| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia and Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma |
| Leucemia linfoblástica aguda en recaída o resistente y linfoma linfoblástico en recaída o resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065923 |
| E.1.2 | Term | Lymphoblastic lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To determine the MTD and/or RP2D of ixazomib administered IV in combination with multiagent reinduction chemotherapy in pediatric patients with relapsed/refractory ALL or relapsed/refractory LLy.
- To define and describe the safety and toxicity of IV ixazomib in combination with reinduction chemotherapy in pediatric patients with relapsed/refractory ALL or relapsed/refractory LLy.
- To characterize the pharmacokinetics of IV ixazomib in combination with reinduction chemotherapy in pediatric patients with relapsed/refractory ALL or relapsed/refractory LLy. |
-Determinar la DMT o la DRF2 de ixazomib administrado IV en combinación con poliquimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos con LLA en recaída o resistente o LL en recaída o resistente.
-Definir y describir la seguridad y la toxicidad de ixazomib IV en combinación con
quimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos con LLA en recaída o resistente o LL
en recaída o resistente.
-Caracterizar la farmacocinética de ixazomib IV en combinación con quimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos con LLA en recaída o resistente o LL en recaída o resistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine the overall response rate (complete remission [CR] or CR with incomplete platelet recovery [CRp]). |
| Determinar la tasa de respuesta global (remisión completa [RC] o RC con recuperación incompleta dlas plaquetas [RCp]). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age <18 years at the time of enrollment.
- Diagnosis of relapsed/refractory ALL—with or without extramedullary disease including central nervous system (CNS)2 (<5 white blood cell [WBC]/μL in the cerebrospinal fluid [CSF] with blasts) and CNS3 (≥5 WBC/μL in the CSF with blasts)—or relapsed/refractory LLy. Patients with mixed-phenotype ALL or mature B (Burkitt-like) leukemia are excluded.
- Patients with relapsed/refractory ALL must have ≥5% blasts in the bone marrow by morphology.
- Patients with relapsed/refractory LLy must have measurable disease documented by clinical, radiologic, and histologic criteria.
- A Karnofsky performance status of ≥50% (for patients aged >16 years) and a Lansky performance status of ≥50% (for patients aged ≤16 years).
- Adequate organ function as defined in Section 7.1 of the protocol.
- Failure of 1 or more therapeutic attempts.
- Full recovery from the acute toxic effects of all prior chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy before entering this study, as follows:
-Cytoreduction with hydroxyurea: Hydroxyurea can be initiated and continued for up to 24 hours before the start of protocol therapy.
-Cytotoxic therapy: At least 14 days must have elapsed since the completion of the last dose of chemotherapy, except intrathecal (IT) chemotherapy and/or maintenance therapy such as vincristine, mercaptopurine, methotrexate, or glucocorticoids. There is no waiting period for those relapsing on maintenance therapy.
- Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): Patients who have relapsed after HSCT are eligible, provided they have no evidence of acute or chronic graft-versus-host disease (GVHD), are not receiving GVHD prophylaxis or treatment, and are at least 90 days posttransplant at the time of enrollment.
- Hematopoietic growth factors: It must have been at least 7 days since the completion of therapy with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) or other growth factor at the time of enrollment. It must have been at least 14 days since the completion of therapy with pegfilgrastim.
- Biologic (antineoplastic agent): At least 7 days must have elapsed since the last dose of a biologic agent. For agents that have known adverse events (AEs) occurring beyond 7 days after the end of administration, this period must be extended beyond the time during which AE are known to occur. The duration of this interval must be approved by the project clinician (or designee).
- Monoclonal antibodies: At least 3 half-lives must have elapsed after the last dose of an administered monoclonal antibody.
- Immunotherapy: At least 30 days must have elapsed after the completion of any type of immunotherapy (eg, tumor vaccines, chimeric antigen receptor T-cells).
- Photon radiotherapy (XRT): Craniospinal XRT is prohibited during protocol therapy. No washout period is necessary for radiation given to any extramedullary site other than the CNS; ≥90 days must have elapsed if prior total body irradiation or craniospinal XRT was given.
- Anthracyclines: Patients must have had a lifetime exposure of <400 mg/m2 of doxorubicin equivalents of anthracyclines.
- Proteasome inhibitor (PI): Patients with a prior exposure to PIs (eg, bortezomib, carfilzomib) are eligible as long as the patient demonstrated at least a partial response to chemotherapy with a PI. |
-Edad < 18 años en el momento de la inclusión.
-Diagnóstico de LLA en recaída o resistente con o sin afectación extramedular, incluido el sistema
nervioso central (SNC)2 (menos de 5 leucocitos/µl en el líquido cefalorraquídeo [LCR] con blastos) y
SNC3 (5 o más leucocitos/µl en el LCR con blastos), o LL en recaída o resistente. Quedan excluidos los
pacientes con LLA de fenotipo mixto o leucemia de linfocitos B maduros (de tipo Burkitt).
-Los pacientes con LLA en recaída o resistente deben tener al menos un 5% de blastos en la médula ósea según la morfología.
-Los pacientes con LL en recaída o resistente deben presentar enfermedad mensurable documentada según criterios clínicos, radiológicos e histológicos.
-Estado funcional de Karnofsky ≥ 50% (en pacientes de edad > 16 años) y estado funcional de Lansky
≥ 50% (en los pacientes de edad ≤ 16 años).
-Función orgánica adecuada según se define en la sección 7.1.
-Fracaso de uno o más intentos terapéuticos.
-Recuperación completa de los efectos tóxicos agudos de toda quimioterapia, inmunoterapia o
radioterapia previa antes de acceder al estudio, como sigue:
-Citorreducción con hidroxiurea: el tratamiento con hidroxiurea puede iniciarse y mantenerse hasta
24 horas antes del comienzo del tratamiento del protocolo.
-Quimioterapia antineoplásica: deberán haber transcurrido al menos 14 días desde el final de la
última dosis de quimioterapia, excepto en caso de quimioterapia intratecal (IT) o tratamiento de
mantenimiento con vincristina, mercaptopurina, metotrexato o glucocorticoides. No hay un
período de espera para quienes presenten recaída durante el tratamiento de mantenimiento.
-Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH): podrán participar pacientes que hayan
presentado recaída después de un TCMH, siempre que no tengan signos de enfermedad del injerto
contra el huésped (EICH) aguda o crónica, que no estén recibiendo profilaxis o tratamiento para la
EICH y que hayan transcurrido al menos 90 días desde el trasplante en el momento de la inclusión.
-Factores de crecimiento hematopoyéticos: deberán haber transcurrido al menos 7 días desde el final
del tratamiento con factor estimulador de las colonias de granulocitos (G-CSF) u otro factor de
crecimiento en el momento de la inclusión. Deberán haber transcurrido al menos 14 días desde el
final del tratamiento con pegfilgrastim.
- Fármaco biológico (antineoplásico): deberán haber transcurrido al menos 7 días desde la última dosis
de un fármaco biológico. En el caso de fármacos con AA conocidos que aparezcan más de 7 días
después de la administración, este período deberá prolongarse más allá del tiempo en que se sepa que
pueden aparecer tales AA. La duración de este intervalo deberá ser aprobada por el médico del
proyecto (o su representante).
-Anticuerpos monoclonales: deberán haber transcurrido al menos 3 semividas desde la última
dosis administrada de anticuerpos monoclonales.
-Inmunoterapia: deberán haber transcurrido al menos 30 días desde el final de cualquier tipo de
inmunoterapia (por ejemplo, vacunas tumorales o linfocitos T con receptores antigénicos
quiméricos).
-Radioterapia con fotones (XRT): la XRT craneovertebral está prohibida durante el tratamiento del
protocolo. Para la radiación administrada en cualquier localización extramedular distinta del SNC no
se necesita un período de lavado; en caso de irradiación corporal total o radioterapia craneovertebral
deberán haber transcurrido al menos 90 días.
-Antraciclinas: los pacientes deben haber tenido una exposición durante toda la vida menor de 400
mg/m2 de equivalentes de doxorubicina.
- Inhibidores del proteosoma (IP): los pacientes con exposición previa a IP (p. ej., bortezomib,
carfilzomib) podrán participar siempre que hayan presentado al menos una respuesta parcial a la
quimioterapia con un IP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- For patients with ALL: have isolated extramedullary disease.
- Have Grade ≥2 peripheral sensory or motor neuropathy, defined by the Modified “Balis” Pediatric Scale of Pediatric Neuropathies, at the time of enrollment.
- Have a known allergy or intolerance to any of the drugs used in the study except for PEG-asparaginase, for which Erwinia asparaginase may be substituted.
- Have a systemic fungal, bacterial, viral or other infection that is exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics or other treatment. To be enrolled, the patient must not be receiving vasopressors and should have negative blood cultures for 48 hours.
- Have a planned administration of chemotherapy, radiation therapy, or immunotherapy, other than the study drugs used for this protocol (during the study period).
- Have a significant concurrent disease, illness, psychiatric disorder, or social issue that would compromise patient safety or compliance with the protocol treatment or procedures, interfere with informed consent, study participation, follow-up, or interpretation of study results.
- Have deoxyribonucleic acid fragility syndromes (eg, Fanconi anemia, Bloom syndrome).
- Have Down syndrome.
- Have received any investigational products within 28 days before the first dose of study treatment.
- Are receiving cyclosporine, tacrolimus, or other agents to prevent GVHD after HSCT.
- Are receiving systemic treatment with strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inducers (eg, rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St. John’s wort) within 14 days before study enrollment.
- Have Philadelphia chromosome (Ph)-positive ALL or Ph-like ALL and are currently receiving tyrosine kinase inhibitor therapy.
- Pregnancy and breastfeeding exclusions:
- Female patients who are pregnant are excluded because fetal toxicities and teratogenic effects have been noted for several of the study drugs. A pregnancy test is required for female patients of childbearing potential.
- Lactating females who plan to breastfeed their infants are excluded.
- Sexually active patients of reproductive potential who have not agreed to use an effective contraceptive method for the duration of their study participation.
- Major surgery within 10 days before the first dose of study drug. |
-En los pacientes con LLA: presentar enfermedad extramedular aislada.
-Presentar neuropatía sensitiva o motora periférica de grado 2 o superior, definida según la Escala
pediátrica de Balis modificada de neuropatía periférica, en el momento de la inclusión.
-Tener alergia o intolerancia conocida a alguno de los fármacos utilizados en el estudio excepto la
PEG-asparaginasa, que puede sustituirse por asparaginasa de Erwinia.
-Tener una infección micótica, bacteriana, viral u otra infección sistémica que muestre
signos/síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento
apropiado con antibióticos o de otro tipo. Para poder participar, el paciente no debe estar recibiendo
vasopresores y debe tener hemocultivos negativos durante 48 horas.
-Tener prevista la administración de quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia distinta de los
fármacos del estudio utilizados en este protocolo (durante el período del estudio).
-Presentar una enfermedad concomitante, un trastorno psiquiátrico o un problema social que
pueda comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los
procedimientos del protocolo o interferir en el consentimiento informado, la participación en el
estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
-Presentar un síndrome de fragilidad del ácido desoxirribonucleico (p. ej., anemia de Fanconi, síndrome
de Bloom).
-Tener síndrome de Down.
-Haber recibido tratamiento con algún producto en investigación en los 28 días previos a la primera dosis
del fármaco del estudio.
-Estar recibiendo ciclosporina, tacrolimús u otros fármacos para prevenir la EICH después de un TCMH.
-Estar recibiendo tratamiento sistémico con inductores potentes de la isoenzima 3A del citocromo
P450 (CYP3A) (p. ej., rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e
hipérico) en los 14 días previos a la inclusión en el estudio.
-Presentar LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph) o LLA de tipo Ph y estar en
tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa.
-Exclusiones relacionadas con el embarazo y la lactancia:
Se excluirá a las mujeres embarazadas porque se han observado efectos tóxicos fetales y efectos
teratógenos con varios de los fármacos del estudio. Es necesaria una prueba de embarazo en las
mujeres en edad fértil.
-Se excluye a las mujeres lactantes que tengan previsto amamantar a sus hijos.
-Pacientes sexualmente activos en edad fértil que no se comprometan a utilizar un método
anticonceptivo eficaz durante su participación en el estudio.
-Intervención de cirugía mayor en los 10 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Dose-limiting toxicity (DLT) during reinduction chemotherapy.
- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 toxicities during reinduction chemotherapy.
- Clinical assessment of laboratory data.
- PK parameters after Day 1 and Day 11 administration of ixazomib: area under the plasma concentration-time curve from time 0 to time t and maximum observed plasma concentration. |
- Toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante la quimioterapia de reinducción.
- Toxicidad durante la quimioterapia de reinducción según los criterios terminológicos comunes
para acontecimientos adversos (CTCAE), versión 5.0.
-Evaluación clínica de los datos de laboratorio.
-Parámetros farmacocinéticos después de la administración de ixazomib los días 1 y 11: área bajo
la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento 0 hasta el momento t y
concentración plasmática máxima observada. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 30 months |
| Hasta 30 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Overall response rate (CR or CRp). |
| Tasa de respuesta global (RC o RCp). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 30 months |
| Hasta 30 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Paediatric study |
| Estudio Pediatrico |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Escalada de dosis 3 + 3 |
| 3 + 3 dose escalation |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end-of-treatment visit will occur after approximately 30 days after the first dose of study drug.
The single follow-up visit will occur at Day 60 after first dose of study drug. |
| La visita de finalización del tratamiento se realizará aproximadamente 30 días después de la primera dosis de fármaco de estudio. La única visita de seguimiento se realizará el día 60 después de la primera dosis del fármaco del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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