 14 días anteriores a la primera administración del producto en investigación
4.Uso de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores sistémicos en el plazo de los 28 días anteriores a la primera administración del producto en investigación (excepto los corticosteroides inhalados)
a.podría aprobarse el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides tras consulta con el Monitor Médico de Apexigen (o quien este designe)
5.Cirugía mayor en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera administración del producto en investigación
6.Tratamiento concomitante con cualquier antineoplásico, excepto hormonoterapia y radioterapia paliativa según indicación clínica, salvo que lo apruebe el Monitor Médico de Apexigen (o quien este designe)
7.Alotrasplante de médula ósea previo
8.Enfermedad autoinmunitaria activa, conocida o de sospecha
9.Enfermedad autoinmunitaria activa que haya precisado tratamiento sistémico en los 2 años anteriores (es decir, con medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores). Se permite la inclusión de sujetos con diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo que solo requiera tratamiento de sustitución hormonal, trastornos cutáneos (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no precisen tratamiento sistémico o enfermedades que no se espera que recuran en ausencia de un desencadenante externo
10.Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado corticosteroides o presencia actual de neumonitis
11.Antecedentes de neumopatía intersticial
12.Antecedentes de sensibilidad o alergia a anticuerpos monoclonales (mAb) o a inmunoglobulina G (IgG)
13.Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), isquemia sintomática, trastornos de la conducción no controlados mediante intervención convencional o infarto de miocardio en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera administración del producto en investigación
14.Antecedentes de acontecimiento tromboembólico en el plazo de los 3 meses anteriores a la primera administración del producto en investigación o coagulopatía activa
15.Presencia conocida de metástasis activas en sistema nervioso central (CNS) y/o meningitis carcinomatosa. Sí son elegibles los sujetos con metástasis cerebrales no tratadas, ≤3 mm, asintomáticas, sin edema importante, que no causen desviación y que no requieran corticosteroides ni anticonvulsivos, previa consulta del caso con el Monitor Médico. Las lesiones de cualquier tamaño en la fosa posterior son motivo de exclusión. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar si se encuentran estables tras el tratamiento (sin signos de progresión en las pruebas de diagnóstico por imagen durante al menos las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del ensayo, y con remisión de eventuales síntomas neurológicos a la situación basal), no presentan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o que aumenten de tamaño y no reciben corticosteroides desde por lo menos 7 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no comprende la meningitis carcinomatosa, que es motivo de exclusión con independencia de la estabilidad clínica
16.Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o por los virus de las hepatitis B o C
17.Recepción de una vacuna de gérmenes vivos en el plazo de los 30 días anteriores a la primera administración del producto en investigación. Se permiten las vacunas antigripales estacionales sin virus vivos
18.Embarazo, lactancia natural o renuencia a emplear métodos anticonceptivos durante la participación en el estudio
19.Cualquier proceso médico o psiquiátrico o situación social que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo para el sujeto, dificultar el cumplimiento del protocolo o alterar la capacidad del sujeto para otorgar su consentimiento informado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) (rate of Complete response (CR) and Partial response (PR)) by RECIST 1.1 in each dosing schedule |
| Tasa de respuesta global (OOR) (tasa de respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR)) según RECIST 1.1 en cada pauta de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks (+/- 1 week) following the first dose of APX005M. Tumor assessments will follow RECIST 1.1 guidelines. |
| Cada 6 semanas (+/- 1 semana) tras la primera dosis de APX005M. Evaluación tumoral según RECIST 1.1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Incidence and severity of AEs and specific laboratory abnormalities graded according to NCI-CTCAE, v4.03
Changes from baseline of vital signs and clinical laboratory results during and following investigational product administration
ORR (rate of CR and PR) by iRECIST in each dosing schedule
DOR (by RECIST 1.1) by dosing schedule, defined as the time from the first evidence of confirmed PR or better to disease progression or death due to any cause |
Incidencia y severidad de efectos adversos y alteraciones de laboratorio según CI-CTCAE, v4.03.
Cambios en los signos vitales y resultados clínicos de laboratorio, desde la visita basal, durante y después de la adminitración del producto en investigación.
Tasa de respuesta global (OOR) según iRECIST en cada pauta de tratamiento
Duración de la respuesta (DOR) (según RECIST 1.1) en cada pauta de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each study visit following first dose of APX005M-010, through 30 days after receiving the last dose of APX005M-010 |
| Cada visita de estudio tras la primera dosis de APX005M-010, hasta 30 días después de recibir la última dosis de APX005M-010 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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