| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute myeloid lymphoma (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myelomonocytic leukemia (CMML) or solid tumors |
| Linfoma mieloide acuto (LMA), sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) o tumori solidi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000880 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009018 |
| E.1.2 | Term | Chronic myelomonocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To provide ongoing long-term treatment with ASTX727 for subjects who were benefiting from ASTX727 treatment in a previous Astex-sponsored
clinical study.
To obtain long-term safety information. |
Fornire trattamento a lungo temine continuo con ASTX727 ai soggetti che stavano ottenendo dei benefici dal trattamento con ASTX727 in un precedente studio clinico finanziato da Astex.
Ottenere informazioni sulla sicurezza a lungo termine. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to obtain information on survival and disease status, including conversion to AML (subjects with hematological malignancy only). |
| Ottenere informazioni sulla sopravvivenza e sullo stato della malattia, incluso sulla trasformazione della patologia in leucemia mieloide acuta (LMA) (esclusivamente per i pazienti affetti da neoplasie ematologiche maligne). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Food Effect Substudy at Select Study Centers. Protocol Amendment 3.0
dated 20 October 2021
Primary Objective:
Evaluate pharmacokinetics (PK) of decitabine and cedazuridine when
ASTX727 is given under fed (high-calorie/high-fat meal or lowcalorie/low-fat meal) versus fasted
conditions.
Secondary Objective:
Evaluate safety of ASTX727
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio sugli effetti alimentari presso centri di studio selezionati. Emendamento 3.0 del protocollo
del 20 ottobre 2021
Obiettivo primario:
Valutare la farmacocinetica (PK) di decitabina e cedazuridina quando
ASTX727 viene somministrato a stomaco pieno (pasto ad alto contenuto calorico/ad alto contenuto di grassi o a basso contenuto calorico/basso contenuto di grassi) rispetto al digiuno
Obiettivo secondario:
Valutare la sicurezza di ASTX727
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Previous participation in an Astex-sponsored clinical study of ASTX727 (oral decitabine and cedazuridine) which may include studies ASTX727-02, ASTX727-17, ASTX727-18, and others, in which the subject was treated with ASTX727 and was still on active treatment with ASTX727 at the time of study completion as determined by Astex.
2) Subject is considered to be benefitting from ASTX727 treatment in the opinion of the treating Investigator at the time of parent study
completion. (Subjects must not be withdrawn from the parent study until eligibility for this study is confirmed.)
3) Subject is able to understand and comply with the study procedures and understands the risks involved in the study.
4) Subject provides legally effective informed consent before undergoing any study-specific procedure.
FE Substudy inclusion criteria:
1) Be 18 years of age or older, at the time of signing the informed consent.
2) Have MDS, including all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, CMML), and subjects with MDS IPSS int-1, -2, or highrisk MDS, or AML, as diagnosed according to the 2016 World Health Organization (WHO) guidelines on acute leukemia, of any subtype
except M3 (acute promyelocytic leukemia), who are not candidates for intensive chemotherapy, including subjects receiving HMA treatment, who have a confirmed diagnosis and a prior confirmatory bone marrow report.
Subjects who are currently receiving HMA treatment must complete the ongoing (at the time of Screening) treatment cycle before enrolling in this study; timing of start of treatment cycle with ASTX727 is at the principal investigator's discretion.
3) Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
4) Have adequate organ function defined as follows:
a. Hepatic: Total bilirubin =1.5× upper limit of normal (ULN); aspartate aminotransferase/serum glutamicoxaloacetic transaminase
(AST/SGOT) and alanine aminotransferase/serum glutamic-pyruvic transaminase
(ALT/SGPT) =5×ULN.
b. Renal: Calculated creatinine clearance =60 mL/min.
5) Women of childbearing potential must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test at screening.
Women of childbearing potential must agree to practice 1 highly effective contraceptive measure of birth control (with a failure rate of
<1% per year; with low user dependency) during the substudy and for 6 months after the last dose of study treatment and must agree not to
become pregnant for 6 months after completing treatment; men with female partners of childbearing potential must agree to use a condom
and advise their partners to practice 1 highly effective contraceptive measure of birth control (user dependent or with low user dependency)
while receiving treatment with ASTX727 and for at least 3 months after completing treatment and must agree not to father a child while
receiving ASTX727 and for at least 3 months after completing ASTX727 treatment. |
1) Precedente partecipazione a una sperimentazione clinica finanziata da Astex in studi clinici su ASTX727 (decitabina e cedazuridina orali) che possono includere ASTX727-02, ASTX727-17, ASTX727-18, e altri, nella quale il soggetto è stato trattato con ASTX727 ed era ancora in trattamento attivo con ASTX727 al momento del completamento dello studio, come determinato da Astex.
2) Lo Sperimentatore responsabile del trattamento ritiene che il soggetto stia traendo dei benefici dal trattamento con ASTX727 al momento del completamento dello studio originario. (I soggetti non devono ritirarsi dallo studio originario fino a quando non sarà confermata l’idoneità a questo studio).
3) Il soggetto è in grado di comprendere e attenersi alle procedure dello studio e comprende i rischi che lo studio implica.
4) Il soggetto fornisce il consenso informato legalmente valido prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio.
Criteri di inclusione del sottostudio FE:
1) Avere almeno 18 anni di età, al momento della firma del consenso informato.
2) Avere MDS, inclusi tutti i sottotipi franco-americani-britannici (anemia refrattaria, anemia refrattaria con sideroblasti ad anello, anemia refrattaria con blasti in eccesso, anemia refrattaria con blasti in eccesso in trasformazione, CMML) e soggetti con MDS IPSS int-1, - 2, o MDS ad alto rischio, o AML, come diagnosticato secondo le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016 sulla leucemia acuta, di qualsiasi sottotipo
ad eccezione di M3 (leucemia promielocitica acuta), che non sono candidati a chemioterapia intensiva, compresi i soggetti sottoposti a trattamento HMA, che hanno una diagnosi confermata e un precedente referto di conferma del midollo osseo.
I soggetti che stanno attualmente ricevendo un trattamento HMA devono completare il ciclo di trattamento in corso (al momento dello screening) prima di iscriversi a questo studio; la tempistica di inizio del ciclo di trattamento con ASTX727 è a discrezione dello sperimentatore principale.
3) Avere uno stato di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
4) Avere un'adeguata funzione d'organo definita come segue:
un. Epatico: bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); aspartato aminotransferasi/transaminasi glutamicoxaloacetica sierica
(AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica
(ALT/SGPT) =5×ULN.
b. Renale: clearance della creatinina calcolata =60 ml/min.
5) Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza allo screening. Le donne in età fertile devono accettare di adottare 1 misura contraccettiva altamente efficace di controllo delle nascite (con una percentuale di insuccesso di < 1%; con bassa dipendenza dell’utente) durante lo studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio, e devono accettare di non rimanere incinta per 6 mesi dopo il completamento del trattamento; gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo e suggerire alle proprie partner di adottare 1 misura contraccettiva altamente efficace di controllo delle nascite (dipendenza o bassa dipendenza dell’utente) durante il trattamento con ASTX727 e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento e devono accettare di non procreare durante il trattamento con ASTX727 e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento con ASTX727. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Any subject who, in the opinion of the investigator, may have other conditions, or for whom safety data from parent study participation
suggests the risks of continuing treatment with ASTX727 may outweigh the benefits.
FE Substudy Exclusion Criteria:
1) Known or suspected hypersensitivity to decitabine, cedazuridine, or any of the excipients in the ASTX727 tablets.
2) Poor medical risk because of other conditions such as uncontrolled systemic diseases or active uncontrolled infections.
3) Life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction, or other reasons including laboratory abnormalities, which,
in the Investigator's opinion, could compromise the subject's safety, interfere with the absorption or metabolism of decitabine +
cedazuridine, or compromise the integrity of the study outcomes.
4) Prior gastric surgery for ulcer disease, weight loss, etc., that would impair normal motility or absorption.
5) Second malignancy currently requiring active chemotherapy. To clarify, patients with breast or prostate cancer stable on or responding
to endocrine therapy, are eligible.
6) Known history of human immunodeficiency virus or known seropositive for hepatitis C virus or hepatitis B virus.
7) Active uncontrolled gastric or duodenal ulcer.
8) Subjects with acute promyelocytic leukemia.
9) Prior cytotoxic chemotherapy for AML except for hydroxyurea to control high white blood cell (WBC) counts.
10) Treated with any investigational drug or therapy within 2 weeks of study treatment, or 5 half-lives, whichever is longer, before the protocoldefined first dose of study treatment, or ongoing clinically significant AEs from previous treatment with investigational drug or
therapy.
11) Sensitivity to any of the study interventions or components thereof, or drug or other allergy that, in the opinion of the Investigator or
medical monitor, contraindicates participation in the study.
12) Known significant mental illness or other condition such as active alcohol or other substance abuse or addiction that, in the opinion of the Investigator, predisposes the subject to high risk of noncompliance with the protocol. |
1) Qualsiasi soggetto che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe essere affetto da altre patologie o per il quale i dati sulla sicurezza emersi dalla partecipazione allo studio originario suggeriscono che i rischi associati al proseguimento del trattamento con ASTX727 superano i benefici.
Criteri di esclusione dal sottostudio FE:
1) Ipersensibilità nota o sospetta alla decitabina, alla cedazuridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse di ASTX727.
2) Scarso rischio medico a causa di altre condizioni come malattie sistemiche non controllate o infezioni attive non controllate.
3) Malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo o altri motivi, comprese anomalie di laboratorio, che,a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere l'incolumità del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo della decitabina + cedazuridina, o compromettere l'integrità dei risultati dello studio.
4) Precedente intervento chirurgico gastrico per ulcera, perdita di peso, ecc., che comprometterebbe la normale motilità o assorbimento.
5) Secondo tumore maligno che attualmente richiede chemioterapia attiva. Per chiarire, i pazienti con cancro al seno o alla prostata sono stabili o rispondono alla terapia endocrina, sono eleggibili.
6) Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana o sieropositivo noto per il virus dell'epatite C o del virus dell'epatite B.
7) Ulcera gastrica o duodenale attiva incontrollata.
8) Soggetti con leucemia promielocitica acuta.
9) Precedente chemioterapia citotossica per la leucemia mieloide acuta ad eccezione dell'idrossiurea per controllare la conta alta dei globuli bianchi (WBC).
10) Trattati con qualsiasi farmaco sperimentale o terapia entro 2 settimane dal trattamento in studio, o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose definita dal protocollo del trattamento in studio, o eventi avversi clinicamente significativi in ¿¿corso da precedente trattamento con farmaco sperimentale o terapia.
11) Sensibilità a uno qualsiasi degli interventi dello studio o componenti degli stessi, o allergia a farmaci o altre che, a giudizio dello Sperimentatore o monitor medico, controindica la partecipazione allo studio.
12) Nota malattia mentale significativa o altra condizione quale abuso o dipendenza da alcol attivo o altre sostanze che, a giudizio dello sperimentatore, predisponga il soggetto ad alto rischio di non osservanza del protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety as measured by AEs
Food Effect Substudy:
AUC, Cmax, Tmax, and other PK parameters of oral decitabine,cedazuridine, and cedazuridine-epimer |
Sicurezza misurata da AE
Sottostudio sugli effetti alimentari:
AUC, Cmax, Tmax e altri parametri farmacocinetici della decitabina orale,cedazuridina e cedazuridina-epimero |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AE monitoring - Day 1 of each cycle and at Safety Follow-up
Food Effect Substudy:
PK assessments Day 2, Day 3, Day 4 and Day 5 of Cycle 1 |
Monitoraggio AE - Giorno 1 di ogni ciclo e al follow-up di sicurezza
Sottostudio sugli effetti alimentari:
Valutazioni PK Giorno 2, Giorno 3, Giorno 4 e Giorno 5 del Ciclo 1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Survival status: Subjects with MDS (or CMML) who stop treatment will not need to be followed for survival (as median survival in Phase 3 Study ASTX727-02 has been reached). However, subjects with AML (subjects with hematological malignancy only) who roll over into the main extension study will need to be followed for survival.
Disease status: For subjects with hematological malignancy, conversion to AML and for subjects with solid tumors, disease status will be assessed.
Food Effect Substudy:
Incidence and severity of AEs and clinically significant abnormal laboratory values |
Stato di sopravvivenza: i soggetti con MDS (o CMML) che interrompono il trattamento non dovranno essere seguiti per la sopravvivenza (poiché è stata raggiunta la sopravvivenza mediana nello studio di fase 3 ASTX727-02). Tuttavia, i soggetti con LMA (solo soggetti con neoplasie ematologiche) che passano allo studio di estensione principale dovranno essere seguiti per la sopravvivenza.
Stato della malattia: per i soggetti con neoplasia ematologica, conversione in AML e per i soggetti con tumori solidi, sarà valutato lo stato della malattia.
Sottostudio sugli effetti alimentari:
Incidenza e gravità degli eventi avversi e valori di laboratorio anormali clinicamente significativi |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Survival and disease status assessment - quaterly until death or until subject withdrawal from the study
Food Effect Substudy:
Safety Follow Up to be performed 30 (+7) days after the last ASTX727 dose |
Sopravvivenza e valutazione dello stato di malattia - trimestralmente fino alla morte o fino al ritiro del soggetto dallo studio
Sottostudio sugli effetti alimentari:
Follow Up di sicurezza da eseguire 30 (+7) giorni dopo l'ultima dose di ASTX727 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| France |
| Lithuania |
| Bulgaria |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Slovakia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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