E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable or metastatic melanoma |
Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer derived from skin cells melanocytes |
Rak pochodzący z komórek skóry, melanocytów |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027481 |
E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the overall response rate (ORR) by RECIST 1.1 in each cohort |
Ocena całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) wg kryteriów RECIST 1.1 w każdej kohorcie |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety of APX005M alone or in combination with radiation therapy in each cohort.
Evaluate ORR by modified RECIST 1.1 for immune-based therapeutics (iRECIST) in each cohort
Evaluate median duration of response (DOR) in each cohort
Evaluate PFS (by RECIST 1.1 and iRECIST) in each cohort
Evaluate the association between potential tumor and blood biomarkers and antitumor activity and/or resistance
Determine the presence and titer of anti-APX005M antibodies (ADA) |
Ocena bezpieczeństwa APX005M w monoterapii lub skojarzeniu z radioterapią w każdej kohorcie.
Ocena ORR wg zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 dla immunoterapeutyków (iRECIST) w każdej kohorcie.
Ocena mediany czasu trwania odpowiedzi (DOR) w każdej kohorcie.
Ocena PFS (przez RECIST 1.1 i iRECIST) w każdej kohorcie
Ocena związku między potencjalnymi nowotworami a biomarkerami krwi i aktywnością przeciwnowotworową i / lub oporność
Określenie obecności i miano przeciwciał anty-APX005M (ADA) |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed unresectable or metastatic melanoma
2. Subjects with BRAF activating mutation must have received a BRAF inhibitor and/or MEK inhibitor regimen prior to study entry
3. Signed written informed consent approved by the relevant local ethics committee(s)
4. Male or female ≥18 years old at time of consent
5. Measurable disease by RECIST 1.1. For Cohort 3 only, subjects musthave at least 3 measurable target lesions.
6. ECOG performance status of 0 or 1
7. Resolution of all disease or prior treatment-related toxicities to Grade ≤ 1, with the exception of alopecia, Grade 2 neuropathy and laboratory abnormalities (parameters below apply). If subject received major surgery or radiation therapy of > 30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention
8. Adequate organ function within 14 days prior to first dose of investigational therapy(ies):
a. WBC ≥2 x 109/L in absence of growth factor support
b. ANC ≥1.0 x 109/L in absence of growth factor support
c. Platelet count ≥100 x 109/L
d. Hemoglobin ≥9 g/dL
e. Serum creatinine ≤1.5 mg/dL
f. Calculated (using the formula of local laboratory) or measured creatinine clearance ≥60 mL/min
g. AST and ALT ≤2.5 x ULN
h. Total bilirubin ≤1.5 x ULN, or direct bilirubin ≤ULN for subjects with total bilirubin levels >1.5 x ULN
i. INR or PT ≤1.5 x ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
j. aPTT ≤1.5 x ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
9. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within the 7 days prior to first dose of investigational therapy(ies) and a negative urine pregnancy test within the 3 days prior to first dose of investigational therapy(ies), and a negative serum pregnancy test within the 3 days prior to first dose of investigational therapy(ies).
10. Women of childbearing potential must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of study treatment and 5 months after the last dose of investigational therapy(ies). Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of study treatment and 7 months after the last dose of investigatioinal therapy(ies).
11. Available archived or fresh tumor tissue sample for biomarker analysis. Note: For Cohort 3, only available archived tissue is required.
12. For subjects that consent to collection of tumor biopsies at study entry and before the first scheduled tumor assessment, primary or metastatic tumor that can be safely biopsied. Up to 18 subjects (6 subjects within each cohort) should consent to fresh core biopsies. |
1. Histopatologicznie lub cytologicznie potwierdzony nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak
2. Pacjenci z mutacją aktywującą w genie BRAF muszą otrzymywać inhibitor BRAF i/lub MEK przed włączeniem do badania
3. Podpisana świadoma zgoda zatwierdzona przez odpowiednią lokalną komisję bioetyczną
4. Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat w momencie udzielenia zgody
5. Mierzalna zmiana nowotworowa wg kryteriów RECIST 1.1. Tylko w przypadku kohorty 3: pacjenci muszą mieć co najmniej trzy mierzalne zmiany docelowe
6. Stan sprawności wg skali ECOG wynoszący 0 lub 1.
7. Zmniejszenie wszystkich objawów choroby lub objawów toksycznościzwiązanych z wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem
łysienia, neuropatii stopnia 2 i nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych (wg. parametrów wymienionych poniżej). W przypadku
pacjentów po poważnych zabiegach operacyjnych lub radioterapii > 30 Gy konieczne jest ustąpienie toksyczności i/lub powikłań związanych z
tą interwencją.
8. Prawidłowa czynność narządów w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii:
a. WBC ≥2 x 109/l przy niestosowaniu czynnika wzrostu
b. ANC ≥1,0 x 109/l przy niestosowaniu czynnika wzrostu
c. Liczba płytek ≥100 x 109/l
d. Hemoglobina ≥9 g/dl
e. Kreatynina w surowicy ≤1,5 mg/dl
f. Obliczony (wg wzoru stosowanego przez lokalne laboratorium) lub mierzony klirens kreatyniny ≥60 ml/min
g. AST i ALT ≤2,5 x GGN
h. Całkowita bilirubina ≤1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤GGN u pacjentów z poziomem całkowitej bilirubiny >1,5 x GGN
i. INR lub PT ≤1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, tak długo jak długo PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
j. aPTT ≤1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, tak długo jak długo PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
9. U kobiet ze zdolnością rozrodczą (WOCBP) ujemny wynik testu ciążowego z surowicy, wykonanego w ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu wykonanego w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej (-ych) terapii lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 3 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii.
10. Kobiety ze zdolnością rozrodczą muszą zobowiązać się do przestrzegania zaleceń dotyczących antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej (-ych) terapii. Mężczyźni współżyjący z kobietami ze zdolnością rozrodczą muszą zobowiązać się do przestrzegania zaleceń dotyczących antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej (-ych) terapii.
11. Dostępne archiwalne lub świeże próbki tkanki guza do analizy biomarkerów. Uwaga: w przypadku kohorty 3 wymagana jest tylko dostępność archiwalnej tkanki
12. W przypadku pacjentów, którzy wyrażą zgodę na pobieranie próbek guza drogą biopsji w momencie włączenia do badania i przed pierwszą zaplanowaną ocena guza, pierwotny lub przerzutowy nowotwór, który można bezpiecznie poddać biopsji. Do 18 pacjentów (po 6 w każdej kohorcie) powinno wyrazić zgodę na pobranie świeżych próbek drogą biopsji gruboigłowej |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior Therapy:
a. Cohorts 1 and 2 only: Previuos exposure to any immunomodulatory agent (such as CTLA-4, PD-1/PD-L1, IDO inhibitors, interferon, CD40 agonists etc.)
b. Cohort 3 only: Prior therapy with a CD40 agonist. Any number of prior lines of therapy are eligible. A minimum washout period of 21 days from last line of therapy until investigational therapy(ies) administration should be observed
2. Second malignancy (solid or hematologic) within the past 3 years except locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast
3. Active, known, clinically serious infections (≥ Grade 2 according to NCI-CTCAE v4.03) within the 14 days prior to first dose of therapy(ies).
4. Use of systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive drugs within the 28 days prior to first dose of investigational therapy(ies) (except inhaled corticosteroids)
a. the use of physiologic doses of corticosteroids may beapproved after consultation with the Apexigen Medical Monitor (or designee)
5. Major surgery within 4 weeks prior to frist dose of investigational therapy(ies)
6. Concurrent treatment with any anticancer agent (except for hormonal therapy) and palliative radiation unless approved by the Apexigen Medical Monitor (or designee)
7. History of allogeneic bone marrow transplantation
8. Active, known or suspected autoimmune disease
9. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Subjects with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll
10. History of (non-infectious) pneumonitis that required corticosteroids or current pneumonitis
11. History of interstitial lung disease
12. History of sensitivity or allergy to mAbs or IgG
13. Congestive heart failure (New York Heart Association Class III to IV), symptomatic ischemia, conduction abnormalities uncontrolled by conventional intervention, or myocardial infarction within 6 months prior to the first dose of investigational therapy(ies)
14. History of any thromboembolic event within 3 months prior to first dose of investigational therapy(ies) or active coagulopathy
15. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with untreated brain metastases ≤ 3mm that are asymptomatic, do not have significant edema, cause shift, and do not require steroids or anti-seizure medications are eligible after discussion with the Medical Monitor. Lesions of any size in posterior fossa are excluded. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable after treatment (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using corticosteroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability
16. Known human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or hepatitis C infection
17. Has received a live (attenuated) vaccine within 30 days prior to the first dose of investigational therapy (ies). Seasonal flu vaccines that do not contain live virus and COVID-19 vaccines are permitted (See protocol Sectin 3.2.3.4).
18. Has participated in another clinical trial of an investigational drug (or a medical device) within 30 days of study enrollment
19. Pregnant, breastfeeding, or unwilling to practice birth control during participation in the study
20. Any clinically significant psychiatric, social, or medical condition that, in the opinion of the Investigator, could increase subject’s risk, interfere with protocol adherence, or affect a subject’s ability to give informed consent. |
1. Wcześniejsze leczenie:
a. Tylko kohorty 1 i 2: Wcześniejsza ekspozycja na leki immunomodulujące (takie jak inhibitory CTLA-4, PD-1/PD-L1, IDO, interferon, agoniści CD40 itd.)
b. Tylko kohorta 3: wcześniejsze leczenie agonistą CD40. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych rzutów leczenia. Należy zachować co najmniej 21-dniowy okres wypłukiwania między ostatnim rzutem leczenia a zastosowaniem badanej (-ych ) terapii.
2. Drugi nowotwór złośliwy (lity lub hematologiczny) w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nowotworów miejscowo złośliwych, które zostały uznane za wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy, płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
3. Czynne, znane, klinicznie istotne zakażenia (≥ stopnia 2 wg NCI CTCAE v4.03) w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii.
4. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii (z wyjątkiem wziewnych kortykosteroidów)
a. stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z monitorem medycznym firmy Apexigen
(lub osoba wyznaczoną).
5. Poważny zabieg operacyjny w ciągu 4 tygodni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii.
6. Jednocześnie stosowane inne leczenie przeciwnowotworowe, (z wyjątkiem terapii hormonalnej) i paliatywna radioterapia, chyba że zostanie to zatwierdzone przez monitora klinicznego firmy Apexigen (lub osobę wyznaczoną).
7. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w wywiadzie.
8. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.
9. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). W badaniu mogą brać udział pacjenci z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą wyłącznie uzupełniania hormonów, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie), niewymagający leczenia ogólnoustrojowego, lub ze schorzeniami, których nawrotu nie przewiduje się przy brakuzewnętrznego czynnika wyzwalającego.
10.Zapalenie płuc (niezakaźne) wymagające leczenia kortykosteroidami w wywiadzie lub obecnie występujące zapalenie płuc.
11. Śródmiąższowa choroba płuc.
12. Nadwrażliwość lub uczulenie na mAbs lub IgG w wywiadzie.
13. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III do IV wg NYHA), ob jawowa niedokrwienna choroba serca, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane przy zastosowaniu konwencjonalnych interwencji lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii.
14. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii lub czynna koagulopatia.
15. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do mózgu ≤ 3 mm, bez istotnych obrzęków, niepowodującymi przesunięć i niewymagającymi leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwpadaczkowymi, mogą brać udział w badaniu po konsultacji z monitorem medycznym. W badaniu nie mogą brać udziału pacjenci ze zmianami dowolnej wielkości w tyle dolnym czaszki. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem że po leczeniu są stabilni (bez cech progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie poprzedzające podanie pierwszej dawki badanego leku i po powrocie objawów neurologicznych do stanu wyjściowego), nie występują u nich cechy nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują kortykosteroidów od co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które stanowi kryterium wykluczające niezależnie od stabilności klinicznej.
16. Znane zakażenie ludzkim wirusem braku odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby B lub C.
17. Otrzymanie żywej (atenuowanej) szczepionki w ciągu 30 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanej (-ych) terapii. Dozwolone są sezonowe szczepionki przeciwko grypie, niezawierające żywych wirusów, oraz szczepionki przeciwko COVID-19 (patrz punkt 3.2.3.4).
18. Udział w innym badaniu klinicznym eksperymentalnego produktu leczniczego (lub urządzenia medycznego) w ciągu 30 dni przed włączeniem do tego badania.
19. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub niewyrażające zgody na stosowanie antykoncepcji w okresie uczestnictwa w badaniu.
20. Wszelkie klinicznie istotne zaburzenia psychiczne, choroby lub czynniki społeczne, które, w opinii Badacza, mogłyby zwiększać ryzyko dla pacjenta, utrudniać przestrzeganie zasad protokołu lub wpływać na zdolność pacjenta do udzielenia świadomej zgody. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall response rate (ORR) (rate of Complete response (CR) and Partial response (PR)) by RECIST 1.1 in each cohort |
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) (wskaźnik kompletnej odpowiedzi (CR) i częściowej odpowiedzi (PR)) według RECIST 1.1 w każdej kohorcie |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 8 weeks (+/- 1 week) following the first dose of APX005M. Tumor assessments will follow RECIST 1.1 guidelines. |
Co 8 tygodni (+/- 1 tydzień) po pierwszej dawce APX005M. Guz będzie oceniany według kryteriów RECIST 1.1. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Incidence and severity of AEs and specific laboratory abnormalities graded according to NCI-CTCAE, v4.03
Changes from baseline of vital signs and clinical laboratory results during and following investigational product administration
ORR (rate of CR and PR) by iRECIST in each dosing schedule
DOR (by RECIST 1.1) by dosing schedule, defined as the time from the first evidence of confirmed PR or better to disease progression or death due to any cause |
Częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych oraz specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne oceniane według NCICTCAE,
v4.03.
Zmiany z wartości wyjściowych wyników badań laboratoryjnych i oznak czynności życiowych podczas i po podaniu produktu badanego.
ORR (wskaźnik CR i PR) według iRECIST w każdym schemacie dawkowania.
DOR - czas trwania odpowiedzi (wg RECIST 1.1) w każdym schemacie dawkowania, zdefiniowany jako czas od pierwszego dowodu potwierdzonego PR lub lepiej, progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Each study visit following first dose of APX005M-010, through 30 days after receiving the last dose of invetigational tehrapy(ies) |
Każda wizyta po pierwszej dawce APX005M-010 i przez 30 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanej (-ych ) terapii |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Exploratory |
Eksploracyjne |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |